A química dos polímeros

a serviço da medicina
Luiz Henrique Catalani

Laboratório de Biomateriais Poliméricos

Instituto de Química - USP
Biomateriais é uma idéia antiga….
1. Esqueletos do período neolítico 32.000 anos, revelam
que já se conhecia a técnica de sutura.
2. Ouro foi usado como reparo dental por chineses,
astecas e romanos a até 2000 atrás.
3. Evidências de implantes dentários em múmias datam
de 600 AC
4. Já em 1775, ferro e latão foram eram usados para
reparo de fêmur fraturado.
5. O primeiro olho de vidro foi produzido em 1832 pelo
vidreiro Ludwig Müller-Uri em Lauscha, Alemanha.
6. Indígenas da América central e África utilizavam
pinças de formigas para costura de ferimentos.
7. George Washington (1732-1799) tinha dentes de
marfim.
Retrato de George Washington
por Gilbert Stuart
O que são biomateriais
“material intended to interface with biological
systems to evaluate, treat, augment or replace any
tissue, organ or function of the body”

ESB Consensus Conference II

desempenho funcional

vs Virtualmente todo indivíduo terá

contato com biomateriais por
algum tempo durante sua vida.
biocompatibilidade
Biocompatibilidade
É a habilidade do material de atuar com uma
resposta apropriada do hospedeiro em uma
aplicação específica.

A interação de contato do biomaterial com o

ambiente biológico ocorre na interface do
material. A biocompatibilidade será
determinada pelas interações que ocorrem
nesta interface.

Onde a célula faz a ligação

(ancoragem) dependerá das
propriedades específicas da
área.

http://www.weizmann.ac.il/Structural_Biology/faculty_pages/Addadi/
O ambiente “in vivo” não é estático

A vida não é uma condição estável.

É um processo dinâmico metaestável

constantemente trocando energia e material com o
mundo externo para produzir trabalho.

Um dispositivo efetivo deve ser fabricado de um

material que não desordene o processo
metaestável nem a performance do dispositivo.
 Ciência dos biomateriais
Idéia
Ação Facilitador

Identificação da necessidade Inventor

Desenho do dispositivo Químico (polímeros,

metal, cerâmica, etc)
Síntese do material
Mecânico
Teste do material
Engenheiro
Fabricação
Médico/dentista/oftalmologista
Teste do dispositivo

Esterilização e embalagem Bioengenheiro

Regulamentação Desenhista industrial

Uso clínico Advogado especialista

Análise do explante Patologista

Paciente
 Aplicações

Sistema esquelético

Sistema sensorial Dentística e

periodontia
Biomateriais

Tecidos macios Sistema cardiovascular

 Esquelético
Próteses de juntas Ligamentos e tendões
(joelho, quadril, etc) Teflon e dracon
Ti, liga Ti-Al-V,
aço inox, polietileno

Biomateriais
Discos intervertebrais
Ti, aço inox, teflon

Cimento ósseo
PMMA
Fixação de fraturas
Liga Co-Cr, aço inox
 Prótese ocular
Teflon expandido,
PGMA

Prótese do ouvido médio

PMMA, aço inox
Bioglass, Proplast
Sensorial

Biomateriais

Lente intraocular
Duto lacrimal Hidrogel, PMMA,
PMMA borracha de silicone
 Suporte para
pele artificial
Colágeno, hidrogel
poli(ácido lático)

Curativos
Biomateriais
PU, hidrogéis de
PEG, PVP, CMCf

Tecidos
Prótese mamária
Gel e borracha de silicone
 Stents
Aço inox, NiTiNOL
coberto de teflon

Coração artificial
Poliuretano, aço inox

Válvula cardíaca Biomateriais

Prótese vascular
Teflon expandido,
Dacron, teflon,
dracon, aço inox
poliuretano

Catéter
Borracha de silicone, Cardiovascular
teflon, poliuretano
 Implante subperiósteo
Dentística e
Liga Co-Cr-Mo (CAD/CAM)
periodontia

