Resposta imune às infecções virais

ou
DEFESAS DO HOSPEDEIRO
CONTRA OS VÍRUS

1
MULTIPLICATION Defesas
 Resposta imune frente a infecções

2 Defesas
 Defesa e recuperação

• Imunidade inata
– Genética
– Fatores séricos (complemento)
– Células natural killer (NK)

• Imunidade induzida
– Interferons

• Imunidade adquirida (passiva e ativa)

– Anticorpos
– Imunidade mediada por células

3 Defesas
 DEFESAS DO HOSPEDEIRO

4 Defesas
 Barreiras físicas e químicas

• Pele
• Membranas mucosas
• Epitélio ciliado
• pH ácido
• Lágrimas
• Ausência de receptores nas células

5 Defesas
 Respostas inespecíficas

• Febre
• Inflamação
• Interferons (IFN):
– IFN alfa (IFN leucocitário)
– IFN beta (IFN fibroblástico)
• Células NK (natural killer)
• Fagocitose
• Ativação da fixação de Complemento

6 Defesas
 Interferons
• Interferon Alfa (IFN - α): cerca de 20 polipeptídeos (18 kDa),
codificados por genes ≠. Produzidas principalmente por
monócitos. Também chamado IFN de leucócitos.

• Interferon Beta (IFN - β): Também chamado IFN de fibroblastos,

é fruto de um único gene (gp20 kDa). Produzido por fibroblastos
em cultivo in vitro.

• Ambos são completamente diferentes do Interferon gama (IFN -

γ), ou “interferon tipo 2”, ou “interferon imune”, produzido por
células T efetoras após uma resposta imune adaptativa.

• Ambos são estimulados pela presença de RNA de dupla fita

dentro da célula.

7 Defesas
 Interferon-gama (IFN-γ)
• Interferon Gama (IFN-γ) é uma citocina
solúvel dimerizada.

• É o IFN tipo 2;

• Era originalmente chamada “fator ativador Interferon-gama (IFN-γ)

dos macrófagos” (Maf).

• É chamado IFN imune, sendo produzido

por células T efetoras, surgindo após
uma resposta imune adaptativa.

8 Defesas
 Interferons
• Os IFN tipo 1 exercem seus efeitos sobre células ainda não infectadas, com quatro
atividades principais:

• Inibição da replicação viral: síntese de 2’-5’oligoadenilato sintetase.

• Inibição da proliferação celular: enzimas impedem a síntese de AA, particularmente

os essenciais ex. triptofano;
• ou:
• síntese de proteina-quinase, a qual inativa por fosforilação o fator de iniciação eIF-
2 e com isso inibe a síntese de proteínas.

• Aumento do potencial lítico das células NK ( veremos adiante)

• Modulação da expressão de moléculas do MHC :

- IFN - 1 ↑ MHC classe I, e ↓ MHC classe II. Como a maioria dos (CTLs) reconhece
antígenos ligados a MHC I, o IFN tipo I aumenta a eficiência da citotoxicidade
mediada por linfócitos T citotóxicos CTLs.

- Ao mesmo tempo, inibe a fase cognitiva da resposta imune impedindo a ativação

de linfócitos T auxiliares (Th), que dependem de MHC classe II.

9 Defesas
 Complemento (C’)
• Sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas que podem ser
ativadas pela presença de complexos imunes pelos seguintes caminhos:

• Via clássica: ligação de imunoglobulinas com antígenos;

• Via alternativa: depósito de C3b na superfície de microrganismos
• Via da lecitina: ligação com proteínas que se ligam à manose (via da lecitina).

• A ativação do complemento => cascata de ativação seqüencial, formação de

moléculas ligadas à ativação do processo inflamatório.

• Funções do sistema ativado:

- opsonização;
- quimiotaxia e ativação de neutrófilos e outras células inflamatórias;
- degranulação de mastócitos => vasodilatação
=>aumento da permeabilidade capilar
=> formação do complexo de ataque à
membrana (membrane attack complex, MAC; formado pela associação dos componentes
C5-9 e que se inserem na membrana de células infectadas ou no envelope de vírions,
resultando na sua destruição.

10 Defesas
 Complemento (C’)
• O componente mais importante da cascata do C’ é C3, => clivado
de forma contínua e espontânea, gerando os produtos C3a e C3b.

• Uma vez produzido, o C3b se deposita em superfícies que não

possuam ácido siálico, como o envelope de diversos vírus =>
desencadeia a cascata de ativação do C’, que culmina com a
formação do MAC e com a destruição do vírion.

• A presença de ácido siálico na superfície das células animais (e

eventualmente em algumas bactérias e fungos) torna-as
resistentes ao complemento, pois inibe a ligação de alguns
componentes que dão continuidade à cascata e posterior
formação do MAC.

11 Defesas
12 Defesas
 Membrane attack complex (MAC)

De: wikipedia
13 Defesas
 Outra versão do MAC...

