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FARMACOLOGIA
DO SNA
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Portal Anestesia
Diretor Científico:
Dr. Eduardo Piccinini
CRM: 91189 - SP
Responsável pelo tema:
Dr. Eduardo Piccinini
CRM: 91189 - SP
Não se esqueça que todas as suas dúvidas poderão ser sanadas no e-mail
pedagogico@portalanestesia.com.br. Todas as mensagens são encaminha-
das ao professor responsável pela sua aula.
Com carinho,
Equipe Portal Anestesia
Bons estudos!
PRINCIPAIS CONCEITOS
• Esse capítulo é fundamental e engloba grande número de dro-
gas que utilizamos no dia a dia.
• O conhecimento da fisiologia dos receptores e neurotransmisso-
res do SNA é muito importante e sugerimos a leitura do capítulo
anterior.
• Drogas que agem no sistema colinérgico podem ser agonistas
ou antagonistas; o mesmo serve para o simpático.
• Os anticolinesterásicos utilizados na reversão dos bloqueadores
neuromusculares adespolarizantes são agonistas colinérgicos
indiretos; a atropina é um anticolinérgico.
• A maioria das drogas vasoativas ou cardiotônicas utilizadas em
grandes cirurgias, como nos transplantes e cirurgias cardíacas,
tem influência no sistema nervoso autônomo.
• A adrenalina, droga chave nas reanimações cardiopulmonares,
apresenta grande ação adrenérgica e potente efeito vasoconstri-
tor; efedrina é muito semelhante embora seja mais duradoura e
menos potente.
• Metaraminol é atualmente o vasoconstritor de escolha no trata-
mento da hipotensão materna durante as anestesias para parto
normal ou cesárea; devido a intensa ação alfa, apresenta bradi-
cardia reflexa importante.
FARMACOLOGIA
DO SNA
Introdução
A aplicação clínica da farmacologia do SNA baseia-se no conhecimento da sua anatomia,
fisiologia e farmacologia molecular. As drogas que alteram a atividade do SNA podem ser
classificadas pelo seu local de ação, mecanismo de ação ou para qual doença eles são usa-
das. Medicamentos anti-hipertensivos são um exemplo da terceira categoria. Um exemplo de
classificação por local refere-se aos agonistas ou bloqueadores ganglionares. Drogas do SNA
podem ainda ser classificadas como aquelas que atuam na membrana pré-juncional e aquelas
que agem na pós-juncional. Elas podem também ser classificadas mais especificamente pelo
receptor predominante ou receptores em que atuam.
Mecanismos de ação
Drogas simpaticomiméticas, como a efedrina, imitam a atividade simpática por estimulação
dos receptores adrenérgicos de forma direta e indireta. Drogas simpaticolíticas provocam a
dissolução da atividade do SNS nestes mesmos receptores. β bloqueadores são exemplos de
fármacos simpaticolíticos. Ainda existem as drogas agonistas colinérgicas e anticolinérgicas.
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As drogas que atuam sobre as membranas pré-juncionais têm como mecanismo de ação:
• Interferir com a síntese de transmissor (α-metilparatirosina),
• Interferir com o armazenamento dos transmissores (reserpina),
• Interferir com a liberação do transmissor (clonidina)
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Receptores alfa-1 (α 1)
Os receptores α1 são pós-sinápticos. Exercem seus efeitos através da ativação da fosfolipase
C. Estão localizados na musculatura lisa dos olhos, pulmão, vasos sanguíneos, útero, intesti-
no e sistema geniturinário. Sua ativação causa aumento do Ca2+ intracelular a contração da
musculatura lisa (midríase, broncoconstrição, contração do útero e dos esfíncteres do trato
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gastrointestinal e geniturinário). A midríase ocorre por contração do músculo radial da íris.
O estímulo alfa, seja α1 ou α2, inibe a secreção de insulina. Por outro lado, estimulam a gli-
cogenólise e a gliconeogênese.
O efeito cardiovascular mais importante é a vasoconstricção (aumento da resistência vascu-
lar periférica e pressão arterial).