Biomateriais

Implante endósteo
Restaurações dentárias
Ti, alumina
compósitos a base de
fosfato de cálcio
bis-acrilatos reticulados
Desafios atuais
Cura e reação do
corpo-estranho
Adsorção de Bioespecificidade
proteínas

Materiais
Biomateriais Medicina
furtivos regenerativa

Engenharia Liberação
de tecidos controlada
Classes de materiais
Polímeros sintéticos

Cerâmicas Polímeros
naturais
Biomateriais

Metais
Compósitos
 Classes de materiais
Polímeros sintéticos

Cerâmicas
•Alumina Polímeros
•Zircônia naturais
•Fosfato de cálcio Biomateriais
•Bioglass
•Formas de carbono

Metais
Compósitos
Classes de materiais
Polímeros sintéticos

Cerâmicas Polímeros
naturais
Biomateriais

Compósitos
•Fibras de:
carbono, vidro, Kevlar
Metais
adicionado a:
PC, PE, PP, PS, PTFE, PMMA...
•Hidroxiapatita, TCP...
Classes de materiais
Polímeros sintéticos

Cerâmicas Polímeros
naturais
Biomateriais

Metais
•Aços inoxidáveis
•Titânio e ligas
Compósitos
•Ligas de cobalto
•Ligas com memória
de forma - NiTiNOL
Classes de materiais
Polímeros sintéticos

Polímeros naturais
Cerâmicas •Componentes da ECM
colágeno,
Biomateriais glicosaminoglicanos, etc
•Carboidratos
celulose modificada
agarose, quitosana, etc

Metais
Compósitos
Classes de materiais

•Hidrofílicos: PHEMA, PEO, PVP

Polímeros PVA (hidrogéis)
sintéticos: •Hidrofóbicos: PE, PP, PVC, PTFE
PET, PLA (poliésteres)

Cerâmicas Polímeros
naturais
Biomateriais

Metais
Compósitos
Classes de materiais
Polímeros sintéticos

Cerâmicas Polímeros
naturais
Biomateriais

Metais
Compósitos
Lab de Biomateriais Poliméricos

poliésteres hidrogéis
Lab de Biomateriais Poliméricos

PET, PBT PVP

PLLA, PGLA quitosana
PHB colágeno
PIAd
 Lab de Biomateriais Poliméricos
células suporte para cultura
mesenquimais,
do endotélio, emboloterapia
do estroma
PET, PBT PVP
PLLA, PGLA quitosana
PHB colágeno estereotaxia
PIAd
leucócitos
testes celulares liberação de fármacos
curativos
(smart dressings)
 Lab de Biomateriais Poliméricos
HAp, TCP Ago NPs
compósitos AuoNPs
eletrofiação
(co) polimerização nanofibers

PET, PBT crosslinking

PVP
PLLA, PGLA quitosana
polimerização PHB colágeno estruturas
enzimática PIAd lipofílicas

transesterificação
blendas membranas microesferas
heparina
ácido hialurônico
nanoesferass
Hidrogéis :
o que são e para que servem

Sol

Gel
 Hidrogéis :
o que são e para que servem
• liberação controlada de fármacos
(dispositivos)

• curativos tópicos

• lentes de contato

• bioadesivos

• encapsulação celular (transplante)

• suporte para crescimento celular

(engenharia de tecidos)

• biossensores, etc.
 Curativos
 Leveza, qualidade não abrasiva
 Permeabilidade ao oxigênio e
vapores de água
 Atuam como dispositivo de
medicação tópica
 Transparência, permite visualizar o H2O
processo de cura
 Impermeável a bactérias , e-
 Capacidade de absorção do
exsudato, permite manter o OH H2O
ferimento limpo por mais tempo , e-
 Flexível, não inibe a fisioterapia PH P P

 Adesão à pele sã e não adesão

ao ferimento, permite a troca de
P P
curativo com menos dor
Foto-reticulação sem iniciador