•From: www.blobs.org/science/article.php?article=13

14 Defesas
 Leitura adicional recomendada:

• http://en.wikipedia.org/wiki/Complement_
membrane_attack_complex

• www.blobs.org/science/article.php?article
=13

15 Defesas
 Células Natural killer

16 Defesas
 Indução de células Natural killer (NK):
• Células Natural killer (NK) são linfócitos com habilidade de
matar células infectadas por vírus, que quando ativadas
produzem citocinas.

• O principal mecanismo de reconhecimento de células infectadas

é a diminuição dos níveis de MHC classe I na superfície celular
(importante na inibição de NK).

• As células NK podem ser um dos principais mecanismos de

imunidade contra vírus no início da infecção, antes do
surgimento da resposta imune específica.

17 Defesas
 Células “natural killer” (NK)
• São um subset de linfócitos encontrados em tecidos
(especialmente no baço) e no sangue.

• Derivadas da medula óssea e aparecem como grandes linfócitos

com muitos grânulos em seu interior, pelo que muitas vezes elas
são chamadas de “grandes linfócitos granulares”.

• Podem ser encarados como LTCs filogeneticamente primitivos,

que não apresentam o receptor específico de células T (TCR)
para o reconhecimento de antígeno.

18 Defesas
 As células NK
• NKs destroem células tumorais ou infectadas por vírus.

• As NK destroem células liberando grânulos citoplásmicos de

perforinas e granzima, induzindo a morte por apoptose.

A morte induzida pelas células NK não é específica para nenhum

vírus em particular, nem restrita por moléculas do MHC.

• Esta morte é ‘natural’, em que não é induzida por nenhum

antígeno especificamente, sendo parte da imunidade inata.

19 Defesas
 Ação das células NK

20 Defesas
 As células NK
• Embora mais ampla em sua atividade do que os LTCs, sua atividade
não é aleatória.

• Células NK podem infectar células infectadas com determinados vírus,

mas não todos os vírus, e jamais atacam células não infectadas.

• Células NK não são nem células T nem B, não sofrem maturação no

Timo e podem se encontrar aumentadas em animais sem Timo.

• Não sofrem rearranjos de genes de Ig ou de TCR, e não expressam

moléculas CD3 (marcador pan-T).

• Sabe-se presentemente que as NK devem ser ativadas e são

fortemente reguladas

21 Defesas
 Células NK
• Como são altamente citolíticas e tem potencial para auto-reatividade, a
atividade das NK é muito controlada. As NK devem receber um sinal
ativador como os que seguem:
• Citocinas
– Importantes na ativação. Como estas são moléculas de estresse,
liberadas por células infectadas por vírus, elas sinalizam ás células NK
a presença da infecção.
• ‘Receptor FcR'
– As NK, macrófagos e outras células expressam a molécula receptora de
Fc (FcR), a qual se liga à porção Fc dos anticorpos. Assim, as NK
podem identificar células contra as quais anticorpos tenham sido
dirigidos, e lisar através da citotoxicidade mediada por anticorpos
(ADCC).
• ‘Receptores ativadores e inibidores'
– Além do receptor Fc receptor, as NK expressam uma variedade de
receptores que servem para ativar ou suprimir sua atividade citolítica.
Estes se ligam a vários ligantes, tanto endógenos como exógenos, nas
células alvo, e tem um importante papel na regulação da resposta das
células NK.

22 Defesas
 As células NK
• As células NK expressam CD2 e um receptor de
baixa afinidade pela região Fc da IgG, chamado
FcγRIII ou CD16.

• As céls NK podem ser induzidas a proliferar e

secretar citocinas

• A estrutura molecular reconhecida nas células

infectadas por células NK ainda não é conhecida.

• Parte dessa dificuldade talvez venha de que as

células NK sejam heterogêneas, de forma que
diferentes populações de células NK poderiam
reconhecer diferentes estruturas

23 Defesas
 Ler: Genetic analysis of resistance to viral infection
Bruce Beutler, Celine Eidenschenk, Karine Crozat, Jean-Luc Imler, Osamu Takeuchi, Jules A. Hoffmann & Shizuo Akira
Nature Reviews Immunology 7, 753-766 (October 2007)
doi:10.1038/nri2174

24 Defesas
 Resposta imune específica frente a vírus

• Resposta imune humoral:

• Envolve a síntese de anticorpos específicos contra antígenos

virais pelos plasmócitos, que são linfócitos B estimulados a
multiplicar-se pelo contato com o antígeno específico.

• A produção de anticorpos é o mecanismo primário envolvido na

recuperação de infecções virais, em particular as citolíticas
acompanhadas de viremia e infecções que afetam epitélios.

25 Defesas
26 Defesas
27 Defesas
 Imunidade passivamente adquirida
Proteção do recém nascido
• Anticorpos no colostro

– Imunidade materna

– Transferência de anticorpos via colostro

– Implicações na imunização de jovens

28 Defesas
 Interferência dos anticorpos maternos

*
anticorpos passivos

“janela” de
suscetibilidade

* Nível mínimo para

proteção
*
*
* interfere com
* vacinação

2 4 6 8 10 12
semanas após o nascimento
29 Defesas
 Resposta imune humoral

• Anticorpos são importantes na defesa, especialmente no início do

curso da infecção.