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Receptores alfa-2 (α2)
São receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos. Sua ativação inibe a ativação da adenilciclase
e causa a diminuição de Ca2+ intracelular, impedindo a subsequente liberação de NA. Promo-
vem um feedback negativo que inibe a liberação de NA pelo neurônio. No SNC, esses recep-
tores causam sedação e diminuem o fluxo simpático, que leva a vasodilatação e hipotensão
arterial. Quanto à afinidade pelos receptores α2 temos, em ordem decrescente: Clonidina >
noradrenalina > adrenalina > fenilefrina.
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FIXANDO CONHECIMENTO
(TSA-2010) Dentre as alternativas abaixo, qual apresenta, respecti-
vamente, uma catecolamina endógena e uma exclusivamente sinté-
tica?
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A) Dobutamina e dopamina.
B) Isoproterenol e dopexamina.
C) Epinefrina e norepinefrina.
D) Dobutamina e norepinefrina.
E) Dopamina e dopexamina.
Resposta: E
Metoxamina
É protótipo do vasoconstritor puro. Apresenta apenas propriedades α1 com predominância
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Clonidina
A clonidina é um α2-agonista com ação importante no núcleo do trato solitário. Reduz as
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Dexmedetomidina
Trata-se de um α2 agonista pré-sináptico que inibe a liberação de NORA. Muito mais α 2
seletivo que a clonidina, apresenta relação a2:a1 de 1.600:1(com a clonidina essa relação é de
200:1). Tem curta meia vida e início de ação mais rápido.
Diminui os requerimentos anestésicos e analgésicos, além de promover sedação e ansiólise.
Promove redução da pressão arterial, da frequência cardíaca e das catecolaminas endógenas;
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nária e arritmias ventriculares. O uso concomitante de halogenados, sobretudo o halotano,
potencializa os efeitos arritmogênicos da adrenalina.
Noradrenalina (predominância α 1)
A noradrenalina é uma catecolamina endógena que produz efeitos hemodinâmicos diretos
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sobre os receptores α e β de maneira dose-dependente. A estimulação direta de α1, sem efei-
tos em β2, causa intensa vasoconstricção arterial e venosa; a estimulação β1 causa aumento
da contratilidade, mas com aumento concomitante da pós-carga e bradicardia reflexa, fatores
que impedem o aumento do débito cardíaco.
A diminuição do fluxo sanguíneo renal e o aumento da demanda de O2 no miocárdio limi-
tam seu uso no choque refratário.
Extravasamento da droga nos tecidos causa necrose devendo sua infusão ser feita em acessos
venosos centrais. A noradrenalina apresenta metabolismo pulmonar.
Dopamina
É um agonista direto e indireto. Os pulmões depuram 20% das doses de dopamina. Devido à
estimulação de receptores dopaminérgicos do tipo DA2 na zona de gatilho quimiorreceptora
pode provocar náuseas e vômitos.
Inibe secreção de insulina, levando à hiperglicemia.
Dopexamina
Trata-se de uma catecolamina sintética análoga da dopamina com duração menor. Estimula
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Fenoldopam
Estimula receptores DA1, sem qualquer efeito em α ou β. É usado como anti-hipertensivo,
sendo eficaz por via endovenosa. Promove natriurese e diurese.
O fenoldopam causa hipotensão sem alterar o fluxo sanguíneo renal.
Sua meia vida de eliminação é de 5 minutos.
Dobutamina
A dobutamina é uma catecolamina sintética modificada a partir do isoproterenol. É relati-
vamente β1 seletiva: produz aumento de contratilidade, mas com fraco efeito cronotrópico
(taquicardia leve). Pode ter leves efeitos β2, levando à queda da resistência vascular perifé-
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rica. No entanto, sua habilidade modesta para dilatar a periferia é, provavelmente, mais re-
lacionada à sua capacidade de aliviar o estado adrenérgico intenso da ICC descompensada.
Apresenta fraco agonismo α1, não sendo usada com esse objetivo. Não causa liberação de
NORA e não estimula receptores dopa.
Ocorre redução da pressão de enchimento esquerda (a melhora da contratilidade aumenta o
bombeamento de sangue para fora do coração, diminuindo o estresse da parede miocárdica)
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e vasodilatação coronariana, com melhora da perfusão miocárdica. Dessa forma, está indica-
da principalmente em insuficiência cardíaca congestiva de causa isquêmica, particularmente
se já houver aumento da resistência vascular periférica. Também está indicada no choque
séptico com disfunção miocárdica.
