Controle de Qualidade Físico-Químico de

Medicamentos

Profa. Dra. Kênnia Rocha Rezende

•20/11/2017 •1
 É a capacidade de uma formulação, sob condições pré-determinadas de
armazenamento e embalagem, em manter suas especificações físicas, químicas,
microbiológicas e, toxicológicas.

A. Estabilidade farmacêutica
✓ resistência de uma dada formulação às alterações técnicas de qualidade, durante o
tempo em que se pretende comercializar o produto: dureza, tempo de desintegração,
viscosidade, teor e outros

B. Estabilidade química
✓ resistência de ativos e excipientes a sofrer alterações químicas em sua estrutura química
(reações), durante o tempo em que se pretende comercializar o produto – altera potência
do fármaco

C. Outras: microbiológica, terapêutica e toxicológica

•20/11/2017
•2
 FATORES EXTRÍNSECOS – meio ambiente

• tempo: envelhecimento do produto

• Temperatura ↑: aceleração de reações físico-químicas ↓: possível aceleração de
alterações físicas produção, transporte, estocagem)
• luz e oxigênio: radicais livres – reações oxi-redução
• umidade: aspecto físico, contaminação...
• uso de revestimento e materiais absorventes
• embalagem: testes de compatibilidade
• microrganismos: água livre – uso de sistemas conservantes

FATORES INTRÍNSECOS - natureza físico-química da formulação

• incompatibilidade física: precipitação, separação de fases, cristalização...

• incompatibilidade química: pH, reações químicas, interações fármaco–excipiente
/fármaco-fármaco /fármaco-embalagem

•20/11/2017 3
•20/11/2017 •4
 Comprimidos
1- Alterações do aspecto, cor, odor, sabor, etc

2- Quebradiços
• Absorção umidade ATRAVÉS da embalagem
• PE: amolece com óleos, permeabilidade a gases
e vapores
• PVC: fica + rígido e duro com a extração do
seu plastificante c/ solventes Hidrocarbonados
• Promove hidrólise intrínseca: provoca degradação química
e/ou,
• Alteração do perfil farmacocinético/ farmacodinâmico
(PK/PD)
• Aparecimento de cristais em soluções
3-Dureza e ou friabilidade elevada
• altera o perfil PK/PD resultante da Perda de água
•20/11/2017
•5
  Cápsulas:
▪ Fotólise:
▪ modifica cor e odor: resultante da
incompatibilidade ou alteração do pH

▪ Umidade elevada:
▪ cápsulas quebradiças;
▪ colabadas e/ou
▪ com fissuras.

•20/11/2017
•6
 Pó liofilizado

Umidade excessiva: há
alterações físicas Organoléticas:
cor, odor, sabor, etc – impróprio
para consumo

Se higroscópico - deve-se
controlar umidade na tampa -
Testar estabilidade da umidade
da tampa

•20/11/2017
•7
 Optical micrographs (18) of crystal
habit of racemic (±)-ibuprofen grown
in various solvents by cooling with
various shape factors (in square
brackets) (scale bar = 200 µm): (a)
acetonitrile [2.5], (b) benzene [5.0], (c)
n-butyl alcohol [2.0], (d) chloroform
[2.2], (e) N,N-dimethylaniline [4.0], (f)
N,N-dimethylformamide [1.6], (g)
dimethyl sulfoxide [6.5], (h) 1,4-
dioxane [3.6], (i) ethanol [2.9], (j) ethyl
acetate [3.3], (k) n-heptane [4.3], (l)
isopropyl alcohol [2.3], (m) methanol
[3.1], (n) methyl tert-butyl ether [4.3],
(o) methyl ethyl ketone [3.1], (p)
tetrahydrofuran [2.6], (q) toluene [4.5],
and (r) p-xylene [5.3].
Suspensões, emulsões, ungüentos, pomadas, cremes e supositórios.

Sofrem degradação química, física e microbiológica, p.e.:

• Sedimentação das partículas,

• Quebra da emulsão,
• “Endurecimento” da emulsão, leva ao creme.

Alterações físicas por:

luz, incompatibilidade, alteração pH, contaminação microbiológica.

