4º ETAPA – PROBLEMA 1 – MODULO 1

“NADA SERÁ COMO ANTES”

CASO CLINICO: Mirtes, 27 anos, noiva a 9 anos e só manteve relações sexuais com seu noivo. Realizou exames
preventivos ginecológico (sem nenhum sintoma). Os exames demonstraram que havia um problema no material
colhido na lamina – citologia: células escamosas atípicas de significado indeterminado. Bethesda: ASC-H – por
isso realizaram a colposcopia, onde encontraram área acetobranca no colo do útero. A partir disso realizaram
biopsia local classificada como lesão intraepitelial (NIC II-III). Foi indicada conização cirúrgica do colo.
 Mirtes questiona se seu parceiro, Joelson, foi o culpado por isso.

DEFINIÇÃO DE CÂNCER, CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURA

DEFINIÇÃO: Câncer é dado a um conjunto de mais de 100 doenças que tem em comum o crescimento
desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e os órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para
outras regiões do corpo. A neoplasia também pode ser definida como um distúrbio do crescimento celular (perda
do controle da divisão celular) que é desencadeado por uma série de mutações adquiridas que afetam uma única
célula e sua progênie clonal. Essas mutações fornecem para as células neoplásicas uma vantagem de
sobrevivência e de crescimento, resultando em proliferação excessiva que é independente de sinais fisiológicos
de crescimento.
 Todos os tumores apresentam 2 componentes básicos: (1) células neoplásicas clonais que constituem
o parênquima tumoral, (2) estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e números variáveis de
células do sistema imune inato e adaptativo. A classificação dos tumores e seu comportamento biológico são
baseados principalmente no componente parenquimatoso, mas seu crescimento e disseminação são criticamente
dependentes do seu estroma.
Em alguns tumores, o tecido conjuntivo é escasso e então a neoplasia é macia e carnosa. Em outros casos, as células
do parênquima estimulam a formação de um estroma colagenoso abundante, referido como desmoplasia. Alguns tumores
desmoplásicos – por exemplo, alguns cânceres da mama feminina – são duros como pedra ou cirróticos.

CLASSIFICAÇÃO: A proliferação celular pode ser controlada ou não controlada.

No crescimento controlado, tem-se um aumento localizado e autolimitado do numero de células normais que
formam o organismo, causado por estímulos fisiológicos e patológicos. As células são normais ou com pequenas
alterações na sua forma e função, podendo ser iguais ou diferentes do tecido em que se instalam. O efeito é
reversível após o termino dos estímulos que o provocam.
Ex: hiperplasia, metaplasia e displasia.
 Metaplasia – substituição de um tipo celular por outro. A metaplasia é quase sempre encontrada em associação
com os processos de dano, reparo e regeneração teciduais. Frequentemente o tipo celular é mais adequado a
alguma alteração do ambiente.  As influencias que desencadeiam a metaplasia, se persistentes, podem iniciar
transformação maligna no epitélio metaplásico.
Ex: metaplasia escamosa do colo do útero – substituição do epitélio glandular endocervical por células de
reserva subcolunares, que se diferenciam em epitélio escamoso. É uma resposta comum a irritantes, que está
presente em quase todos colos uterinos e se localiza na zona de transformação. – Não é considerada uma
condição pré-maligna.
Hiperplasia – é o aumento do numero de células por aumento da demanda funcional ou estimulo hormonal.
Podem ser fisiológicas ou patológicas.
Ex: fisiológicas – mama e útero na lactação/ gestação; patológicas – aumento da próstata.
Displasia – significa crescimento desordenado, e é caracterizada por diversas alterações que incluem perda da
uniformidade das células individuais, assim como perda da sua orientação arquitetural. As células displásicas
podem exibir pleomorfismo considerável e frequentemente contem núcleos hipercromáticos grandes com uma
grande razão núcleo- citoplasma.
Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, porém a lesão não penetra na
membrana basal, ela é considerada como uma neoplasia pré-invasiva e é denominada carcinoma in situ. Uma vez que as
células tumorais tenham rompido a membrana basal, diz-se que o tumor é invasivo.

No crescimento não controlado tem-se uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é quase autonômo,
persistindo dessa maneira após o termino dos estímulos que o provocam.
Ex: neoplasias (câncer in situ e câncer invasivo), na pratica denominados tumores.

NEOPLASIA BENIGNA NEOPLASIA MALIGNA

CRESCIMENTO De forma organizada. Lento, expansivo e Manifestam um maior grau de autonomia. Tem
com limites bem nítidos. crescimento rápido, desordenado, infiltrativo e
destrutivo
CÁPSULA PRESENTE – devido a forma do seu AUSENTE – devido as características do seu
crescimento e expansão lentas, eles crescimento.
desenvolvem um contorno de tecido
fibroso comprimido, que os separa do
tecido hospedeiro.

EXCEÇÃO: hemangioma (neoplasia  podem apresentar pseudocápsula, quando

composta de vasos sanguíneos tumores malignos de expansão lenta.
entrelaçados). Frequentemente não Exame histológico: as pseudocápsulas mostram
encapsulados e parecem permear a área fileiras de células penetrando na margem e
que surgem. infiltrando estruturas adjacentes.

MORFOLOGIA Células bem diferenciadas (semelhantes Células pouco diferenciadas ou anaplásicas

as do tecido normal); estrutura típica do (células não diferenciadas), crescem com
tecido de origem. orientação anárquica e desorganizada devido a
perda de polaridade;
 pleomorfismo: variação no tamanho e na
forma
  morfologia nuclear anormal:
caracteristicamente, os núcleos são
desproporcionalmente grandes para a célula. A
forma do núcleo é variável e muitas vezes
irregular e a cromatina esta normalmente
agrupada de forma desordenada e distribuída
pela membrana nuclear, ou com coloração mais
escura (hipercromática).
Também observa-se nucléolos anormais
grandes

MITOSE Aspecto típicas e raras Aspecto atípico e frequentes

ANTIGENICIDADE Por serem diferenciadas, não tem Por serem pouco diferenciadas, tem capacidade
capacidade de produzir antígenos de produzir antígenos
METÁSTASE AUSENTE FREQUENTEMENTE PRESENTES

1. O termo diferenciação refere-se à extensão com que as células do parênquima neoplásico assemelham-se às
células parenquimatosas normais correspondentes, tanto morfológica quanto funcionalmente; a falta de
diferenciação é denominada anaplasia.
2. Células tumorais em crescimento obviamente requererem um suprimento sanguíneo mas, frequentemente, o
estroma vascular é escasso e, como resultado grandes áreas centrais de necrose isquêmica desenvolvem-se em
vários tumores malignos de crescimento rápido.
3. A cápsula é constituída, em grande parte, de matriz extracelular depositada pelas células estromáticas
(fibroblasto), que são ativados por danos hipóxicos resultantes da pressão do tumor em expansão. Essa
encapsulação não evita que o tumor cresça, mas cria um plano tecidual que torna o tumor bem definido, facilmente
palpável, móvel (não fixo), e facilmente excisável por enucleação cirúrgica.

Tumores mistos: nas maiorias das neoplasias benignas e malignas, todas as células parenquimatosas
assemelham-se entre si. Com pouca frequência, contudo, a diferenciação divergente de um único clone neoplásico
cria um tumor misto. Esses tumores contem componentes epiteliais esparsos em meio a um estroma mixoide
que podem conter ilhas de cartilagem ou ossos. Todos esses elementos surge de um único clone capaz de produzir
células epiteliais quanto mioepiteliais, portanto essas neoplasias são denominadas como adenoma pleomórfico.
A grande maioria das neoplasias, até mesmo os tumores mistos, são compostos por células de uma única camada
germinativa. Uma exceção é o tumor chamado teratoma, que contém células maduras ou imaturas ou tecidos
reconhecidamente pertencentes a mais de uma camada germinativa (às vezes a todas as três). O teratoma se
origina de células germinativas totipotentes, normalmente presentes nos ovários e nos testículos e, algumas
vezes, é também encontrado em restos embrionários anormais na linha média. Tais células podem se diferenciar
em qualquer um dos tipos celulares encontrados no corpo adulto e, portanto, não surpreendentemente, podem
originar neoplasias que contêm, de maneira desordenada, osso, epitélio, músculo, gordura, nervo e outros
tecidos. Um padrão particularmente comum é observado no teratoma cístico ovariano (cisto dermoide), que se
diferencia principalmente em linhagens ectodérmicas para criar um tumor cístico revestido de pele e repleto de
pelos, glândulas sebáceas e estruturas dentárias