UV 254 nm

N OH + R
RH

N O  N
O

N O

Lopérgolo, Lugão, Catalani, Polymer, 44, (2003) 6217

 Foto-reticulação com iniciador

UV 254 nm + H2O2

100

75

H2O2
% de Gel

80 g/L

h
50 90 g/L
100 g/L

25 OH H2O

h
PH P P
0
0.0 0.2 0.4 0.6
Dose (kJ)
P P

Fechine, Barros, Catalani, Polymer, 45, (2004) 4705

 Fenton Fe2+ H2O2

Fenton térmica

-
Fe3+ OH + OH

[H2O2] % gel Fator de

/Fe2+ intumesc 4
.

viscosidade (cP)
200 75 2100 3

140 62 2300 2

100 72 2600 1

80 64 2900
0 3 6 9 12
tempo (min)

Fechine, Barros, Catalani, Polymer, 45, (2004) 4705 PI 0402081-2

Nanogéis de PVP

orgânico
H2O

(H2O)

surfactante micela reversa

20-200 nm
Nanogéis de PVP

orgânico
PVP

(H2O+PVP)

Fenton
(Fe2+,H2O2)

PVP-r PVP-r

-
nanogel
Nanogéis de PVP
12  = 27 nm
10

ws - wd Vs ´ dw
Q0 = »
Frequencia (%)
8

4 wd Vd ´ dPVP
2

0
10 100 1000
12 Diâmetro (nm)
10
 = 283 nm Amostra  (nm)* Q0
Freqüência (%)

4 Nanogel
2 27 -
0
Colapsado
10 100 1000

12
Diâmetro (nm) Nanogel
10
283 900
PVP-Fe(3+)
Frequencia (%)

8
 = 364 nm
6

4
Nanogel
364 2000
2
PVP-sem Fe(3+)
0
10 100 1000
Diâmetro (nm)

Bueno, Cuccovia, Chaimovich, Catalani, Coll. Polym.Sci., 287, (2009) 705

Frequência (%)
Nanogéis de PVP

0
15 30 45
Diâmetro (nm)

Bueno, Cuccovia, Chaimovich, Catalani, Coll. Polym.Sci., 287, (2009) 705

 Eletrofiação
 O processo de eletrofiação foi patenteado em 1934 por A. Formhals
 O processo produz fibras com diâmetros entre 5 microns até dezenas de
nanômetros
 Mesma escala de tamanho de células e estruturas de ocorrência em matriz
extracelular.

A. Small Intestinal B. Electrospun Type I, II

Submucosa - Natural ECM Collagen and Elastin
 Possível substratos para crescimento celular e em aplicações como
curativos, liberação de fármacos e regeneração de tecidos.
 Alta área específica é ideal para técnicas de filtração, absorção e
separação
Eletrofiação
Bomba Filamento
Solução de polímero
Capilar

Cone de
Taylor

Alvo aterrado
Fonte de alta
tensão

 Base coletora (alvo) serve como aterramento

 Campo elétrico aplicada fica entre 0,5 e 3 kV/cm
 Eletrofiação

 O campo elétrico gera uma tensão

na solução carregada na saída do
capilar.
 O jato se afila em um formato
específico chamado de cone de
Taylor
 A tensão superficial no cone é
vencida impulsionando o fluido em
direção do alvo aterrado
 O solvente é perdido por
evaporação e o polímero vitrifica
durante o vôo até o alvo
 Ocorre um movimento de Texposição = 18 ns
instabilidade aerodinâmica chamado
de chicoteamento (whipping).
 Uma malha de não-tecido é
coletada no alvo

Foto: Shin et al, Polymer, 42, (2001) 9955

 Malhas de PVP por eletrofiação

Condições iniciais para eletrofiação de PVP

5% 10%

Solução de PVP/EtOH:DMF (1:1)

PVP PVP PVP
5% 10% 15%
Formação de - + +
fibras 15% 15%
Diâmetro das - 0,4-1,2 400-
fibras μm 500
nm
Uniformidade - - +
da malha
Formação de + - -
Micrografias malhas iniciais de PVP
gotas

Fogaça, Catalani, Soft Materials, no prelo.

Fração gel e intumescimento

UV

FENTON

Fogaça, Catalani, Soft Materials, no prelo.