•20/11/2017
•9
 Suspensões
• Floculação: mede-se a
pressão hidrostática em
manômetro diferencial.
• Viscosidade: em
viscosímetro Ex.: Brookfield.
• Tamanho de partículas:
contador Coulter, ou
microscópio, ou difração
raios X (suspensão).
•20/11/2017
Emulsões
• Tempo de coalescência
na temperatura
ambiente, após
aquecimento (50-70oC)
ou resfriamento.
• Ultracentrifugação-
mede-se a taxa de
flutuação do óleo versus
quadrado das rpm
•10
▪ Separação de fases em emulsões
 Outros exemplos:
▪ Supositórios: fusão fora da faixa ideal

▪ Comprimidos e cápsulas: tempo de dissolução do fármaco alterado

▪ Suspensões:
▪ formação de sedimento compactado;

▪ alteração do tamanho de partícula

▪ Todas as formas farmacêuticas: aparecimento de polimorfismo

•20/11/2017 •13
 A estabilidade química depende de:
▪ Umidade: em meio líquido as reações de decomposição
aumentam pois as moléculas estão mais sujeitas a colisões
estando em solução
▪ Temperatura: a temperatura catalisa a maioria das reações

▪ Luz

▪ pH

▪ Catalizadores de reação - Ions metálicos (Cu+2 e Fe+3)

 Hidrólise
▪ Ocorre quebra da molécula de fármaco pela
ação da água – a água é um reagente
▪ Há grupos funcionais que favorecem a
hidrólise:
▪ Lactonas (ésteres cíclicos)
▪ Lactamas (amidas cíclicas)
▪ Ésteres
▪ Amidas
 O pH é um importante catalisador da hidrólise
▪ Em pH baixo: aumenta a eletrofilicidade da
carbonila com a protonização do Oxigênio
▪ Em pH alto aumentam hidroxilas nucleófilas para
ataque

 Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é

mínima
 Os metais também influem na
velocidade de hidrólise
▪ Cátions divalentes funcionam como H+, em
baixos pHs
 Como evitar ou diminuir a hidrólise:
▪ Remover a água: substituir por solventes como
glicerina, sorbitol. Nem sempre é possível.
▪ Proteger da umidade, usar dessecantes – formas
sólidas
▪ Preparar suspensões em vez de soluções
▪ Acondicionamento impermeável
 Como evitar ou diminuir a hidrólise:
▪ Remover traços de metais que podem catalisar a
hidrólise:
▪ uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. cítrico,
polifosfatos, ác. glucônico
▪ Ajustar o pH e propiciar sua manutenção:
▪ Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico, acetato,
entre outras
▪ Manter boas condições de temperatura e
umidade
 Compostos sujeitos à oxidação
▪ Alcenos
▪ Aldeídos
▪ Heteroátomos adjacentes a anel benzênico
(hidroquinonas)
▪ Tióis e compostos de enxofre não totalmente
oxidados
 Mecanismo
 Como evitar ou reduzir a oxidação:
▪ Remover traços de metais
▪ Evitar a luz
▪ Reduzir o contato com oxigênio
▪ Manter a temperatura
▪ Usar anti-oxidantes
 Quelantes
▪ EDTA (edetato de sódio, ác. edético)
 Anti-oxidantes
▪ Ácido ascórbico
▪ Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio)
▪ Ácido ascórbico e seus ésteres,
▪ Tocoferóis
▪ BHT (butilhidroxitolueno), BHA (butilhidroxianisol)
▪ Sulfoxilato
 Fármacos sujeitos à fotólise:
▪ Vitaminas (A, B1, B12, D, E)
▪ Ácido fólico
▪ Corantes
▪ Dipirona
▪ Ácido meclofenâmico
▪ Metotrexato
▪ Fenotiazinas
▪ Corticóides: hidrocortisona, metilprednisolona
 Como prevenir os efeitos da ação da luz:
▪ Fármacos oxidáveis: uso de anti-oxidantes e
quelantes, proteção contra O2, temperatura de
armazenagem adequada, material de
acondicionamento opaco ou âmbar.
▪ Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz
 É a conversão de um isômero em outro, resultando em
mistura de ambos, geralmente, acompanhada de perda de
atividade
 Ocorre com compostos que possuem C* (assimétricos):
são enantiômeros (R ou S)
 Pode ocorrer por ação:
▪ Luz
▪ pH
▪ Tipo de solvente
▪ Presença de grupos aromáticos na molécula podem facilitar
 O ibuprofeno, embora tenha isômeros, não é
administrado na forma de um enantiômero,
pois transforma-se rápida e preferencialmente
na forma mais ativa no organismo
 O naproxeno é fornecido na forma S suas
preparações requerem controle de pH para
não haver racemização
 A teratogenicidade da talidomida se deve a
um de seus enantiômeros. Não só pode haver
perda de atividade na racemização...
 Como prevenir a racemização:
1. Escolha adequada de solvente e pH
2. Proteção da luz
3. Controle de temperatura
 Estabelecer
Condições
armazenamento
- temperatura;
luz, umidade

