Drug Design, Desenvolvimento e Terapia
acesso aberto à investigação científica e médica
Abrir o acesso Artigo em texto completo
Depot biodegradável injectável atorvastatina em gel in situ:
desenvolvimento, optimização, in vitro, e na avaliação in vivo
Tarek um ahmed 1,2
Yasser um alharby 1
Abdel-Rahim M EL-Helw 1
Khaled M Hosny 1,3
Khalid M el-digamos 1,2
1 Departamento de Farmácia e Farmácia
industrial, Faculdade de Farmácia da
Universidade Rei Abdulaziz, Jeddah, Arábia
Saudita; 2 Departamento de Farmácia e
Farmácia industrial, Faculdade de Farmácia da
Universidade Al-Azhar, Cairo, Egito;
3 Departamento de Farmácia e Farmácia
industrial, Faculdade de Farmácia, Beni Suef
Universidade, Beni Suef, Egito
correspondência: Khalid M el-dizer laboratório de
pesquisa em nanotecnologia Farmacêutica do
Ministério da Farmacêutica e Farmácia industrial,
Faculdade de Farmácia da Universidade Rei Abdulaziz,
PO Box 80260, Jeddah 21589, Arábia Saudita
Tel +966 12 640 0000 email
kelsay1@kau.edu.sa
submeter seu manuscrito | www.dovepress.com
Pomba pressione
http: //dx.doi.org/10.2147/DDDT.S98078
Pomba pressione
Pesquisa original
Abstrato: Este estudo teve por objetivo desenvolver um biodegradável optimizado depósito injectável atorvastatina (ATR) no
sistema de gel in situ (ISG) com libertação inicial mínimo usando um desenho composto central. Os factores seleccionados foram
poli ( d, l- lactido-co-glicolido) (PLGA) concentração (X 1),
peso molecular do polietileno glicol (PEG) (X 2), e concentração de PEG (X 3). As variáveis ​independentes foram a explosão
inicial de ATR após 2 (Y 1) e 24 horas (Y 2). A formulação optimizada foi investigada utilizando microscopia de varrimento
electrónico, espectroscopia no infravermelho, e na libertação de droga in vitro em solução salina tamponada com fosfato de
pH 7,4 durante 72 horas. O estudo farmacocinético in vivo do optimizada ATR-ISG e o correspondente PEGfree ATR-ISG
foram conduzidos por injecção intramuscular de uma única dose (2 mg / kg) de ATR em coelhos machos brancos da Nova
Zelândia. Um estudo duplo-cego, randomizado desenho, paralelo foi utilizado em comparação com os do comprimido de
ATR comercializado. A análise estatística revelou que a concentração de PLGA e o peso molecular do PEG ter efeitos
sobre tanto Y pronunciada 1 e Y 2.
A formulação optimizada foi composta por 36,10% de PLGA, PEG 6000, e 15,69% de PEG, e exibiu característica in vitro padrão
de libertação com o mínimo de explosão inicial. A incorporação de PEG na formulação provoca uma ligeira diminuição do valor
da temperatura de transição vítrea de PLGA, que conduz a uma ligeira alteração na transformada de Fourier espectro de
espectroscopia de infravermelho devido a possível interacção. Além disso, a microscopia de varrimento de electrões mostrou
fotomicrografia superfície lisa com o desaparecimento das fissuras que caracterizam a superfie de formulação PEG-livre. Os
dados farmacocinéticos para o optimizada injectável de efeito retardado ATR-ISG mostraram um aumento significativo ( P • 0,05)
diminuir na concentração plasmática máxima 547,62-346,84 ng /
ml, e o aumento do tempo até atingir a concentração máxima no plasma de 12 a 72 horas em comparação com o comprimido
comercializado. A formulação ATR-ISG optimizado mostrou mínima explosão inicial de droga que confirma a adequabilidade do
sistema ISG no prolongamento da libertação do fármaco em doentes com terapia crónica de longo prazo.
Palavras-chave: atorvastatina, polímeros biodegradáveis, desenho composto central, em gel in situ
Introdução
sistemas de entrega de fármaco de libertação sustentada oferecem várias vantagens sobre as formulações
regulares, como melhor conforto do doente e conformidade, a entrega prolongada do fármaco, diminuição da
frequência de dosagem, e efeitos colaterais mínimos. 1 No sistema de gel in situ (ISG) é uma classe especial de
sistemas de libertação prolongada poliméricas que é fabricado como um líquido e solidificam após a administração. 2,3 É
constituída por um polímero hidrófobo biodegradável biocompatível que é dissolvido num solvente miscível com a
água / parcialmente miscível, biocompatível. 3,4 O fármaco é dissolvido ou suspenso na matriz polimérica. poli ( d, l- lactido-co-glicolido)
(PLGA) é um dos polímeros utilizados comumente utilizados neste sistema. Possui muitas propriedades úteis entre
as quais a biocompatibilidade,
Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10 405-415 405
© 2016 Ahmed et al. Este trabalho é publicado e licenciada pela Dove Medical Press Limited. Os termos completos desta licença estão disponíveis em
https://www.dovepress.com/terms.php e incorporar a Creative Commons Atribuição - Uso Não-Comercial (portada, v3.0) License (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc / 3,0 /). Ao acessar o trabalho que você
aceito os Termos. usos não comerciais de trabalho são permitidos sem qualquer permissão do Dove Medical Press Limited, desde que a obra seja devidamente atribuída. Para obter permissão para uso
comercial deste trabalho, consulte os parágrafos 4.2 e 5 de nossos Termos (https://www.dovepress.com/terms.php).
Ahmed et ai Pomba pressione

biodegradabilidade, e da disponibilidade de produtos comercializados baseados em Acros Organics (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA). PEG 200,