Aumenta automaticidade do nó sinusal e nódulo AV. A ocorrência de taquifilaxia é rara; após
três dias de infusão pode haver down-regulation de receptores beta. Inibe a vasoconstrição
pulmonar hipóxica.
Efedrina
É uma não catecolamina sintética. Apresenta ações direta e indireta, mas com predominân-
cia do efeito indireto. Ação no sistema venoso é muito maior do que no sistema arterial.
Estimula receptores α e β. Suas ações são quase idênticas às da adrenalina, embora com
menor potência. A duração de ação, entretanto, é maior devido ao metabolismo lento pela
MAO.
Metaraminol
O metaraminol é uma não-catecolamina sintética de ações direta e indireta. Estimula recep-
tores α e β com predominância alfa e intensa atividade vasoconstritora. É captado nas termi-
nações pós-ganglionares, onde substitui a NORA e funciona como falso neurotransmissor.
Este é um dos mecanismos para explicar a taquifilaxia após doses repetidas de metaraminol.
É a primeira escolha em anestesia obstétrica.
A vasoconstrição com aumento das pressões arteriais sistólica e diastólica promove aumento
da pressão arterial média, acompanhadas de intensa bradicardia reflexa.
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Etilefrina
Apresenta efeitos diretos sobre α e β, de maneira similar à efedrina. Tem boa absorção oral e
é utilizada na prevenção de síncopes vaso-vagais.
Em pacientes obstétricas seu uso deve ser preterido em benefício da efedrina e fenilefrina,
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porque é muito menos potente e com maior ocorrência de taquifilaxia. Em uso ainda devido
ao seu baixo custo.
Beta 2 agonistas
Ativam a adenilciclase, o que resulta na formação do AMPC e consequente relaxamento da
musculatura lisa bronquiolar. A estimulação β2 inibe a função de células inflamatórias (mas-
FIXANDO CONHECIMENTO
(TSA-2014) Homem de 45 anos e 82 Kg apresenta feocromocitoma
e será submetido a adrenalectomia videolaparoscópica. Durante
o preparo pré-operatório com o uso de fenoxibenzamina apresen-
tou episódio de hipoglicemia. Qual é o mecanismo que explica este
efeito do fármaco?
A) inibição da gliconeogênese
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B) redução da resistência insulínica
C) redução na liberação de glucagon
D) bloqueio da ação inibidora da adrenalina na secreção de insulina
E) N.D.A.
Resposta: D
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Comentário - a fenoxibenzamina é um bloqueador alfa-adrenérgico não
seletivo que faz ligação covalente com os receptores alfa-adrenérgicos. O
bloqueio nos receptores alfa-1 pós-sinápticos é mais intenso que nos re-
ceptores alfa-2. Os seus efeitos cardiovasculares mais importantes são os
decorrentes da redução da pressão arterial sistêmica e a possibilidade de
restaurar a volemia dos pacientes tratados. Entre os efeitos não cardiovas-
culares, chama a atenção o impedimento da ação inibidora da adrenalina
na secreção de insulina, podendo levar a hipoglicemia, principalmente nos
pacientes que possuem intolerância à glicose.
Referência:
Metildopa
A metildopa entra na via de formação da noradrenalina e é convertida em α-metilnorepine-
frina e α –metildopamina. Esses 2 compostos atuam como falsos neurotransmissores e esti-
mulam os receptores α 2, inibindo liberação NORA. O resultado é a diminuição do influxo
simpático com consequente queda da resistência vascular periférica e hipotensão;
O fluxo sanguíneo renal é mantido ou aumentado. É efetiva no tratamento do efeito rebote
hipertensivo após suspensão abrupta da clonidina.
Fentolamina
Antagoniza os receptores α1, o que provoca queda da resistência vascular periférica e hipo-
tensão. Não é seletivo (liga-se aos receptores α1 e α2). A hipotensão causa taquicardia reflexa
que é incrementada mais ainda com o bloqueio dos receptores α2.
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Taquicardia reflexa e hipotensão postural limitam seu uso nos casos onde há hipertensão por
α estimulação excessiva (feocromocitoma, rebote hipertensivo da clonidina).