Prevenção de
interações entre
excipientes

Seleção recipiente
- Vidro ou plástico,
- âmbar, opaco, claro;
- tipos de tampa

32
Manter medicamento • Embalagem Ia ou IIa, se houver
na embalagem • Ex: ofloxacino (fluorquinolona fotosensível):
original acondicionar em frasco ampola (Ia) e em papelão (IIa)

Conservar frascos • previne umidade e oxigênio do ar

bem fechados

Guardar
medicamentos em • evitar armários de banheiros!
local fresco e arejado

•20/11/2017
•33
 • Fabricante indica diluente e fármacos
Evitar compatíveis
fracionamento • Alterações da forma farmacêutica por
difícil adesão e usos pediátricos (dose)
medicamentos
• Farmacocinética alterada e perda de
– prática da estabilidade no diluente
farmácia • Considerar estrutura química e as
possíveis reações no decorrer do tempo
hospitalar entre preparo e administração

•20/11/2017
•34
 Definir:
1. Especificações das condições de armazenamento;

2. “tempo de prateleira” (t90%) para uma dada formulação

farmacêutica e embalagem,

•20/11/2017 •35
DÉCADA DE 50: descobertas e lançamento de novos medicamentos – uso da cinética química
(redução de 10% do teor original)

PAÍS GUIDELINE ANO

Japão Standards for Stability Testing of New Drugs 1984

UK Guidance Notes on Applications for Products Licenses 1984

USA Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologicals 1987

EU Stability Testing on Active ingredients and Finished Products 1988

*Brasil (2002): Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade

RE nº 1, de 29 de julho de 2005 (DOU de 01 de agosto de 2005) Revoga a RE 398, de 12 de novembro de 2004
(DOU de 16/11/04), que revogou RE 560 de 2 de Abril de 2002
ICH - Stability Testing of New Drug Substances and Products, ICH, Harmonized Tripartite Guideline, 2003 (R2).
FDA- Stability Testing of New Drug Substances and Products - Guidance for Industry, FDA, Draft Guidance.

•20/11/2017 36
 ✓Resolução RE nº 1, de 29/06/2005 (DOU de 01/07/2005)
complementada pela RDC Nº 53, de 04/12/2015 que dispõe
sobre ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
✓ Ácido/Básico ( (0,01 até 0,1 N);
✓ Oxidação 0,3% H2O2;
✓ Temperatura/umidade: 10 até 70oC e 60% - 90% UR
✓ Íons metálicos: Fe+3 e Cu+2
✓ Fotodegradação: UV - 200 Wh/m2 e 1,2 milhões Lux (VIS)

✓ Stability Testing of New Drug Substances and Products, ICH, Harmonized

Tripartite Guideline, 2003 (R2).

✓ Stability Testing of New Drug Substances and Products - Guidance for Industry,
FDA, Draft Guidance.

•20/11/2017 •37
• Período de tempo durante o qual um produto
farmacêutico, se estocado corretamente, é
esperado manter suas especificações, como
determinado pelos estudos de estabilidade, com
certo número de lotes de produto.

• Equivale ao t90, ou seja, é o tempo (em dias)

necessário para a dose (D) decair 10% da inicial
(0,90D).

•20/11/2017
•38
•20/11/2017 •39
•20/11/2017
•40
 Número de lotes De 01 a 03
Lotes do fármaco (MP) Diferentes
Escala 2 lotes: piloto (mín. 10% industrial)
1 lote: industrial pequeno
Formulação a mesma do industrial proposto
Recipiente / lacre o mesmo do industrial proposto (emb.Iaria)
Processo de manufatura Simula o industrial proposto
Qualidade a mesma do industrial proposto