NOMENCLATURA: está relacionada com o tipo de célula que deu origem ao tumor. Como o corpo humano possui
diferentes tipos de células que formam os tecidos, o nome dado aos tumores depende do tipo de tecido que lhes
deu origem.
 Nos tumores benignos (TB) acrescenta-se o sufixo -OMA (tumor) ao termo que designa o tecido que os
originou.
Ex: TB do tecido cartilaginoso – condroma
TB do tecido gorduroso – lipoma
TB do tecido epitelial derivado de glândulas (podem ou não formar estruturas glandulares) – adenoma.
TB do tecido fibroso – fibroma.
As neoplasias epiteliais benignas que produzem micro e macroscopicamente projeções visíveis, semelhantes a dedos ou
verrucosas, que surgem a partir de suas superfícies epiteliais, são referidas como PAPILOMAS. Aquelas que formam
grandes massas císticas, tais como no ovário, são referidas como CISTADENOMAS. Alguns tumores produzem padrões
papilares que se projetam nos espaços císticos e são denominados cistadenomas papilares. Quando uma neoplasia,
benigna ou maligna, produz uma projeção macroscopicamente visível acima da superfície mucosa e se projeta, por
exemplo, na luz gástrica ou colônica, denomina- se PÓLIPO. Se o pólipo possuir tecido glandular, ele é chamado de um
pólipo adenomatoso.

 Nos tumores malignos (TM) considera-se a origem embrionária dos tecidos que originam o tumor.
 Originados de qualquer uma das três camadas germinativas são denominados carcinomas.
1. Portanto, o câncer que surge na epiderme de origem ectodérmica, o câncer que se origina nas células dos túbulos
renais derivados da mesoderme e nas células do revestimento do trato gastrointestinal derivados da endoderme
são todos denominados carcinomas.
2. Tipos de carcinomas: carcinoma de células escamosas (câncer em que células tumorais lembram o epitélio
escamoso estratificado); adenocarcinoma (lesão em que as células epiteliais neoplásicas crescem em um
padrão glandular).

 Originados dos tecidos conjuntivos (mesenquimais) tem o acréscimo de sarcoma ao final do termo que
corresponde ao tecido.
 Tumores de origem nas células blásticas (células percursoras), tem sufixo blastoma.
 Tumores que surgem de células formadoras de sangue são as leucemias ou linfomas (tumores de
linfócitos e seus percursores)

 Na nomenclatura dos tumores, além do tipo histológico, geralmente acrescenta-se a topografia:

Ex:
Adenocarcinoma de pâncreas Lipossarcoma – TM do tecido muscular liso
Osteossarcoma de fêmur Hepatoblastoma – TM do tecido hepático jovem
Carcinoma de células escamosas Nefroblastoma – TM do tecido renal jovem
Condrossarcoma – TM do tecido cartilaginoso

Exceções à nomenclatura:
Epônimos: pode-se utilizar o nome dos cientistas que descreveram os tumores pela primeira vez, ou porque sua
origem celular demorou a ser esclarecida ou porque os nomes foram consagrados pelo uso.
Ex: linfoma de Burkitt (tumor de células B), sarcoma de Kaposi (tumor do endotélio vascular) tumor de wilms e
tumor de Wilms (tumor renal).
Tumores embrionários: São tumores malignos de origem embrionária, derivados de células primitivas
totipotentes que antecedem o embrião tridérmico.
Ex: teratomas (podem ser benignos ou malignos, dependendo do seu grau de diferenciação), seminomas,
coriocarcinomas e carcinoma de células embrionárias.
Morfologia tumoral: os carcinomas e adenocarcinomas podem receber nomes complementares (epidermóide,
papilífero, seroso, mucinoso, cístico, medular, lobular etc.), para melhor descrever sua morfologia, tanto macro
como microscópica.
Ex: cistoadenocarcinoma papilífero, carcinoma ductal infiltrante, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma
medular, etc.
Epitelios múltiplos: Os tumores, tanto benignos como malignos, podem apresentar mais de uma linhagem celular.
Quando benignos, recebem o nome dos tecidos que os compõem, mais o sufixo "oma":
Ex: fibroadenoma, angiomiolipoma, etc.
O mesmo é feito para os tumores malignos, com os nomes dos tecidos que correspondem à variante maligna: Ex:
carcinossarcoma, carcinoma adenoescamoso, etc.
 Outras vezes encontram-se ter componentes benigno e maligno, e os nomes estarão relacionados com as
respectivas linhagens: adenoacantoma (linhagem glandular maligna e metaplasia escamosa benigna).
Sufixo indevido: Algumas neoplasias malignas ficaram denominadas como se fossem benignas (ou seja apenas
pelo sufixo "oma") por não possuírem a correspondente variante benigna: melanoma, linfomas e sarcomas (estes
dois últimos nomes representam classes de variados tumores malignos).
Outros: também pode-se utilizar nomes que não incitam ser tumores.
Ex: doença de Hodgkin (tumor do sistema linfático); mola Hidatiforme (tumor de tecido placentário) e micose
fungoide (tumor da pele).
CICLO CELULAR E SEUS MECANISMOS DE REGULAÇÃO
DEFINIÇÃO: o ciclo celular é caracterizado por uma sequencia de eventos que, ao final, produz a partir de uma
célula-mãe, duas células-filhas geneticamente idênticas.
A sequencia de eventos começa pelo crescimento celular, é seguida pela replicação do material genético (DNA),
distribuição do material genético (cromossomos) para a célula filha e por fim, pela divisão celular (citocinese).
O ciclo celular se divide em duas fases: INTERFASE (G1, S e G2) e a MITOSE (prófase, pró- metáfase, metáfase,
anáfase e telófase).

EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS: sinais extracelulares (fatores de crescimento) interagem com os receptores de

superfície, o que dispara uma cascata de sinalização intracelular que, envolvendo proteínas sinalizadoras (ex:
proteínas Ras/Raf, fosfolipase C-y, proteína G) transferem informações para o núcleo, ativando a proteína ciclina
D.
EGF (fator de crescimento epidermal) VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular)
FGF (fator de crescimento de fibroblasto) PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas)
IGF (fator de crescimento de insulina) NGF (fator de crescimento neuronal)

 As CICLINAS sofrem um ciclo de síntese e degradação durante as fases do ciclo celular. Elas são divididas em
duas classes: ciclinas G1/S (ciclinas D,A e E); e as ciclinas G2/M (ciclina B).

 As ciclinas unem-se as proteínas cinases dependentes de ciclina (CDK), formando dímeros funcionais. A
formação de dímeros ativa as CDK para o processo de fosforilação (transferência de grupos fosfato de um
molécula com alta energia – ex. ATP – para moléculas-alvo especificas – substratos). As CDKs ativadas nesse
complexo impulsionam o ciclo celular por fosforilação de proteínas (Rb-proteina do retinoblastoma) que
regulam as transcrições do ciclo celular.

Expressão das ciclinas e a dimerização dos complexos ciclina-CDK durante as fases do ciclo celular. (Em G1, a ciclina D pode de
associar tanto a CDK-4 quanto a CDK-6).
INTÉRFASE

G1 – crescimento celular (intensa atividade biossintética). Esta atividade biossintética

intensa gera novas organelas e a síntese de proteínas, fundamentais para a replicação
do DNA.
 Após isso, para que a célula progrida para a fase S, ocorre o 1º ponto de verificação,
que verifica a integridade do DNA de modo que esse garanta as mesmas características
fenotípicas e genotípicas da célula-mãe para as células-filhas (isto garante o exercício
de todas as atividades fisiológicas inerentes ao tipo celular original).

1º ponto de verificação – danos do DNA (Regulação negativa)  proteínas responsáveis pelo sistema de reparo
do DNA (proteína ATM) irão promover a ativação da proteína p53 (fator de transcrição – proteína responsável
por induzir expressão de determinado gene), levando a ativação de inibidores do CDK (ex: a expressão da
proteína p21). A p21 forma um trímero com complexo D/CDK 4 ou 6 que inibe a atividade cinase da CDK. Isso
interrompe o ciclo celular até que o dano seja reparado.
 Se o dano não for passível de reparo, a p53 induz a expressão de proteínas pró-apoptoticas (bax ou NOXA)
que induzem a morte celular.

