1.

INTRODUÇÃO

A Síndrome de Down, ocasionados por alterações gênicas tanto numéricas quanto

estruturais envolvendo o cromossomo 21, atinge 1 a cada 750 recém-nascidos, levando a
diversas alterações no desenvolvimento dos indivíduos dependendo da gravidade da alteração
e outras associações. Cardiopatias e atraso no desenvolvimento nervoso, motor e cognitivo são
algumas alterações que podem ser citadas. Entretanto, hodiernamente, existe diversas políticas
públicas que visam o tratamento e inserção dos indivíduos portadores de SD na sociedade.

Cardiopatias congênitas como a doença do septo atrioventricular (AVSD) estão

presentes em cerca de 40% dos indivíduos com SD, e, portanto, inúmeras pesquisas têm sido
realizadas a fim de elucidar o processo fisiopatológico deste quadro de doenças.

Ademais, diversos pesquisadores ao redor do mundo tentam responder qual dos 225
genes presentes no cromossomo 21 (HSA21) levam a alterações no sistema nervoso central. A
serina-treonina-quinase, codificada pelo gene DYRK1A, está relacionado a proliferação de
neuroblastos durante o desenvolvimento fetal. Uma mutação neste gene foi identificada em
indivíduos com SD, o que levou cientistas realizarem diversas pesquisas relacionadas a esse
gene. Em modelos de Drosophila carregando o gene mutado foram observados uma redução
dos lobos ópticos e cerebral central.

2. RESENHA

3.1 An Excess of Deleterious Variants in VEGF-A Pathway Genes in

Down-Syndrome Associated Atrioventricular Septal Defects

O entendimento acerca dos genes envolvidos nas doenças cardíacas congênitas (DCC)
é restrito a poucos genes, contrastando com o conhecimento dos genes envolvidos no
desenvolvimento embrionário do coração, o qual evolui rapidamente ao passar do tempo. O
estudo afirma que muitos genes se tornaram alvos, devido sua grande participação deste
desenvolvimento, porém as pesquisas eram realizadas com coortes fenotipicamente
heterogenias, o que diminuía o poder da detectar associações específicas com variantes gênicas
destes diversos estudos.

O estudo informa que indivíduos portadores da síndrome de down (SD) possuem um

risco 2.000 vezes maiores de vir a ter um defeito do septo atrioventricular (AVSD). Entretanto,
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apesar de possuírem três cópias do cromossomo 21, aumentando a dose gênica, tal fato não é
suficiente para explicar a totalidade da fisiopatologia das DCC em portadores de SD, visto que
mais da metade dos portadores da trissomia do 21 possuem o coração normal.

Por conseguinte, alguns dos genes descrito inicialmente pelos autores são: CRELD1,
GATA4, ALK2, TBX5 e NKX2.5. Primeiramente, o CRELD1 foi o mais gene mais estudado
e a identificação de uma mutação de sentido trocado nele ocorreu em uma coorte de casos
simples de AVSD. Entretanto, foi constatado uma baixa penetrância desta mutação, além de ter
encontrado associações com outras mutações. Uma outra mutação é a de sentido trocado do
gene GATA4 que está relacionado com manifestações simples da AVSD. Semelhante ao
CRELD1, fatores ambientais e genéticos estão associados, visto que, um dos motivos citados
pelos autores, é a presença de portadores em filhos de pais não afetados.

Os autores, portanto, buscam encontrar associações gênicas em pacientes com Síndrome

de Down, visto que, como dito anteriormente, o risco para o desenvolvimento de uma AVSD é
2.000 vezes maior. Tal fato é um indicativo de influência genética. Essa premissa, de acordo
com os autores, desmascara fatores adicionais e permite detectar as mutações em um estudo
pequeno de coorte.

A fim de deixar registrado, a hipótese dos autores é de que variantes genéticas raras,
incompletamente penetrantes em um euplóide, manifestam-se de forma sinérgica com a
trissomia do 21 para aumentar os riscos de desenvolver AVSD.

Ademais, apenas um pequeno resumo dos métodos e amostras utilizados. Os

participantes foram selecionados em vários centros no Estados Unidos da América sob
protocolos devidamente aprovados nos conselhos submetidos. Indivíduos com trissomia do 21
parcial ou em mosaico não foram incluídos na amostra. Foram selecionados 26 genes para o
estudo a partir da evidencia de que a interrupção de sua expressão acarretaria em AVSD. O
sequenciamento dos genes foi realizado a partir do DNA genômico advindo de linhagens de
linfoblastos, e o método do sequenciamento foi o método internacional de Sanger a partir de
amplificadores de PCR. Foi utilizado a ferramenta de web MultPred para classificar as variantes
“missence” de acordo com a probabilidade prevista de serem prejudicais ao produto proteico.