• O sucesso das vacinações está essencialmente relacionado à

habilidade destas vacinas de induzirem anticorpos específicos

• Por isso, e por sua relativa facilidade de quantificação e identificação,

os anticorpos são usados como instrumento para avaliar imunidade e,
indiretamente, como indicadores da potência de vacinas

• Anticorpos neutralizantes se ligam a proteínas do envelope ou do

capsídeo viral e evitam a adsorção e penetração do vírion à célula.

• Outros tipos de anticorpos não são capazes de neutralizar as partículas

infecciosas, mas são igualmente importantes na defesa.

30 Defesas
 Resposta imune humoral

• Imunoglobulinas secretórias do tipo IgA podem ser

importantes para a neutralização de vírus nas
mucosas. Ex: imunização contra pólio via oral.

• A Ativação do sistema Complemento também pode

participar na defesa contra vírus mediada por
anticorpos, por estimulo à fagocitose e
possivelmente por lise direta de vírus envelopados.

31 Defesas
 Resposta imune humoral

• Imunidade humoral -> sua importância é sugerida

pelo fato de que a resistência a um determinado
vírus é freqüentemente:
- sorotipo-específica;
- logo, parece estar correlacionada com a especificidade dos
anticorpos gerados.

• (Ex. Influenza: anticorpos contra determinado tipo de vírus

podem não proteger contra outro tipo).

32 Defesas
 Resposta imune humoral

• Entretanto: anticorpos não são ativos contra vírus

dentro de células;

• Imunização passiva com anticorpos não confere

proteção integral;

• A capacidade neutralizante in vitro seguidamente

não mostra muita correlação com a capacidade in
vivo.

33 Defesas
 Classes de anticorpos

34 Defesas
 Vacinação

1ª dose 2ª dose

35 Defesas
 A pressão seletiva da resposta imune (ou terapia) dá origem a
distintos grupos, tipos, sorotipos e amostras

Tipo A antígeno específico

do tipo A

Tipo B
Antígeno grupo- específico

isolado
Tipo C

Grupo
(ex: adenovírus, papilomavírus) Antígeno específico
grupo C

36 Defesas
 Resposta imune específica

• Resposta imune mediada por células ou imunidade celular

• Envolve a ação dos linfócitos T citotóxicos (LT CD8+)

• Os LT CD8 + são o principal mecanismo específico de defesa contra

infecções já estabelecidas.

• Envolve também a imunidade celular mediada por anticorpos (ADCC),

ação das células Natural killer (NK) e macrófagos ativados.

• É o mecanismo de defesa mais importante em infecções não-

citolíticas, nas quais as membranas das células infectadas são
alteradas pelo vírus.

• .

37 Defesas
 Imunidade mediada por células

• Linfócitos T (LT) citotóxicos: São LT específicos que reconhecem

antígenos virais associados com moléculas do complexo de
histocompatibilidade principal (MHC-I) na superfície da maioria das
células infectadas. Esses LT possuem um antígeno de superfície
chamado de CD8 (LT CD8+).

• A interação das células infectadas com os LT CD8+ resulta na liberação

de perforinas pelo linfócito T, produz poros na membrana da célula
infectada. Também liberadas pelos linfócitos T citotóxicos são as
granzimas, um grupo de serina proteases.

• A ação conjunta das granzimas e perforinas resulta na destruição das

células infectadas.

• Além disso, os linfócitos citotóxicos ativam a proteína FAS, que induz

apoptose nas células infectadas com vírus.

FAS

38 Defesas
 Memória imunológica

39 Defesas
 Linfócitos T
A apresentação ao antígeno estimula os linfócitos T a tornarem-se ou
células "citotóxicas" CD8+ , ou auxiliares "helper" CD4+.

Célula apresentadora
de antígeno

“Linfócito T Auxiliar ou helper” Linf. T Citotóxico

40 Defesas
 Linfócitos T – imunidade celular adquirida

perforinas, granzimas necrose

LT CD8
Gatilho da
Apoptose apoptose

LT CD4 citocinas
(helper)
Vírus eliminado

41 Defesas
 Imunidade antiviral adquirida
LT CD4
(helper)
Vírus neutralizado

LB
Célula infectada
com vírus

Anticorpo reconhecido LT CD8+

por LT com receptor Fc

42 Defesas
43 Defesas
 Linfócitos T citotóxicos:
• Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC): uma
resposta imune na qual células infectadas por vírus são
recobertas por anticorpos e tornam-se alvos para ataque das
células do sistema imune como células NK, macrófagos e
neutrófilos.

• Linfócitos T auxiliares: Esses linfócitos T possuem o antígeno de

superfície CD4. São capazes de reconhecer antígenos protéicos
associados a moléculas do MHC-II, que são encontrados
apenas em alguns tipos de células, como macrófagos, linfócitos
B e células dendríticas.

• Os linfócitos T auxiliares coordenam a resposta imune

específica aos antígenos através da secreção de citocinas que
estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B ou
estimulam produção de resposta imune mediada por células.

44 Defesas
 ADCC

45 Defesas
 Fim

46 Defesas