1º ponto de verificação – DNA integro (Regulação positiva)  célula progride para S.

S – Replicação do DNA (duplicação do DNA a partir de uma fita simples). A enzima DNA polimerase é responsável
pela catalise da polimerização dos dexorribonucleotídeos em DNA. Durante essa fase a taxa de transcrição e
tradução é drasticamente reduzida, mantendo apenas a síntese de proteínas (histonas), que serão importante
para a montagem da cromatina a partir do DNA sintetizado.

G2 –
2º ponto de verificação – verificação, através de sistema enzimático extremamente qualificado a integridade do
DNA recém sintetizado.
 inicia-se a síntese de proteínas que serão fundamentais para a mitose (ex: tubulinas, que constituem o
microtúbulo, estrutura responsável pela formação do fuso mitótico.

MITOSE
É composta pela prófase, pró-metáfase, metáfase, anáfase e telófase. Além disso, as funções morfológicas aqui
ocorridas, dependem direta ou indiretamente da atividade do complexo ciclina B/CDK (MPF) – fator promotor
de maturação.

PRÓFASE – condensação da cromatina – regulada por CONDENSINAS – formando cromossomos. Duplicação dos
centrossomos, responsáveis pela organização do fuso-mitótico.

 os cromossomos duplicados (comatides irmas) são unidos, nos centrossomos, por estruturas proteicas
(complexo de coesão) – regulado por COESINAS.

PRÓ-METÁFASE – dessaranjo do envelope nuclear, fruto da fosforilação das laminas nucleares pelo complexo
ciclina B/cdk1. Graças ao dessaranjo do envelople nuclear o material genetico tem acesso ao citoplasma,
permitindo que os cromossomos unam-se ao polimero dos microtubulos (em uma região no centromero, o
cinetócoro) dando inicio ao fuso mitótico.

METÁFASE – localização dos centrossomos nos polos da célula e alinhamento das cromátides-irmãs no plano
equatorial da mesma. O alinhamento das cromátides na placa metafásica (através do fuso mitótico), garante que
o conteúdo genético duplicado na interfase seja distribuído homogeneamente para as células-filhas.

3º ponto de verificação: requisito – alinhamento das cromátides irmãs no plano equatorial.

ANÁFASE – se o requisito for atendido, um complexo proteico (complexo promotor da anáfase) será ativado. Este
complexo degrada as coesinas, e consequentemente, separa as cromátides irmãs. Ele também induz a degradação
proteolítica (degradação de proteínas por enzimas) da ciclina B, inativando o complexo ciclina B/CDK1.
 Essa inativação da ciclina B/CDK1 promove o encurtamento dos micro túbulos, movimentando os
cromossomos em direção aos polos da célula – o que é auxiliado pelos microtúbulos astrais, que estão ligados a
membrana celular.
 ao final na anáfase, os cromossomos duplicados na fase S estão dispostos no polo oposto da célula.

TELÓFASE –
 envelope nuclear reorganizado pela fusão de vesículas originadas do seu desarranjo na pró-metáfase. 
vesículas ligam-se aos cromossomos através de laminas nucleares iniciando o processo de fusão
vesicular, o que regenera o envelope nuclear e confina o material genético no interior do núcleo recém-
formado.
 Fuso mitótico desfeito
 Cromossomos descondensados, por meio da inativação das condensinas + retorno da cromatina como a
configuração original do material genético.
 Nucléolo reorganizado

CITOCINESE: divisão do citoplasma (começa na anáfase e termina na telófase) – anel contrátil de filamentos de
actina e miosina comprime a membrana plasmática de forma a gerar duas células-filhas.

SURGIMENTO DA CÉLULA CANCERIGENA E GENES SUPRESSORES DO TUMOR

A carcinogênese começa com um dano genético não letal. Esse dano inicial (mutação) pode ser causada por:
exposição ambiental (agentes exógenos ou produtos endógenos), herdada na linhagem germinativa ou
espontânea e aleatória.
O tumor então é formado pela expansão clonal dessa célula percursora que sofreu dano genético. As alterações
no DNA são hereditárias, uma vez que passam da célula-mãe para as células-filhas, e assim, todas as células
envolvidas no tumor partilham do mesmo conjunto de mutações.
Os principais alvos de mutações causadoras de neoplasia, são os seguintes genes reguladores normais: proto-
oncogenes (promotor de crescimento), genes supressores de tumor (inibem o crescimento), genes que regulam a
apoptose (morte celular programada) e os genes envolvidos no reparo do DNA.
 proto-oncogenes: mutações que o ativam, causam um aumento excessivo ou conferem uma função nova para
o produto genético afetado (oncogenes). Como essas mutações causam um ganho de funções, elas podem
transformar células apesar da presença de uma copia normal do mesmo gene – oncogenes são dominantes em
relação as proto-oncogenes –.
 genes supressores de tumor: mutações causam uma perda de função, e na maioria dos casos, ambos alelos
devem ser danificados para que a transformação ocorra – genes supressores de tumor com mutação se
comportam de maneira recessiva - MAS, há exceções, em que a perda de um único alelo (haploinsuficiência)
reduz a atividade da proteína suficientemente, para que os freios sobre a proliferação e sobrevida sejam
liberados. (indica que duas doses do gene são essenciais para a função normal).
 genes reguladores de apoptose: anomalias resultam em menos morte e, portanto, maior sobrevida das células.
– essas mutações promovem ganho de função em genes cujos produtos suprimem a apoptose e perda de função
em genes cujos produtos promovem a morte celular.
 genes de reparo do DNA: mutações de perda de função, prejudicam a capacidade da célula de reconhecer e
reparar danos genéticos não letais. Como resultado, as células adquirem mutações de forma acelerada, um estado
conhecido por fenótipo mutante, marcado pela instabilidade genômica.

As mutações que contribuem para o desenvolvimento do fenótipo maligno são referidas como mutações
condutoras. A primeira mutação condutora é a mutação iniciadora, contudo, como uma única mutação não é
suficiente para a transformação e desenvolvimento de um câncer, é necessário que essa célula “iniciada” adquira
um numero de mutações condutoras adicionais.
Além disso, mutações com perda de função em genes que mantem a integridade genômica é um passo inicial
comum para a malignidade, pois aumentam a probabilidade de adquirir mutações condutoras e também
mutações passageiras (não possuem consequências fenotípicas).

Uma vez estabelecidos, tumores evoluem geneticamente sob seleção darwiniana (sobrevivência do mais apto)
Logo no inicio, todas as células do tumor são geneticamente idênticas, sendo a progênie de uma única célula basal
transformada. Quando o tumor atrai atenção clinica ele já atinge uma massa de cerca de 1g ou 109 células,
indicando que ele já passou por no mínimo 30 duplicações. Durante esse processo, há uma competição das células
tumorais pelo acesso de nutrientes e nichos micro ambientais, dessa forma, subclones com capacidade para
cobrir seus antecessores tendem a ganhar e dominar a massa tumoral, sendo substituído apenas por outro
subclone maligno.
 Isso mostra a tendência de tumores se tornarem mais agressivos ao longo do tempo, e é chamado de
PROGRESSÃO TUMORAL.
 Como resultado, mesmo que os tumores malignos sejam clonais por origem, no momento que se tornam
clinicamente evidentes, suas células constituintes são muitas vezes, extremamente heterogêneas geneticamente,
principalmente em tumores com fenótipo mutador.
Além das mutações do DNA, as aberrações epigenéticas também contribuem para as propriedades malignas das
células cancerígenas. As modificações epigenéticas incluem a metilação do DNA e as modificações das histonas
(metilação, acetilação e fosforilação). Juntos, essas mudanças epigenéticas ditam quais genes são expressos, e
dessa forma determinam o comprometimento com a linhagem e o estado de diferenciação tanto das células
normais como das neoplásicas.
Essas modificações são geralmente passadas fielmente para as células-filhas, mas as vezes podem ocorrer
alterações que resultam em mudanças na expressão gênica.
 metilação aberrante de DNA em células cancerígenas, é responsável pelo silenciamento de alguns genes
supressores de tumor.
 modificações das histonas tumor-especificas podem ter efeitos mais amplos na expressão genica das células
cancerígenas.

Ao contrário das mutações do DNA, as alterações epigenéticas são potencialmente reversíveis por medicamentos
que inibem o DNA ou fatores de modificação das histonas.