•20/11/2017
•41
☛ Metodologia Analítica - ANVISA
-O método analítico empregado deve ser indicador de estabilidade,
demonstrando “especificidade”(seletividade) e sensibilidade para
os produtos de degradação eventualmente formados, não sendo,
necessariamente o mesmo empregado no teste de determinação de
teor;
-O método deve ser validado em presença dos sub-produtos e/ou
produtos de degradação;
-Na ausência de padrões, deve-se submeter as amostras a condições
de estresse (luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação).
Ex.: métodos cromatográficos, espectrofotométricos

1. Separação
2. Identificação
3. Quantificação

•20/11/2017 42
1. Estudo acelerado
➢ Seleção de formulações e recipientes
➢ Determinar prazo de validade e condições de estocagem

2. Estudo de longa duração

➢ Substanciar a vida média da estabilidade declarada
➢ Verificar alterações advindas do processo de fabricação
que afetam adversamente a formulação

•20/11/2017 •43
 1. Temperatura ambiente controlada: 15 a 30oC.
2. Sob refrigeração: entre 2 a 8 oC.
3. Em freezer : a -20oC.
4. Se necessário, adicionar informações como:
proteger da luz, manter em lugar fresco e outras.

•20/11/2017
•44
 Estabilidade Estabilidade longa
acelerada duração
Temperatura ambiente 40oC  2oC 30oC  2oC
(15-30oC) 75 % UR  5 % 75 % UR  5 %
Refrigerador 25oC  2oC e
5oC  3 oC
(2-8oC) 60 % UR  5 %

Freezer -20oC  5oC -20oC  5oC

FF sólidas, líquidas, semi-sólidas e 40oC  2oC (Tamb) 30oC  2 oC (Tamb)
gases em recipientes impermeáveis 25oC  2oC (refrig) 5oC  3oC (refrig)

•20/11/2017
•45
 Amostragem
0, 3 e 6 meses.
Estudo acelerado Testes: todos da monografia

0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses e ano/ano

Estudo longa
(até o fim da vida de prateleira declarada no registro)
duração Testes: todos da monografia
▪ 01 lote/ano: qdo produção de até 15 lotes/ano
▪01 lote/02 anos: produção menor que 15 lotes/ano
Estudo de
▪Produtos com diferentes concentrações e formulações
acompanhamento
proporcionais, amostrar aquele de maior No de lotes
produzidos.
•20/11/2017
•46
  PRAZO DE VALIDADE PROVISÓRIO
 Prazo de validade provisório de 24 meses
▪ Doseamento variação < 5% do inicial nos relatórios de:
ESTABILIDADE ACELERADA; ESTABILIDADE LONGA
DURACAO DE 12 MESES,
▪ MANTIDAS AS DEMAIS ESPECIFICACOES

 Prazo de validade provisório de 12 meses.

▪ doseamento entre 5,1 e 10,0% no estudo acelerado
▪ MANTIDAS AS DEMAIS ESPECIFICACOES

•20/11/2017 •47
1. Avaliar aspectos físicos, químicos, microbiológicos do
medicamento.
2. A determinação quali e quantitativa da formação de
produtos e subprodutos de degradação poderão ser
necessários, dependo do produto.
3. O fabricante dará continuidade aos estudos de longa
duração até o fim da vida de prateleira proposta.
4. Deve ser executado na embalagem primária original.

•20/11/2017
•48
Suspensões Emulsões e cremes Líquidos
Descrição do produto com especificação da Descrição do produto com especificação da Descrição do produto com especificação da
embalagem primária embalagem primária embalagem primária
Número do lote para cada lote do estudo Número do lote para cada lote do estudo Número do lote para cada lote do estudo

Descrição princípios ativos e Aparência Descrição princípios ativos e Aparência Descrição princípios ativos e Aparência

Plano de estudo: material, métodos (desenho) Plano de estudo: material, métodos (desenho) Plano de estudo: material, métodos (desenho)
e cronograma. e cronograma. e cronograma.
Data de início do estudo Data de início do estudo Data de início do estudo

Teor do princípio ativo e método analítico Teor do princípio ativo e método analítico Teor do princípio ativo e método analítico

Quantificação de produtos de degradação e Quantificação de produtos de degradação e Quantificação de produtos de degradação e

método analítico método analítico método analítico
Limites microbianos Limites microbianos Limites microbianos

pH pH pH

Sedimentação pós-agitação em suspensões Separação de fase em emulsões e cremes Claridade em soluções (limpidez da solução)

Perda de peso em suspensões de base aquosa Perda de peso em semi-sólidos de base aquosa Perda de peso em líquidos de base aquosa

•20/11/2017
•49
•20/11/2017 •50
 50oC 70oC
Dias
C (mg%) Log C C (mg%) Log C
00 102,9 2,0124 102,9 2,0124
07 101,5 2,0065 92,1 1,9643
28 98,6 1,9939 69,1 1,8395
35 97,1 1,9872 62,6 1,7966
49 95,7 1,9809 53,9 1,7316
54 92,8 1,9675 45,3 1,6561

•20/11/2017
•51
 Representar graficamente os valores
experimentais de Concentração x tempo

 Quando o gráfico obtido é uma reta?