Fenoxibenzamina
Apresenta ligação irreversível (covalente) aos receptores, o que lhe confere longa duração de
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ação. Não é seletiva (liga-se aos receptores α1 e α2, com afinidade 100x maior em alfa-1). É
usada no tratamento do feocromocitoma. Também pode causar hipotensão ortostática.
Prazosin
Bloqueia somente α-1.
Promove dilatação arteriolar e venosa, diminui a resistência vascular sistêmica e diminui o
retorno venoso. Quando combinado com diuréticos, é eficaz no tratamento da hipertensão
arterial sistêmica. Interfere com o efeito da clonidina e da metildopa.
Apresenta atividade broncodilatadora. Aumenta os níveis de HDL, reduz o LDL.
É usado na hiperplasia benigna de próstata e no controle da pressão arterial no feocromoci-
toma.
Esmolol
É um β1 antagonista seletivo de ultracurta ação. Provoca bradicardia e, em menor escala,
hipotensão. Diminui a resposta hipertensiva à intubação orotraqueal.
Sua curta duração é devido a sua rápida distribuição (meia vida de 2 min) e hidrólise pelas
esterases eritrocitárias (meia vida de 9 min).
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Altas doses têm efeito β2 antagonista, uma vez que drogas seletivas podem perder essa sele-
tividade quando utilizadas em altas dosagens.
É contraindicado em bradicardia sinusal, bloqueio maior que primeiro grau, choque cardio-
gênico e insuficiência cardíaca congestiva.
Dose: 0,2 – 0,5 mg/kg.
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Propranolol
O propranolol é um beta bloqueador não seletivo. Retarda a condução no nó AV e apresen-
ta efeito quinidínico: estabiliza membranas das células cardíacas, dificultando a entrada do
sódio;
É uma droga que provoca hipotensão por diminuição da contração, frequência cardíaca e da
liberação de renina; a diminuição da liberação de renina diminui a formação de angiotensina
II, levando à hipotensão. Também reduz a produção de aldosterona, aumentando a elimina-
ção renal de sódio e água. Pode aumentar a resistência vascular sistêmica pelo bloqueio β2.
Promove diminuição do débito cardíaco e do consumo de O2 pelo miocárdio, sendo indica-
do durante a isquemia do miocárdio. É útil no aneurisma de aorta e na cardiomiopatia obs-
trutiva por causar diminuição da ejeção ventricular. É efetivo no tratamento da taquicardia
supraventricular.
Bloqueia os efeitos β adrenérgicos na tireotoxicose e feocromocitoma.
FIXANDO CONHECIMENTO
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A) inibição da fosfolípide C
B) aumento da condutância ao potássio
C) diminuição da formação de AMP cíclico intracelular
D) inibição da liberação de cálcio do reticulo sarcoplasmático
E) NDA
Resposta: C
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inervam a musculatura esquelética.
Receptores colinérgicos são divididos em muscarínicos e nicotínicos. Nicotínicos: estimulam
os gânglios autonômicos e os receptores dos músculos esqueléticos. Muscarínicos: estimu-
lam células efetoras em órgãos terminais na musculatura lisa brônquica, glândulas salivares
e nó sino – atrial.
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Drogas colinérgicas diretas
Ésteres da colina: Ach, metacolina, carbamilcolina e betanecol. Alcaloides: pilocarpina e
muscarina.
Acetilcolina
Sofre rápida hidrólise e não apresenta uso clínico. Disponível em apresentação tópica a 1%
para produzir miose pupilar.
Mudanças estruturais na Ach geram compostos sintéticos com propriedades diferentes. A
troca do grupo acetil por outro composto produz drogas mais resistentes a degradação e com
menor efeito muscarínico.
Carbacol
Uma substituição da acetila por carbamila torna a molécula resistente à hidrólise, o que lhe
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confere longa duração de ação. Apresenta ação muscarínica e nicotínica.
É totalmente resistente à acetilcolinesterase e à colinesterase plasmática. Seu efeito muscarí-
nico é mais intenso que o da própria acetilcolina e metacolina. Ainda apresenta maior ativi-
dade nicotínica do que muscarínica.
Promove redução do esfínceter esofagiano inferior, aumento do peristaltismo e das secreções
gastrintestinais. Aumenta as secreções lacrimais, traqueobrônquicas, salivar e sudorípara.
Provoca broncoconstrição. Há risco de parada cardíaca em altas doses.