As oito alterações fundamentais na fisiologia celular do câncer (marcas registradas do câncer):

 Autossuficiência nos sinais de crescimento: capacidade de

proliferação sem estímulos externos (consequência da
ativação dos oncogenes).
 Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: devido
a inativação de genes supressores de tumores que codificam
componentes dessas vias inibitórias de crescimento.
 Metabolismo celular alterado: células tumorais são
submetidas a mudanças metabólicas para a glicose aeróbica,
que permite a síntese de macromoléculas e organelas
necessárias para o crescimento celular rápido.
 Evasão da apoptose: tumores são resistentes a morte
celular programada
 Potencial de replicação ilimitado (imortalidade): tumores tem capacidade proliferativa irrestrita, evitando a
senescência celular e a catástrofe mitótica.
 Angiogênese mantida: células não tem capacidade de crescer sem suprimento vascular para trazer nutrientes
e O2 e remover catabolitos, por isso, tumores devem induzir a angiogênese.
 Capacidade de invadir e matastizar
 Capacidade de evadir da resposta imune do hospedeiro

 A aquisição de alterações genéticas e epigenéticas podem ser aceleradas pela instabilidade genômica e pela
inflamação promotora do câncer.

Autossuficiência nos sinais de crescimento: ONCOGENES

Os genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerígenas são os oncogenes, e suas
contrapartes não mutadas são conhecidas como proto-oncogenes.
Os oncogenes são criados por mutações nos proto-oncogenes e codificam proteínas chamadas oncoproteínas que
possuem a capacidade de promover o crescimento celular na ausência de sinais promotores de crescimento
normais.
As oncoproteínas lembram produtos normais de proto-oncogenes, mas carregam mutações que muitas vezes
inativam elementos reguladores internos ; consequentemente, sua atividade nas células não depende de sinais
externos. Deste modo, as células que expressam oncoproteínas são liberadas dos pontos de verificação e
controles normais que limitam o crescimento e, como resultado, proliferam excessivamente.
Proto-oncogenes, Oncogenes e Oncoproteínas
Os proto-oncogenes podem ter múltiplas funções, mas todas elas participam, em algum nível, nas vias de
sinalização que levam a proliferação. Portanto, os proto-oncogenes de pró-crescimento podem codificar fatores
de crescimento, receptores do fator de crescimento, transdutores de sinal, fatores de transcrição e componentes
do ciclo celular.
Os oncogenes correspondentes geralmente codificam oncoproteínas que servem funções semelhantes às suas
contrapartes normais, com a diferença de que elas são constitutivamente ativas. Como resultado dessa atividade
constitutiva, as oncoproteínas de pró-crescimento favorecem células com a autossuficiência do crescimento.

QUAIS SÃO AS FUNÇÕES DAS ONCO-PROTEÍNAS DE CRESCIMENTO?

COMO PROTO-ONCOGENES “CIVILIZADOS” SE TRANSFORMAM EM ÏNIMIGOS INTERNOS”?

A resposta utiliza como exemplos, receptores tirosina-cinases e componentes de sinalização. A sinalização do

receptor tirosina cinase é complexa e possui vários pontos de ramificação. Entre esses, a seleção darwiniana
escolhe os fatores que tem mais impacto sobre o fenótipo maligno. Com base nisso, o transdutor de sinal RAS, a
via da proteína cinase (MAPK) ativada por mitógeno e a via fosfoinositol-3-cinase (PI3K) / ATK, parecem ser
importantes na promoção do crescimento de células cancerígenas.

 fatores de crescimento: as células normais necessitam de estimulação por esses fatores para proliferarem (a
maioria dos fatores de crescimento solúveis são produzidos por um tipo celular e agem na célula adjacente para
estimular a proliferação – ação parácrina –.
Contudo, muitas células cancerígenas adquirem habilidade sintetizar os mesmos fatores de crescimento, criando
uma alça autócrina.
(ex: tumores cerebrais <glioblastomas> expressam o fator de crescimento derivado de plaquetas – PDGF e
tirosinas cinases receptoras do PDGF). (ex2: sarcomas superexpressam o fator de transformação TGF-alfa, quanto
seu receptor, o receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR).
 nos tumores em que a alça autócrina é um elemento patogênico importante, o próprio gene do fator de
crescimento não é alterado nem sofre mutação, o que ocorre é que os sinais transduzidos por outras
oncoproteínas causam superexpressão e secreção aumentada de fatores de crescimento, iniciando e amplificando
a alça autócrina.

 receptores de fator de crescimento: um grande numero de oncogenes os codificam, dos quais os receptores de
tirosina cinase são os mais importantes no câncer.
Normalmente, a atividade de cinase do receptor é ativada pela ligação de um fator de crescimento especifico para
o domínio extracelular, evento que induz uma rápida mudança na conformação do receptor para um estado ativo
dimérico. O receptor então, autofosforila os resíduos de tirosina e seus resíduos modificados servem de locais
para uma serie de moléculas de sinalização (RAS e PI3K).
As versões oncogênicas desses receptores estão associados com mutações que conduzem a atividade constitutiva
de tirosina cinase independente de fator de crescimento. Assim, receptores mutantes liberam sinais mitogênicos
contínuos para a célula, mesmo na ausência de fator de crescimento.
 os receptores podem ser ativados constitutivamente nos tumores por múltiplos mecanismos (mutações
pontuais, rearranjos gênicos e amplificações gênicas).
 O ERBB1 codifica o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que é acometido por mutações
pontuais em determinados canceres, essas mutações resultam na ação constitutiva da tirosina cinase no
EGFR.
 O ERBB2 codifica um membro diferente da família de receptores tirosina cinase, o HER2. O ERBB2 é
acometido por amplificação genica, levando a superexpressão do receptor HER2 e atividade construtiva
da tirosina cinase.
 Rearranjos gênicos ativam outros receptores da tirosina cinase, como ocinase ALK. Por exemplo, uma
deleção no cromossomo 5 funde parte do gene ALK com parte do gene EML4 (adenocarcinoma de
pulmão), o gene resultante EML4-ALK codifica a proteína EML4-ALK, novamente com atividade
construtiva de tirosina cinase.

 via de sinalização:
 Mutações de RAS: as mutações pontuais de RAS são o tipo mais comum de anomalia isolada
envolvendo proto-oncogenes em tumores humanos.
As proteínas RAS são membros de uma família de
pequenas proteínas G associadas a membranas que
ligam nucleotídeos de guanosina (GTP – trifosfato de
guanosina e GDP – difosfato de guanosina). Elas
normalmente alternam continuamente entre um
estado ativo de transmissão de sinal (quando são
ligadas ao GTP) e um sinal de repouso (ligadas ao
GDP). A estimulação dos receptores de tirosina
cinase por fatores de crescimento conduz a troca de
GDP por GTP e subsequentes alterações
conformacionais que geram RAS ativa, que, por sua
vez, estimula os braços da via de sinalização (MAPK
e PI3K/AKT).
Essas cinases a justante fosforilam e ativam
inúmeros efetores citoplasmáticos, bem como vários
fatores de transcrição que ligam genes que suportam
o rápido crescimento celular.
A ativação da RAS é transitória, pois ela possui uma
atividade GTPase intrínseca, que é acelerada por
proteínas de ativação da GTPase (BPA), que se ligam
a RAS, aumentam a atividade da GTPase, terminando
a transdução de sinal. Deste modo, as GAPs evitam a atividade de RAS descontrolada.
Varias mutações pontuais de RAS distintas, foram encontradas em células cancerígenas que reduzem
significativamente a atividade da GTPase da proteína RAS. Como resultado, essas formas com
mutações da RAS são presas a forma ligada à GTP ativada e a célula recebe continuamente sinais de
pró-crescimento.
Além das mutações induzirem ganho de funções nas proteínas RAS, elas podem induzir perda de
função em GAPs.