O estudo identificou seis (06) genes com proporção significativa para aumento do risco
de AVSD a partir dos indivíduos participantes: COL6A1, COL6A2, CRELD1, FBLN2, FRZB

2
e GATA5. Alguns desses genes ainda não haviam sido relacionados ao desenvolvimento de
AVSD e/ou CHD em portadores de trissomia do 21.

Entre os diversos benefícios deste artigo estão o fornecimento de informações para a

identificação de outros prováveis modificadores. Ademais, o estudo permite inferir que
interações entre os genes identificados e outras associações com variáveis conhecidas podem
levar a um aumento maior do risco de desenvolvimento de AVSD, influenciando o tipo e
consequências desta doença.

3.2 Neurodevelopmental Delay, Motor Abnormalities and Cognitive Defi-

cits in Transgenic Mice Overexpressing Dyrk1A (minibrain), a Murine
Model of Down`s Syndrome

A Síndrome de Down é uma das principais causas de retardo mental. O sistema

nervoso central (SNC) do paciente com SD apresenta inúmeras alterações, variando
conforme a gravidade do acometimento. Tais mudanças levam a diversas manifestações
clínicas como hipotonia e Alzheimer de início precoce. Todavia, casos raros de trissomia
parcial do 21 permitiram a definição de regiões críticas (DSCR), quando deletadas ou
adicionadas estão relacionadas a essas manifestações.

Um dos genes DSCR que o estudo traz é o DYRK1A/MNBH. Este gene, como dito
anteriormente, está relacionado a expressão de uma enzima durante a proliferação de
neuroblatos. Essa expressão ocorre em diversas regiões do SNC e, dependendo do grau de
comprometimento, poderá levar alterações leves a graves do desenvolvimento cognitivo.

Para este estudo foram gerados modelos de murino transgênico com superxpressão
do gene DYRK1A. Para isso, foram utilizados quarto (04) murinos carregando cópias do
transgene, após micronjeção e posteriormente confirmado pela análise de Southern blot.

Na análise neuropatológicas nos murinos transgênicos, foram encontradas alterações

morfológicas, áreas de isquemia ou inflamação, apesar de não haver diferença no peso do
encéfalo em comparação com os controles. Em relação ao desenvolvimento neurológico
dos murinos transgênicos, eles não apresentaram diferenças nos marcos do desenvolvimento
em relação ao grupo controle. Todavia, em relação ao desenvolvimento neuromotor, os
murinos com superexpressão do gene DYRK1A apresentaram retardo em seu

3
desenvolvimento. É importante ressaltar que no estudo não foram realizados testes a fim de
averiguar se a capacidade olfativa foi afeta pela superexpreção deste gene.

De modo geral, essa mutação leva ao desenvolvimento de um defeito na atividade

motora relacionada a coordenação motora. Ademais, esse comprometimento foi atenuado
durante o desenvolvimento do murino. Apesar de ser cedo para deduzir o desenvolvimento
de algum tratamento em específico, tal fato nos permite sugerir que caso seja realizado uma
terapia apropriada visando o desenvolvimento neuromotor de um indivíduo portador de SD
durante os primeiros anos de vida, as manifestações clínicas que implicam em perda da
qualidade de vida poderiam ser atenuadas ou sanadas.

Outro achado importante desta pesquisa é que esta mutação não leva a alterações do
ciclo circadiano, o qual é um período de aproximadamente 24 horas em que o ciclo biológico
da maioria dos seres vivos – incluindo os humanos – se baseiam, sendo influenciado
principalmente pela variação de luz e temperatura.

Esses achados, entre os diversos outros encontrados neste estudo, nos permite
deduzir quais são as alterações em humanos e, com isso, propor tratamentos nas clínicas
médicas com intuito de contornar tal disfunção motora. Entretanto, tais terapêuticas
demanda extremo cuidado, visto que ainda existem poucas pesquisas que elucidam a
fisiopatologia por traz desta mutação. Destarte, ainda são necessários mais estudos acerca
desta superexpreção do gene DYRK1A com o intuito de sanar todas dúvidas antes de se
postular uma terapia para os indivíduos portadores de SD.