Não possui muitos usos clínicos, exceto em colírios para tratamento de glaucoma de ângulo
fechado.
Betanecol
Droga de ação muscarínica principalmente em trato gastrointestinal e urinário. É resistente
à hidrólise. Encontra uso no íleo paralítico, na atonia gástrica, no megacólon congênito e na
retenção urinária não obstrutiva.
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Pilocarpina
Usada como colírio para glaucoma. É uma droga miótica de uso tópico para reduzir a pres-
são intra-ocular. Apresenta efeitos muscarínicos com pouco efeito nicotínico
Quando administrada por via sistêmica pode provocar taquicardia e hipertensão.
Drogas colinérgicas são contraindicadas em miastenia com uso de anticolinesterásicos, pa-
ralisia bulbar, cardiopatia, asma, úlcera, atrofia muscular e obstrução intestinal ou urinária.
Anticolinesterásicos
Essas drogas inibem a ação da acetilcolinesterase que hidrolisa a Ach, aumentando a quanti-
dade de Ach na fenda sináptica. O principal uso dessas drogas é na reversão do BNM ades-
polarizante; também são usadas no diagnóstico e tratamento da miastenia gravis.
Os anticolinesterásicos aumentam indiretamente a quantidade de Ach disponível para com-
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petir com os BNM adespolarizantes, reestabelecendo a transmissão neuromuscular.
Os organofosforados são uma classe de anticolinesterásicos que são utilizados em colírios
para tratamento de glaucoma (ecotiofato) e como inseticidas; inibem a pseudocolinesterase,
prolongando a ação da succinilcolina e do mivacúrio.
Em doses excessivas podem causar prolongamento do BNM adespolarizante. Prolongam os
efeitos da succinilcolina (aumentam Ach e inibem pseudocolinesterase). Altas doses de ne-
ostigmine podem causar BNM despolarizante fraco (bloqueio paradoxal).
O aumento da Ach ocorre tanto nos receptores nicotínicos como muscarínicos.
No sistema cardiovascular ocorre bradicardia. Broncoespasmo e aumento de secreções nas
vias respiratórias também são um problema dessas drogas. Estimulam o peristaltismo e a
secreção das glândulas salivares. Provocam miose.
Por ser uma amina terciária, a fisostigmina cruza a barreira hematoencefálica e produz ati-
vação difusa no EEG.
Os efeitos indesejados dos anticolinesterásicos são prevenidos pelo uso concomitante de an-
ticolinérgicos (atropina e glicopirrolato).
O clearance dessas drogas é feita pelos rins (50 –75%) e pelo fígado (25-50%); desse modo o
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prolongamento da ação dos curares será acompanhada pelo aumento da duração de ação dos
anticolinesterásicos. Não há como reverter um bloqueio neuromuscular muito profundo.
Devemos esperar alguma resposta ao estimulador de nervos (TOF). O tempo necessário para
reversão completa do bloqueio neuromuscular depende do tipo de antagonista empregado,
do bloqueador neuromuscular empregado e da extensão do bloqueio neuromuscular, entre
outros fatores. O anticolinesterásico deve ser dado a todos os pacientes que receberam blo-
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queador neuromuscular a menos que reversão completa tenha sido demonstrada ou o plano
pós-operatório inclua manter o paciente sob IOT e ventilação mecânica.
Neostigmina
A dose de neostigmina varia de 0,04 – 0,08 mg/kg (até 5 mg em adultos). O Início de ação
ocorre em 5 a 10 minutos e a duração é de mais de 1 hora.
Idosos e crianças parecem ser mais sensíveis e apresentam início de ação mais rápido, além
de necessitarem de menores doses.
Também usada no tratamento da miastenia grave, atonia de bexiga e íleo paralítico. Não
atravessa a barreira hematoencefálica (não é lipossolúvel).
Piridostigmina
A piridostigmina não atravessa a barreira hematoencefálica (não é lipossolúvel). Apresenta
20% da potência do neostigmine. A dose é de 0,04mg/kg (até 20 mg em adultos). O início de
Edrofônio
O edrofônio é bem menos potente do que a neostigimina. Não atravessa a barreira hemato-
encefálica (não é lipossolúvel). A dose é de 0,1 – 1 mg/kg (até 20 mg em adultos) e o início de
ação é rápido, em 1 a 2 minutos. Essa rapidez se deve a um efeito pré-sináptico do edrofônio
que ocorre antes mesmo da inibição da acetilcolinesterase. Por outro lado, sua duração é a
mais curta de todos;
Seus efeitos muscarínicos são menos potentes que os dos outros, requerendo bem menos
anticolinérgicos.