 Mutações no gene BRAF: BRAF é uma proteína cinase serina/ treonina que se aloja no topo de uma
cascata de outras cinases serina/treonina da família do MAPK. Assim como as mutações ativadoras
de RAS, as mutações ativadoras de BRAF estimulam cada uma dessas cinases a jusante e ativam os
fatores de transcrição. (As mutações em outros membros da família MAPK são incomuns, sugerindo
que apenas mutações que afetam fatores próximos do topo da cascata RAS/MAPK produzem sinais
pró-crescimento significativas.
 Mutações da família de proteínas PI3K: O PI3K é um heterodímero, formado por uma subunidade
reguladora e uma catalítica, das quais existem varias formas tecido-especificas.
Sob circunstâncias normais, o PI3K é recrutado por ativação de receptores tirosina cinase para
complexos de proteínas de sinalização associados a membrana plasmática. Assim como o BRAF, ele
ativa uma cascata de serina/ treonina cinases, incluindo o AKT, que é um nodo de sinalização
fundamental. O AKT tem vários substratos, dos quais muitos são importantes. O mTOR (sensor de
nível de nutrientes celulares), é ativado por AKT, que estimula a síntese de proteínas e lipídeos.  A
BAD é uma proteína pró-apoptotica que é inativada pela AKT, efeito que aumenta a sorevida da
célula. Da mesma forma, os fatores de transcrição FOXO ativam genes que promovem a apoptose,
sendo regulados negativamente pela fosforilação de AKT.
Como a RAS, o PI3K é regulado negativamente por um importante fator de “frenagem” chamado
PTEN.
Alterações em praticamente todos os componentes da via PI3K/AKT tem sido encontrado em vários
canceres, mas assim como em RAS/MAPK, os fatores que estão no topo da via (PI3K e seu antagonista
PTEN), frequentemente sofrem mutação.
As mutações de PI3K afetam as subunidades catalíticas, resultando num aumento da atividade
enzimática. O PTEN é um gene supressor de tumor suja função é perdida através de mutação e
silenciamento epigenético.

 Fatores de transcrição – MYC: o proto-oncogene MYC esta expresso em praticamente todas as células
eucariotas e pertence aos genes de resposta imediata precoce, que são rapidamente induzidos por
RAS/MAPK seguindo a estimulação do fator de crescimento nas células quiescentes. Sob condições
normais, as concentrações da proteína MYC são controladas no nível de transcrição, tradução e
estabilidade da proteína e praticamente todas as vias que regulam o crescimento colidem com o MYC
através de um ou mais desses mecanismos.
Vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) – fortemente ligados a risco de câncer – caem
dentro de uma região desprovida de genes reconhecíveis (ao lado de MYC), no cromossomo 8. Dados
sugerem que essas variantes genéticas alteram a função de elementos intensificadores que regulam a
expressão do MYC, e o aumento de risco de câncer esta associado com variantes que promovem níveis
mais elevados de expressão de RNA do MYC em resposta a certos sinais promotores de crescimento.
 O MYC ativa a expressão de diversos genes que estão envolvidos no crescimento celular: as ciclinas
D; regula positivamente a expressão de genes rRNA e seu processamento, aumentando a montagem
de ribossomos necessários para a síntese proteína; regula positivamente um programa de expressão
genica que leva a programação metabólica e ao efeito Warburg (enzimas glicoliticas e fatores
envolvidos no metabolismo da glutamina que contribuem para a geração de intermédios metabólicos
que são necessários para a síntese de macromoléculas (DNA, proteínas).
Com base nesses efeitos proteicos, o MYC pode ser considerado um regulador transcricional mestre
do crescimento células. Isso é evidenciado nas translocações cromossômicas envolvendo o MYC, que
produzem os tumores humanos com mais rápido crescimento.
 O MYC regula a expressão da telomerase: a telomerase é um dos fatores que contribuem para a
capacidade de replicação interminável (imortização) das células cancerígenas.
 MYC representa um dos poucos fatores de transcrição que podem agir em conjunto para reprogramar
as células somáticas em células-tronco multipotentes. Essa capacidade levou a suspeita de que o MYC
também pode contribuir para a “estanquiedade” da célula cancerígena, outro aspecto importante da
imortalidade.

O MYC é desregulado no câncer através de uma variedade de mecanismos, podendo envolver

alterações genética do próprio MYC, translocações de MYC, o MYC amplificado. Em muitos casos, as
mutações oncogênicas que envolvem componentes de vias de sinalização elevam os níveis de proteína
do MYC aumentando a transcrição de mRNA do MYC e/ ou estabilizando as proteínas do MYC.
  Ciclinas e CDKs: os complexos ciclina-CDK fosforilam proteínas-alvo cruciais que conduzem a celula
adiante do ciclo celular. Enquanto as ciclinas estimulam as CDK, seus inibidores (CDKI), silenciam as
CDK e exercem um controle negativo sobre o ciclo celular (A expressão desses inibidores tem sua
regulação diminuída por vias de sinalização mitogênicas, promovendo assim a progressão do ciclo
celular.
Existem dois pontos principais de checagem do ciclo celular, uma na transição G1/S e outro na
transição G2/M, ambos fortemente regulados por um equilíbrio de fatores de promoção e supressão
de crescimento, assim como por meio de sensores de dano no DNA.
É compreensível que defeitos no ponto de checagem na G1/ S são mais importantes no câncer, a
medida em que esses levam ao crescimento desregulado.
As principais mutações associadas ao câncer que afetam o ponto de checagem G1/S podem ser
agrupadas em 2 classes:
 mutações de ganho de função em genes de ciclina D e CDK4, oncogenes que promovem a progressão
de G1/S: há três genes de ciclinas D, D1, D2 e D3 que são funcionalmente intermutáveis e
frequentemente desregulados por mutações adquiridas no câncer, incluindo translocação genômica e
amplificação de gene. As mutações que envolvem ciclina B, ciclina E e outras CDKs são bem menos
frequentes devido a importância da transcrição G1/S na regulação das taxas de crescimento do tumor.
 mutações de perda de função em genes supressores de tumores que inibem a progressão G1/S: CDKIs
que inibem o complexo de ciclina D/CDK frequentemente sofrem mutação ou estão silenciados em
muitas malignidades humanas. Ex: mutações na linhagem germinativa da p16 (CDKN2A) estão
presentes em 25% das famílias com predisposição ao melanoma e deleção adquirida somaticamente
ou inativação da p16 são observadas em 75% dos carcinomas pancreáticos.

Insensibilização à inibição de crescimento: genes supressores do tumor

Enquanto os oncogenes conduzem a proliferação de células, os produtos da maioria dos genes supressores de
tumores aplicam freios na proliferação celular, e anomalias nesses genes levam à insuficiência da inibição de
crescimento. As proteínas supressoras do tumor formam um rede de pontos de checagem evitam o crescimento
descontrolado.
 RB e o p53, são parte de uma rede que reconhece o estresse genotoxico de qualquer fonte e respondem através
da finalização da proliferação.
A expressão de um oncogene em uma célula normal com genes supressores de tumor intactos leva a quiescência
ou à uma interrupção permanente do ciclo celular (senescência induzida por oncogenes), em ves de levar a
proliferação descontrolada. Além disso, as vias inibitórias podem levar a apoptose.

 RB: regulador da proliferação: o RB é um regulador negativo fundamental na transição do ciclo celular

G1/S, esta direta ou indiretamente inativado na maioria dos canceres humanos. A proteína RB existe
em um estado ativo hipofosforilado nas células quiescentes e em um estado inativo hiperfosforilado
em células que passam através da transcrição entre o ciclo celular G1/S.
 A função da RB pode estar comprometida de duas
formas diferentes:
 mutação de perda de função envolvendo
ambos os alelos do gene RB.
 mudança do estado ativo hipofosforilado para
o estado inativo hiperfosforilado por mutações de
ganho de função que regulam positivamente a
atividade de CDK/ciclina D ou por mutações de
perda de função que anulam a atividade de
inibidores de CDK.
A decisão da célula para progredir de G1 para S é e
grande importância uma vez que, na fase S ela é
obrigada a completar a mitose. Altos níveis de
complexo de CDK4/ ciclina D; CDK4/ ciclina D e
CDK2/ciclina levam a hiperfosforilação e inibição
de RB, liberando fatores de transcrição E2F que
conduzem a expressão de genes que são
necessários para a progressão para a fase S.
As vias de sinalização do fator de crescimento em
geral regulam positivamente a atividade dos
complexos CDK/ciclina e conduzem as células
através da transcrição G1/S, enquanto os
inibidores de crescimento fazem pender essa
balança para o outro lado, regulando
positivamente inibidores de CDK. A RB é o ponto
de integração desses sinais opostos, tornando-se peça fundamental na regulação da progressão do
ciclo celular.
 as mutações de RB não são mais ainda disseminadas nos tumores humanos pois outros genes que
controlam a fosforilação de RB podem imitar o efeito da perda de RB, e tais genes sofrem mutações
em muitos tipos de câncer que possuem genes RB normais. A perda do comtrole do ciclo celular normal
é fundamental para a transformação maligna e que pelo menos um dos 4 principais reguladores do ciclo
celular (p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB) esta desregulado na maioria dos canceres humanos. Em
células que abrigam mutações em qualqier um desses outros genes, a RB pode estar funcionalmente
inativa, mesmo que o gene RB não tenha sofrido alteração.
 As proteínas transformadoras de diversos vírus de DNA ontogênicos de animais e humanos parecem
agir neutralizando as atividades inibitórias do crescimento da RB. Nesses casos, a proteína RB é
funcionalmente inativada pela ligação a uma proteína viral e não age mais como inibidora do ciclo
celular. (ex: a proteína E7 do HPV se liga a forma hipofosforilada da RB. A ligação ocorre no mesmo
local da RB que normalmente sequestra fatores de transcrição E2F.