▪ C x tempo ? – Ordem zero
▪ Log C x tempo? – 1a. Ordem
▪ Inverso C x tempo? – 2a. ordem

•20/11/2017
•52
 ordem zero 1a ordem

120
2,5
100
2
concentração

80
1,5

log C
60

40 50oC 1 50oC
70oC 70oC
20 0,5
0
0
0 10 20 30 40 50 60
0 10 20 30 40 50 60
dias
dias

•20/11/2017
•53
 C=Ct: concentração do
produto num dado instante
Co: concentração inicial

Velocidade da reação

ordem zero 1a ordem 2a ordem

C= - Kt + Co Log Ct= log Co - Kt/2,303 C = Co/`(1+KtCo)

•20/11/2017
•54
Log Ct= log Co – Kt/2,303
Log C7dias=log Co - Kt/2,303 (T=50oC)
2,0065 = 2,0124 – K50/2,303
K50oC=0,0135877 (em 7 dias)
Em 1 dia, K50 = 0,0019

K70=0,0158 em 1 dia

•20/11/2017
•55
 Ha=2,303 x R x (T1.T2) x log K2/K1
T2-T1
▪ No exemplo: Ha=23318 cal x mol -1 x grau-1

▪ Obs: sempre usar calorias e não, Kcal!!

Lembre-se:
▪ R (constante)= 1,987
▪ TK= ToC + 273; T1 (70oC)= 343K e T2 (50oC)= 323K
▪ Log a/b= log a – log b; log K70 – log K50= 0,9199

•20/11/2017
•56
Log K = log A - Ha/(2,303.R) x 1/T

▪ No exemplo: Log A=13,05

Lembre-se:
 Calcula-se log A indiferentemente para 70oC ou
50oC, mas sempre convertendo oC em oK

•20/11/2017
•57
 No exemplo, a temperatura de armazenagem
proposta é de 20oC, portanto, a velocidade
degradação será dada por K20

Log K20 = log A – (Ha/2,303.R) x 1/T20

Log K20= - 4,3412915

•20/11/2017
•58
 Lembre-se:
Se Log10 X=Y, X=10y

Assim, se
Log K20= - 4,3412915
K20=10-4,3412915
K20=0,000046

Obs.: A legislação vigente (RE 01, de 29 julho de 2005) indica que a

estabilidade acelerada deve ser realizada, no mínimo, 10oC acima da
temperatura de armazenamento

•20/11/2017
•59
 tempo médio
tm

ordem zero 1a. ordem 2a ordem

tm=(Yo-Y) / K tm= (2,303 / K) x (log Yo / Y) tm=(Yo-Y) / (Yo.Y.K)

Yo= teor inicial do fármaco (100%)

Y= teor limite ao final período validade (90%)

•20/11/2017
•60
No exemplo:
tm= (2,303/K20) x log Yo/Y
tm= (2,303/0,00046) x log 100/90
tm=2341,76 dias
ou 78 meses
ou 6,5 anos

•20/11/2017
•61
 Genaro, A. R. (2004) Remington, A Ciência e a Prática da
Farmácia. 20a. ed.; Guanabara Koogan. pp.1022-1031.
 Connors, K. A.; Amidon, G.; Stella, V. J. (1986) Chemical
Stability of Pharmaceuticals – A Handbook for Pharmacists.
2nd ed.; John Wiley & Sons.
 Ansel, H. C.; Popovich, N. G.; Allen, L. V. (2000)
Farmacotécnica: Formas Farmacêuticas & Sistemas de
liberação de Fármacos. 6a. ed.; p. 125-173.
 Brasil. (2005) – Guia para realização de estudos de
Estabilidade. (Anvisa), RE 01 de 29 de Julho de 2005.

•20/11/2017
•62
 Carl G. Jung

•20/11/2017 •63