Atividade debridante
Comparação da quantidade
cumulativa de BSA liberada:
(▲) nanofibras de PVP –  536 nm
(●) nanofibras de PVP –  133 nm
(■) filme de PVP por evaporação

(A) Perfil de liberação de

colagenase:
membrana de fibras de
PVP –  536 nm
(B) Atividade da
colagenase

Fogaça e Catalani, Soft Materials, no prelo.

Nanocompósito hPVP/AgNP

 Formação das AgNPs

diretamente na solução de
PVP – sem a necessidade de
agente redutor;
 Atividade bactericida de PVP/AgNP

Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Escherichia coli

Valores de conc. mínima inibitória do hidrogel PVP/AgNP

Concentração de AgNP no Controle

hidrogel (%)
0,01 0,05 0,1 0,5 1 PVP Tetraciclina
P. aeruginosa - + + + + - +
S. aureus - - + + + - +
E. coli - + + + + - +
Concentração Mínima Inibitória
(experimento)
 N NC N

Atividade fungicida N
H NC N
H
Fungicidal amount (% w/w) Positive controls
Fungi Fungicidal PVP/ Micon Ampho
0.005 0.01 0.025 0.1
AgNP azole tericin
Imidazole - + + + - + +
C. albicans
4,5-DCI + + + + - + +
Imidazole - - + + - + +
C. krusei
4,5-DCI + + + + - + +
Imidazole - - - + - + +
C. parapsilosis
4,5-DCI - + + + - + +

C. albicans C. parapsilosis C. krusei

100 500 500

ppm ppm ppm
IM IM IM

50 100 50
ppm ppm ppm
DCI DCI DCI
Eletrofiação do PBT/PET com
colágeno

Co-solução de PBT (4%) e colágeno

tipo I de tendão bovino (2%) em TFA

Catalani, Collins, Jaffe, Macromolecules, 40 (2007) 1693.

 Microscopia Confocal Raman S4,6
Informações da Área escaneada:
A
112 pontos por linha e 97 linhas por imagem,
em uma área de 15 x 13 μm, dando um
total de 10864 espectros adquiridos com
tempo de aquisição individual de 0.33
segundos.

B C

(A) Região Scaneada (B) Espectros Raman (C) Imagem Confocal; Verde – PET;
Vermelho – Colágeno; Amarelo – PET + Colágeno
 Ensaio com a colagenase
S4,6 antes da digestao com colagenase

35

30
% Frequencia

25
S4,6 antes
20

15

10

0
0,5-0,75 1,25-1,5 2,0-2,25 2,75-3,0
Diametro (micrometro)

S4,6 depois da digestao com colagenase

35

30
S4,6 depois da digestão
% Frequencia

25
com colagenase 20

15

10

0
0,5-0,75 1,25-1,5 2,0-2,25 2,75-3,0
Diametro (micrometro)
Ensaio biológico com 3T3-L1
A
1,2 PET:Col
100:00
1,0 80:20 (S8,2)
40:60 (S4,6)
Absorbancia

0,8
B
0,6

0,4

0,2

0,0
0 1 2 3 4 5 C
Tempo (dias)

Ensaio de MTT 3T3-L1 (A) PET (B) S8,2 (C) S4,6

 Ensaio biológico com HUVECs
A
1,2 A D
PET:Col
1,0 100:00
80:20
40:60
0,8
Absorbancia

0,6
BB EE
0,4

0,2

0,0
0 1 3 5 7 9 15
Tempo (dias) C
C FF

4 dias de incubação (A) PET (B) S8,2 (C) S4,6

7 dias de incubação (D) PET (E) S8,2 (F) S4,6
 Polímeros de fontes renováveis
HO
OH OH H
O
QUÍM. QUÍM.
O OH
HO HO
HO OH O
HO
OH OH OH H
OH

FERM. ISOSORBÍDEO
FERM.