 TP53: GUARDIÃ DO GENOMA: O TP53, um gene supressor de tumor que regula a progressão do ciclo
celular, o reparo do DNA, a senescência celular a apoptose. É O GENE QUE SOFRE MUTAÇÃO EM
CANCERES HUMANOS COM MAIOR FREQUENCIA.
Na maioria dos casos, as mutações estão presentes em ambos os alelos TP53 e são adquiridos nas
células somáticas (não herdadas na linhagem germinativa). Menos frequente, indivíduos herdam
um alelo TP53 mutado, essa herança predispõe indivíduos a tumores malignos , pois apenas um
evento adicional no alelo normal solitário é necessário para anular a função de TP53.
 O TP53 codifica a proteína p53, da mesma forma que o RB, muitos tumores sem mutação de
TP53 apresentam mutações que afetam as proteínas que regulam a função de p53.
 Também como no RB, as proteínas transformadoras de vários vírus de DNA se ligam na p53 e
promovem sua degradação. (ex: proteína E6 do papiloma vírus humano).
 A p53 desempenha papel critico na prevenção de tumores servindo como ponto focal de uma
grande rede de sinais que detectam o estresse celular (danos no DNA, encurtamento dos telômeros,
hipóxia, estresse causado pelo excesso de sinalização pró-crescimento – pode ocorrer em células
portadores de mutações nos genes RAS e MYC.
 em células não estressadas o p53 é mantido a distancia por sua associação com MDM2 (enzima
que faz ubiquitinação da p53, levando sua degradação pelo proteassomo). Dessa forma, o p53 é
quase indetectável em células normais. No entanto, em células estressadas, o p53 é liberado dos
efeitos inibidores do MDM2 através de dois mecanismos principais, que variam dependente da
natureza do estresse:

 Danos no DNA e na hipóxia: os iniciadores fundamentais da ativação do p53 depois do dano no

DNA ou em células expostas à hipóxia são duas proteínas cinases relacionadas, a ATM e a ATR.
Ambas proteínas, uma vez acionadas, estimulam a fosforilação de varias proteínas, incluindo a
p53 e a MDM2. Essas modificações perturbam a ligação e a degradação da p53 por MDM2,
permitindo acumulo de p53.
 Estimulo oncogênico: a ativação de oncoproteínas, como RAS leva a sinalização suprafisiologica
sustentada através de vias pro-crescimento (MAPK e PI3K/ATK). Por meio de mecanismos
desconhecidos, esses sinais aberrantes criam estimulo celular e levam ao aumento da expressão
p14/ARF, que é codificada pelo gene supressor de tumor CDKN2A. A p14/ARF se liga ao MDM2 e
desloca a p53, permitindo que os níveis da p53 aumentem.

Com a perda de função da p53, o dano no DNA segue sem ser reparado, as mutações condutoras se
acumulam em oncogenes e outros genes, e a célula faz um caminho perigoso às cegas que leva a
transformação maligna.
COM RELAÇÃO AO CÂNCER DO COLO DO UTERO, CARACTERIZE:

O QUE É PAPILOMAVÍRUA HUMANO (HPV)?

O HPV é um vírus que se instala na pele e nas mucosas e afeta tanto homens quanto mulheres. Atualmente, a
infecção por HPV é a doença sexualmente transmissível (DST) mais frequente, ou seja, principal infecção viral
transmitida pelo sexo.
Na maioria dos casos, o HPV não apresenta sintomas e é eliminado pelo organismo espontaneamente. Entretanto,
entre os mais de 200 tipos de HPV identificados, 40 podem afetar as áreas genitais de ambos os sexos, provocando
desde verrugas genitais de ambos os sexos, como canceres de colo de útero, vagina, vulva, anus e pênis. Além
disso provocam tumores na mucosa oral e na orofaringe, tanto benignos (papilomatose respiratória recorrente)
quanto malignos (canceres de orofaringe).
Quatro tipos de HPV são mais frequentes e causam a grande maioria das doenças relacionadas a infecção. Os HPV
tipo 16 e 18 foram implicados na gênese do carcinoma de células escamosas do colo do útero e causam a maioria
dos canceres de colo de útero (70%). São responsáveis também por 90% dos canceres de anus, 60% canceres de
vagina, 50% canceres vulvares.
Já os tipos 6 e 11 causam aproximadamente 90% do papiloma escamoso benigno (verrugas)

HPV: classificação e estrutura genômica

O HPV pertence à família Papillomaviridade, gênero Papilomavírus. São vírus não envelopados de simetria
icosaédrica, com capsídeo composto por 72 capsômeros e um genoma de DNA dupla fita circular, com cerca de
8.000 pares de bases.
Os tipos de HPV são classificados entre vírus de alto ou baixo risco oncogênico, de acordo com a propensão das
células infectadas à transformação neoplásica.
 Os tipos de HPV considerados de baixo risco oncogênico são os tipos: 6, 11, 40, 42, 43, 54, 61, 70, 72, 81.
 Os de alto risco oncogênico, por estarem frequentemente associados às neoplasias intraepiteliais cervicais
(NICs) e às neoplasias invasoras, são os tipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82.

O risco oncogênico do vírus está diretamente relacionado ao comportamento de seu genoma no núcleo da célula
hospedeira. HPVs de baixo risco oncogênico tendem a manter o seu DNA íntegro, circular e epissomal, diferente
dos HPVs de alto risco oncogênico, cujas fitas de DNA circular se abrem, sofrem deleções e se integram ao genoma
da célula hospedeira.
O genoma do HPV possui oito regiões conhecidas como fases de leitura aberta ( Open Reading Frames) e uma
região não-codificadora. As fases de leitura aberta são organizadas em três regiões: a região precoce (com- posta
pelos genes E1, E2, E4, E5, E6, E7), a região tardia (composta pelos genes L1 e L2), e a região controladora (URR)
Resumidamente, os genes E1 e E2 codificam proteínas que são vitais para a replicação do DNA viral e controle da
transcrição gênica do vírus. A proteína E4 é expressa nos estágios tardios da infecção e tem um papel importante
na alteração da matriz intracelular, maturação e liberação das novas partículas virais. As proteínas E6 e E7 são
importantes para a amplificação do genoma viral. As regiões tardias L1 e L2 codificam as proteínas virais dos
capsídeos durante os últimos estágios da replicação dos vírus.