Fisostigmina
É uma amina terciária, como os organofosforados, e atravessa a barreira hematoencefálica
(lipossolúvel). Apresenta 20% da potência da neostigmina e sua dose é de 0,01 a 0,03 mg/kg.
Como atinge o SNC, não é utilizada para reverter o BNM.
É utilizada no tratamento da síndrome anticolinérgica central causada por altas doses de
atropina ou escopolamina. Reverte depressão do SNC e delírio causado pelos benzodiazepí-
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Inibidores irreversíveis
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principalmente em idoso com hiperplasia prostática.
Atropina
A atropina é um alcaloide da beladona de ocorrência natura. É formada pelo ácido trópico +
tropina. É o anticolinérgico mais eficaz no combate à bradicardia.
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Apresenta discreta ação antiemética.
Por ser uma amina terciária, atravessa BHE, chegando ao SNC. Assim, altas doses podem
causar a Síndrome Anticolinérgica Central (ver adiante).
O Brometo de ipatrópio (derivado da atropina) é eficaz no broncoespasmo quando associado
a β-agonista.
Contraindicada em glaucoma, tireotoxicose, feocromocitoma, insuficiência coronária, pa-
cientes febris (inibe sudorese) e obstrução urinária. Baixas doses podem causar bradicardia
paradoxal.
Escopolamina
A escopolamina é formada pelo ácido trópico + escopina. Apresenta ação antiemética. É uma
amina terciária e assim também atravessa a BHE. Produz sedação, amnésia e euforia e, por
isso, pode ser usada como medicação pré-anestésica. Assim como a atropina, está envolvida
na gênese da síndrome anticolinérgica central.
Glicopirrolato
Trata-se de um anticolinérgico sintético. Produz menos taquicardia que atropina. É um an-
tissialogogo mais potente. Por ser uma amina quaternária, não atravessa a BHE e não provo-
ca sintomas indesejados relacionados ao SNC.
Apresenta longa duração, de 2 a 4 horas.
Altas doses de alcalóides atropínicos rapidamente produzem boca seca, visão turva com fo-
tofobia, midríase, pele quente e seca e febre. Os sintomas mentais variam de sedação, estupor
e coma a ansiedade, agitação, desorientação, alucinações e delírios. Convulsões podem ocor-
rer se intoxicação letal ocorrer. Embora possa ocorrer um quadro grave, as mortes são raras.
A intoxicação é geralmente de curta duração e seguida de amnésia.
Estas reações podem ser controladas através da injeção intravenosa de fisostigmina que é
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um anticolinesterásico que, por ser uma amina terciária, passa prontamente para o SNC
para aumentar a atividade muscarínica que estava bloqueada pelo anticolinérgico. Deve ser
administrada lentamente com doses entre 1 e 3 mg para evitar a produção de atividade co-
linérgica periférica. A neostigmina, piridostigmina e o edrofônio não são eficazes porque
eles não atravessam a barreira hematoencefálica e não alcançam o SNC. A duração de ação
fisostigmina pode ser mais curta que a do agente causador e pode exigir injeção repetida
se os sintomas não sumirem. Desorientação central isolada não estabelece um diagnóstico
e sinais periféricos de atividade antimuscarínica devem estar presentes para diagnosticar a
síndrome anticolinérgica central.
A fisostigmina pode reverter os efeitos dos anti-histamínicos, antidepressivos tricíclicos e
tranquilizantes sobre o SNC. Reversão dos efeitos sedativos dos opióides e benzodiazepíni-
cos também foi relatado.
• Longnecker DE, Brown DL, Newman MF, Zapol WM – Anesthesiology, 2nd Ed, New
York, McGraw Hill Medical, 2012.
• Miller RD Eriksson LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP, Young WL Miller’s Anesthesia
8th Ed, Philadelphia, 2015.
• Stoelting RK, Hillier SC – Pharmacology & Physiology in Anesthetic, 4th Ed, Philadel-
phia, 2006.
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