O O

HO FERM. OH
OH HO
FERM.
O
ÁC. SUCCÍNICO
QUÍM.
O
O
O OH
O * HO
* O * *
O O O
ÁC. ITACÔNICO
PLLA PHB
Poliésteres derivados de isosorbídeo

cyclohexane cyclohexane: benzene 6:1

dodecanoate

sebacate

suberate

adipate

glutarate

succinate

0 10 20 30 40 50
Mw (kDa)

Juais et al Macromolecules, 43, (2010) 10315

Copolímeros em bloco de ácido lático e
succinato de isosorbila

Casarano et al Polymer, 50, (2009) 6218

 Copolímeros em bloco de ácido lático e
succinato de isosorbila
WAXD DSC
Sample Wc,x Tg Tc Tm Hm Wc,h
(%) o
( C) o
( C) (oC) (J g-1) (%)
PLLA 64 57 n.o. 175 54 58 (50)
PIS  56 n.o. n.o.  
185-15 59 57 100 162 50 54 (56)
170-30 53 54 113 155 25 27 (31)
160-40 38 58 121 156 32 34 (40)
285-15 49 61 n.o. 164 34 37 (45)
270-30 38 58 n.o. 155 23 25 (12)
260-40 26 63 n.o. 155 1 1 (27)
3  58 n.o. n.o.  

a () Surface energy (mN m-1)

Sample
(H2O) (CH2I2) s sd sp
PLLA 82 ± 2 54 ± 2 40 ± 2 33 ± 2 7±2
286-14 72 ± 2 35 ± 1 53 ± 2 42 ± 2 11 ± 2
274-26 82 ± 2 22 ± 1 54 ± 2 47 ± 2 7±2
264-36 82 ± 2 23 ± 2 54 ± 2 47 ± 2 7±2
3 66 ± 3 18 ± 1 62 ± 3 48 ± 3 14 ± 3
Collagen   48 (lit)  
Copolímeros de ácido lático e
succinato de isosorbila como biomateriais

Casarano et al Polymer, 50, (2009) 6218

Copolímeros de ácido lático e
succinato de isosorbila como biomateriais

PLLA
285-15
270-30
260-40

Casarano et al Polymer, 50, (2009) 6218

 Projetos em andamento
•Produção de nanofibras alinhadas de polímeros biodegradáveis para
crescimento e regeneração de células neurais
(Daniel de Souza Alcobia – Mestrado)

•Estudo da matriz extracelular (ECM) decelularizada para o desenvolvimento

de ECMs artificiais
(Mariana Carvalho Burrows – Doutorado)

•Produção de suportes poliméricos para o crescimento de células-tronco

mesenquimais e sua aplicação em regeneração óssea
(Ricardo Bentini – Doutorado)

•Desenvolvimento de matrizes poliméricas eletrofiadas para regeneração de

membranas timpânicas perfuradas
(Ana Paula Serafini Immich – Pós-doutorado)

•O uso de matrizes poliméricas eletrofiadas e células troncos de polpa

dentária e de adipócitos na engenharia dos tecidos periodontais
(Flávia Gonçalves – Pós-doutorado)
 Agradecimentos
• Alliny Naves (PD)
• Flávia Gonçalves (PD)
• Renata Fogaça (PD)
• Ana Paula Serafini Immich (PD)
• Ricardo Bentini (D)
• Mariana C. Carvalho (D)
• Daniel Alcobia (M)
• Leonardo Barizon (M)
• Daniel Franco Minatelli (IC)
• Flávia Caetano Cara (IC)
• Felipe de Miranda Barbosa (IC)
• Nathália Regina P. de Oliveira (IC)
• Mayara Sguerra (IC)
• Henrique Tadeu Fernandes (IC)
• Vitor Zamarion (D)
• Guilhermino Fechine (PD)
• Janaína A.G. Barros (PD)
• Vânia B. Bueno (D)
• Antonio J.C. Brant (D)
• Romeu Casarano (D)
• Danielle Juais (M)
• Prof. Hernan Chaimovich (IQUSP)
• Prof. Iolanda Cuccovia (IQUSP)
• Prof. Henrique Toma (IQUSP)
• Prof. Koiti Araki (IQUSP)
• Prof. Denise Petri (IQUSP)
• Prof. Maria Rita P. Bueno (IBUSP)
• Prof. Célia Garcia (IBUSP)
• Prof. Ana Campa (FCF-USP
• Prof. Michael Jaffe (NJIT-USA)
• Prof. George Collins (NJIT-USA)
• Prof. Richard Gross (Poly-NYU-USA)