Mecanismos de alteração do ciclo celular pelo HPV

A infecção inicial por HPV requer acesso de partículas virais às células da camada proliferativa basal do epitélio
escamoso do colo uterino. Após a infecção, acredita-se que o vírus mantenha seu genoma com um baixo número
de cópias sob a forma epissomal nas células da camada basal. Nesta fase, há um baixo nível de expressão dos
genes E6, E7, E1 e E2, suficiente para a manutenção genômica do vírus.
A expressão dos genes virais é regulada e dependente da diferenciação das células infectadas pelo HPV. O ciclo
normal da infecção pelo HPV passa por cinco etapas consecutivas:
1) infecção, 4) amplificação genômica e
2) manutenção do genoma, 5) síntese e liberação de novas partículas virais.
3) fase proliferativa,
Para a produção de partículas virais, ocorre a amplificação do genoma do HPV, que é dependente da expressão
dos genes E1, E2, E4 e E5. A montagem das partículas infecciosas ocorre nas camadas médias e superiores do
epitélio cervical. Nesta fase mais tardia, os genes L1 e L2 codificam as proteínas do capsídeo viral e são expressos
nos grupos de células com maior expressão do gene E4, importante na alteração da matriz intracelular,
maturação e replicação do vírus. A montagem dos vírions e o empacotamento do DNA celular ocorrem na camada
superficial. A formação e liberação de partículas virais completas são liberadas na superfície do epitélio sem lisar
as células hospedeiras, caracterizando o ciclo produtivo da infecção pelo HPV.
Esta organização da expressão viral no ciclo de uma infecção produtiva é semelhante para os diferentes tipos de
HPV.
 Porém, o desenvolvimento de neoplasias está associado à perda da regulação deste ciclo produtivo do HPV,
evento observado em infecções persistentes pelos HPVs de alto risco oncogênico, que tendem a integrar o seu
genoma ao da célula hospedeira. Durante o processo de integração, o genoma viral pode perder o gene E4 e parte
do gene E2, que exerce função de controle da transcrição dos demais genes virais. Em consequência da perda de
função de E2, haverá um aumento da expressão dos genes E6 e E7 e uma incapacidade do vírus dar continuidade
ao seu ciclo de vida. Neste cenário, não haverá amadurecimento das células hospedeiras e produção de novas
partículas virais.
A alta velocidade de proliferação das células infectadas que já não é mais restrita às camadas inferiores do
epitélio, a perda de polaridade e maturação das células com perturbação da arquitetura tecidual, assim como a
perda da capacidade de completar o ciclo produtivo do vírus, diferenciam as lesões de baixo grau como a NIC I, das
lesões de alto grau (NICs II e III) e câncer provocados por HPVs de alto risco oncogênico.
 O potencial oncogênico do HPV está relacionado aos produtos dos genes E6 e E7, que interagem com uma
variedade de proteínas reguladoras do ciclo celular codificadas por genes supressores de tumor.

A proteína E7 inibe a atividade da pRB, que tem papel fundamental na manutenção da célula em G1, exercendo
sua função por formar complexos estáveis com o fator de transcrição E2F. O E2F quando livre, desencadeia o
processo de replicação do DNA. A inativação da pRB aumenta a proliferação celular no epitélio infectado.
A p16 uma CDKI que inibe a fosforilação da pRB, mantendo-a ativa e ligada ao E2F, tem sua expressão
controlada por feedback negativo exercido pela pRB. A inativação da pRB pela proteína E7 do HPV resulta em
um aumento da expressão de p16 nas células infectadas.
A proteína E7 do HPV também é capaz de se ligar à p21 e p27, ambas CDKIs, o que impede o controle do ciclo
celular em diversos pontos de checagem.
O HPV pode interferir no controle do ciclo celular e apoptose por meio dos produtos de seus genes E6 e E7, os
quais se ligam à p53, marcando-a para degradação pelo proteassomo. A degradação da p53 pelas proteínas virais
compromete a integridade do DNA replicado, causando instabilidade cromossomal, imortalização e proliferação
anormal das células transformadas, favorecendo o desenvolvimento do tumor. A proteína E6 também está
envolvida na degradação da proteína pró-apoptótica BAX em queratinócitos humanos.

Epidemiologia
O câncer de colo de útero (câncer cervical) é o terceiro tumor mais frequente na população feminina atrás do
câncer de mama e do colorretal, e a quarta causa de morte de mulheres por câncer no Brasil. Prova de que o país
avançou na sua capacidade de realizar diagnóstico precoce é que na década de 1990, 70% dos casos
diagnosticados eram da doença invasiva. Ou seja: o estágio mais agressivo da doença. Atualmente 44% dos casos
são de lesão precursora do câncer, chamada in situ. Esse tipo de lesão é localizada.
Estimativas de novos casos: 16.370 (2018 - INCA)
Número de mortes: 5.430 (2013 - SIM)

Patogenia (Fatores de Risco)

O HPV, o agente causador da neoplasia cervical, tem tropismo para as células escamosas imaturas da zona de
transformação.
A maioria das infecções por HPV é transitória e eliminada em poucos meses por uma resposta inflamatória aguda
e crônica. No entanto, um subconjunto de infecções persiste, e algumas delas progridem para neoplasia
intraepitelial cervical (NIC), uma lesão precursora a partir da qual mais carcinomas invasivos do colo do útero
se desenvolvem.
O HPV é detectável por métodos moleculares em quase todos os casos de NIC e carcinoma cervical. Fatores de
risco importantes para o desenvolvimento de NIC e carcinoma invasivo; portanto, estão diretamente
relacionados com a exposição ao HPV e incluem:
• Idade precoce na primeira relação sexual

• Múltiplos parceiros sexuais

• Parceiro masculino com múltiplos parceiros sexuais anteriores

• Infecção persistente por cepas de alto risco de vírus do papiloma

Embora a infecção por HPV ocorra nas células escamosas mais

imaturas da camada basal, a replicação do DNA de HPV ocorre em
células escamosas sobrejacentes mais diferenciadas. Células
escamosas nessa fase de maturação normalmente não replicam o
DNA, mas as células escamosas infectadas por HPV, sim, como
consequência da expressão de duas oncoproteínas potentes
codificadas no genoma do HPV, chamadas E6 e E7. As proteínas E6 e
E7 ligam e inativam dois supressores tumorais críticos, o p53 e o RB,
respectivamente e, ao fazê-lo, promovem o crescimento e o aumento
da suscetibilidade a mutações adicionais que podem,
eventualmente, levar à carcinogênese. Os sorotipos reconhecidos de
HPV podem ser classificados como tipos de alto ou baixo risco com
base em sua propensão para induzir carcinogênese. A infecção de
alto risco por HPV é o fator de risco mais importante para o
desenvolvimento de NIC e carcinoma. Duas cepas de alto risco de
HPV, os tipos 16 e 18, são responsáveis por aproximadamente 70%
dos casos de NIC e carcinoma cervical. Em geral, infecções com
sorotipos de alto risco de HPV são mais propensos a persistir, o que é um fator de risco para a progressão para o
carcinoma. Esses subtipos de HPV também apresentam propensão a integrar o genoma da célula hospedeira, um
evento que está ligado à progressão. Cepas de baixo risco de HPV (p. ex., dos tipos 6 e 11), por outro lado, estão
associadas ao desenvolvimento de condilomas do trato genital inferior e não se integram ao genoma do
hospedeiro, permanecendo como DNA viral livre epissômico. Apesar da forte associação da infecção pelo HPV
com o câncer do colo do útero, o HPV não é suficiente para conduzir o processo neoplásico. Como mencionado
adiante, várias lesões precursoras de alto grau de infecção por HPV não progridem para câncer invasivo. A
progressão de displasias cervicais para câncer do colo do útero tem sido atribuída a diversos fatores, como estado
imune e hormonal ou coinfecção com outros agentes sexualmente transmissíveis.
 Mais recentemente, as mutações adquiridas somaticamente no gene supressor de tumor LKB1 foram
identificadas em mais de 20% dos cânceres cervicais. A proteína LKB1 é uma cinase de serina-treonina que
fosforila e ativa o AMPK, um sensor metabólico. O AMPK regula, por sua vez, o crescimento celular através do
complexo mTOR.

Diagnostico
A infecç ão por HPV pode ser detectada por meio de vá rios exames. Eles sã o importantes porque muitas
pessoas nã o apresentam sinal ou sintoma quando infectadas e podem transmitir o vírus sem saber, pois ele pode
ficar na pele humana em estado latente (sem manifestaç ões) por anos. Por isso sã o necessá rios exames de rotina,
feitos por ginecologistas, urologistas e proctologistas.

Papanicolau (rastreamento citológico)

O motivo pelo qual o rastreamento citológico é tão eficaz na prevenção do câncer cervical é que a maioria dos
casos de câncer surge de lesões precursoras por longo período. Essas lesões descamam células anormais que
podem ser detectadas no exame histológico. Usando uma espátula ou escova, a zona de transformação do colo
uterino é raspada de modo circunferencial, e as células são vistas em lâminas histológicas sob a forma de
esfregaços ou após centrifugação. Após a fixação e coloração usando o método de Papanicolaou, os esfregaços
são triados microscopicamente por observação ou (de maneira crescente) com sistemas de análise de imagens
automatizados. As alterações celulares no teste de Papanicolaou, que ilustram o espectro de LSIL até HSIL, são
mostradas na Figura

Quando o resultado de um exame de Papanicolaou é anormal, o exame de colposcopia do colo uterino e da vagina
é realizado para identificar a lesão. A mucosa é examinada com uma lente de aumento, após aplicação de ácido
acético, que destaca o epitélio anormal na forma de manchas brancas (áreas acetobrancas). As áreas com
aparência anormal são submetidas à biópsia. As mulheres com LSIL confirmada por biópsia podem ser
acompanhadas de maneira tradicional. Alguns ginecologistas realizam a ablação local (p. ex., crioterapia) da LSIL,
particularmente se há uma preocupação com a confiabilidade do acompanhamento das pacientes. As HSILs são
tratadas com conização cervical (excisão superficial).

Colposcopia: O diagnóstico colposcópico da neoplasia cervical depende do reconhecimento de quatro

características principais: intensidade (tonalidade da cor) do acetobranqueamento, margens e contorno
superficial das áreas acetobrancas, características vasculares e alterações cromáticas depois da aplicação de iodo.
 Depois da aplicação de solução salina isotônica, o epitélio anormal pode apresentar-se muito mais escuro que
o epitélio normal.
 Depois da aplicação da solução ácido acético a 5% é fundamental a observação de uma área bem delimitada,
densa, opaca, acetobranca, próxima ou contígua à junção escamocolunar na zona de transformação
 Depois da aplicação de solução de Lugol: a solução de Lugol é aplicada abundantemente com um swab de
algodão em todo o colo uterino e nas partes visíveis da vagina. Deve-se observar a periferia do colo uterino,
fundos de sacos e paredes vaginais até que o epitélio adquira uma coloração castanha bem escura ou quase preta
pela ação do iodo. O epitélio escamoso vaginal e cervical normal e o epitélio metaplásico maduro contêm células
ricas em glicogênio e, assim, captam o corante do Lugol e adquirem uma coloração castanha ou preta. O epitélio
displásico contém pouco ou nenhum glicogênio e portanto não se cora com iodo e permanece de cor amarelo-
mostarda ou cor de açafrão.

 O surgimento de características anormais em uma área localizada na zona de transformação aumenta a

probabilidade de diagnóstico de lesão neoplásica.
 É preciso ter uma boa habilidade para fazer a diferenciação entre NIC de baixo grau, metaplasia escamosa
imatura e lesões inflamatórias.
 A biopsia deve ser dirigida em caso de dúvida.
 A observação de áreas densas, opacas, acetobrancas bem delimitada(s) na zona de transformação,
próximas a ou no limite da junção escamocolunar, é um sinal distintivo do diagnóstico colposcópico da
NIC.
 A NIC de baixo grau é, com freqüência, vista como lesões acetobrancas finas, planas, de margens bem
delimitadas, mas irregulares, em forma de pena, angulares ou digitiformes.

 A NIC de alto grau são associadas a áreas acetobrancas, branco-acinzentadas, espessas, densas, de
aspecto fosco, com margens bem delimitadas, que às vezes podem estar sobrelevadas e deiscentes.
Podem ser mais extensas e as lesões complexas estendem-se ao canal endocervical. O contorno
superficial das áreas acetobrancas associadas com lesões de NIC de alto grau costumam ser menos lisas,
ou irregulares e nodulares. A visualização de uma ou mais margens dentro de uma lesão acetobranca ou
de uma lesão acetobranca com variações de intensidade de cor está associada com lesões de alto grau.
  As características vasculares anormais como os pontilhados e mosaicos são significativas somente se
estas são vistas restritas às áreas acetobrancas.
 As características vasculares, como os pontilhados e/ou mosaicos finos nas áreas acetobrancas podem
estar associadas a NIC de baixo grau.
 Os pontilhados e/ou mosaicos grosseiros nas áreas acetobrancas costumam aparecer em lesões de alto
grau.
 As lesões de NIC não contêm glicogênio e, portanto, não se coram com iodo e permanecem com uma
coloração amarelo-mostarda ou cor de açafrão.
 Um sistema de qualificação como o índice colposcópico de Reid pode guiar a interpretação e o diagnóstico
colposcópicos.

Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)

A classificação de lesões precursoras cervicais evoluiu ao longo do tempo e os termos de diferentes sistemas de
classificação atualmente são usados de modo intercambiável. Portanto, se justifica uma breve revisão da
terminologia. O sistema de classificação mais antigo classificava as lesões como apresentando displasia leve em
uma extremidade e displasia/carcinoma grave na outra. Isto foi seguido pela classificação de neoplasia
intraepitelial cervical (NIC), com a displasia leve chamada de NIC I, a displasia moderada de NIC II, e a displasia
grave chamada de NIC III. Já que a decisão relativa à conduta para a paciente tem dois níveis
(observação versus tratamento cirúrgico), o sistema de classificação de três níveis foi simplificado recentemente
para um sistema de dois níveis, com NIC I renomeada para lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL, do
inglês, low-grade squamous intraepithelial lesion) e NIC II e NIC III combinadas em uma categoria citada como
lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL, do inglês, high-grade squamous intraepithelial lesion).

Prevenção
O uso do preservativo diminui a possibilidade de transmissã o do HPV na relaç ão sexual, mas nã o evita totalmente
o contá gio, que é feito pelo contato de pele com pele, pele com mucosas (revestimento ú mido e interno de
cavidades, por exemplo, vagina e canal anal) e entre mucosas. Nã o se pode descartar a possibilidade de
contaminaç ão por meio de roupas e objetos, apesar de menos prová vel.

Um novo aspecto na prevenção do câncer cervical é a vacinação contra os HPVs oncogênicos de alto risco, a qual
agora é recomendada para todas as meninas e meninos de idades entre 11 e 12 anos, e para jovens de ambos os
sexos até 26 anos. Duas vacinas contra o HPV agora têm a licença do FDA. Ambas fornecem uma proteção quase
completa contra os HPVs de alto risco oncogênico dos tipos 16 e 18 (que juntos representam aproximadamente
70% dos cânceres de colo uterino), e uma delas também fornece proteção contra o HPV tipos 16 e 11, que são
responsáveis pelas verrugas genitais. A vacinação agora é recomendada tanto para meninos quanto para meninas
devido ao papel que o homem desempenha na disseminação do HPV para mulheres, e ao dano que os cânceres
da região anal e da orofaringe, relacionados ao HPV, causam nos homens. As vacinas oferecem proteção por até
10 anos; ainda não há estudos com períodos maiores de acompanhamento. Como a vacina contra o HPV não
previne contra todos os tipos de HPVs de alto risco, as diretrizes atuais recomendam que a triagem de câncer do
colo uterino seja continuada como no passado.

Aspectos Clínicos
Mais da metade dos cânceres cervicais invasores são detectados em mulheres que não participaram de triagem
regular. Embora os cânceres invasores precoces do colo uterino (carcinomas microinvasores) possam ser
tratados apenas por biópsia em cone, a maioria dos cânceres invasivos é tratada por histerectomia com dissecção
de linfonodos, e, para lesões avançadas, irradiação e quimioterapia. O prognóstico e a sobrevida nos carcinomas
invasores dependem em grande parte do estádio no qual o câncer é inicialmente descoberto e, em certo grau, do
tipo celular, com tumores neuroendócrinos de pequenas células apresentando um prognóstico muito
desanimador. Com os tratamentos atuais, a taxa de sobrevida em 5 anos é de 100% para carcinomas
microinvasores, e menos do que 50% para tumores que se estendem além da pelve. A maioria dos pacientes com
câncer de colo uterino avançado morre das consequências da invasão tumoral local (p. ex., obstrução uretral,
pielonefrite e uremia), e não das complicações da doença metastática.

BIBLIOGRAFIA
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Nacional de Câ ncer. – Rio de Janeiro : Inca, 2011.
UFRGS. Processos adaptativos: metaplasia. Patologia geral
Instituto nacional do câncer. Colo do útero
Oncologia Básica. Sabas Carlos Vieira et al. 1. ed. Teresina, PI: Fundação Quixote, 2012.
Instituto do HPV. Guia do HPV
Biologia tumoral e carcinogênese. Patologia geral, unidade V, FOP/UNICAMP – áreas de semiologia e patologia.
Mecanismos genéticos do câncer. Profa. Dra Vanessa S. Silveira. Departamento de genética – FMRP – USP.
ROBBINS, S. L.; KUMAR, V. (ed.); ABBAS, A.K. (ed.); FAUSTO, N. (ed.). Patologia: Bases Patlógicas das doenças. 9ª ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.