PLGA, Atridox ® e Eligard ®. 400, 1000, 4000, e 6000 foram adquiridos a partir de Fluka AG (Buchs,

Uma das principais desvantagens associadas com o sistema ISG é a
libertação inicial de droga. 5 Caracteriza-se por uma taxa de libertação de
droga elevada inicial no início do processo de administração, um efeito que
resulta numa concentração de droga no plasma elevados que pode exceder a
concentração máxima eficaz e pode causar irritação do tecido. A principal
causa para este fenómeno é a distribuição rápida do fármaco administrado
durante o gel (solidificação) processo de transformação sol /. 6,7 Outros factores
que podem contribuir para este comportamento são a distribuição irregular da
Suíça). PLGA lactido: glicolido (50:50), peso molecular de 30,000-60,000 Da,
com uma viscosidade intrínseca de 0,45 dL / g, foi obtido a partir da
Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EUA). Todos os materiais utilizados eram de
grau analítico e foram utilizados sem mais modificações.
Métodos
Preparação estudo preliminar de formulações ISG

droga dentro da matriz polimérica 8 e a rápida difusão do fármaco adsorvido Peg-livres

sobre a superfície do polímero. 9 Alguns esforços têm sido feitos para superar Foram preparadas três formulações ISG utilizando diferentes concentrações de

este problema. Entre estes estão a utilização de solventes hidrófobos, 10,11 escolhaPLGA de 20%, 30%, e 40%. Resumidamente, a quantidade especificada de
de PLGA de lactido superior em vez de razão glicolido, 12 usar de maior polímero foi dissolvido em NMP em frascos de cintilação de vidro e mantida

concentração de polímero e peso molecular, 13,14 e incorporação do plastificante agitação num agitador de banho de água controlado termostaticamente (Modelo

ou agente tensioactivo. 14,15 1031; GLF Corp., Burgwedel, Alemanha) à temperatura ambiente até se obter

uma solução límpida homogénea. ATR em uma concentração de 10% foi

adicionado à solução polimérica resultante e os frascos foram mantidos

novamente agitação até dissolução completa do medicamento.

A atorvastatina (ATR) é um agente sintético amplamente utilizado

cholesterollowering, que pertence à classe de fármacos conhecidos como estatinas.

O seu mecanismo de acção envolve a inibição da enzima

Preparação de ATR-isg formulações Utilização
3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, que catalisa a conversão
de desenho composto central
dos inibidores da HMG-CoA em mevalonato no processo da biossíntese do
Três variáveis ​independentes diferentes, ou seja, a concentração de PLGA
colesterol. 16 Foi relatado que somente 12% -14% do fármaco está biodisponível
(X 1), PEG de peso molecular (X 2), e concentração de PEG (X 3), foram
seguinte 40 mg de dose oral. 17 A droga é sujeito a um extenso metabolismo de
investigadas quanto ao seu efeito sobre a libertação inicial do fármaco após
primeira passagem em ambos parede do intestino, bem como nas células do fígado. 18
2 (Y 1) e 24 horas (Y 2). desenho composto central foi utilizado no
A sua biodisponibilidade é afectada por parâmetros tais como a solubilidade, taxa de
desenvolvimento de formulações ATRISG com diferentes níveis de X 1, X 2, e X 3
dissolução do fármaco, a permeabilidade do tracto gastrointestinal, com elevada

depuração intestinal, e o metabolismo de primeira passagem.

usando Statgraphics Centurion XV versão 15.2.05 software (StatPoint
Technologies Inc., Warrenton, VA, EUA). O projeto foi implementado para
obter equações polinomiais que relacionam as variáveis ​independentes
Assim, o objectivo deste estudo foi desenvolver um depósito injectável optimizado
para as respostas dependentes. O desenho foi realizado para minimizar as
terapia a longo-termo de formulação ATR com uma explosão inicial de droga baixo
respostas dependentes (Y 1 e Y 2). A Tabela 1 resume o independente
utilizando um PLGA com biodegradável diferente de polietileno-glicol de peso molecular

(PEG) em diferentes concentrações. A administração intramuscular de esta formulação

poderia ser considerada como uma alternativa para as drogas disponíveis

tabela 1 variáveis ​independentes e dependentes em um delineamento experimental
comercialmente comprimidos por dia por via oral. Isto vai evitar o fármaco perorai efeito
composto central
de primeira passagem, melhorar a biodisponibilidade do fármaco, e é esperado para
Variáveis ​independentes níveis
alcançar melhor conforto do paciente e a conformidade devido à diminuição da
concentração PLGA,% (X 1) 20 30 40
frequência de dosagem de drogas.
peso molecular do PEG (X 2) 1 2 3
concentração de PEG,% (X 3) 5 10 15

Variáveis ​dependentes restrições Low

materiais e métodos Alto Objetivo

materiais explosão inicial depois de 2 horas,% (Y 1) 11,97 39.61 Minimizar

explosão inicial ao fim de 24 horas,% (Y 2) 21.32 49,36 Minimizar

ATR de cálcio foi gentilmente fornecido como uma amostra presente de
SAJA Pharmaceuticals Co., Ltd. (Jeddah, Arábia Saudita).
N-metil-2-pirrolidona (NMP) foi adquirido a partir de
Nota: PEG de baixo peso molecular foi codificado um, de PEG de peso molecular médio foi codificado 2, e PEG
de elevado peso molecular foi codificada 3.
abreviações: PEG, polietilenoglicol; PLGA, poli ( d, l- láctido-co-glicólico).

406 submeter seu manuscrito | www.dovepress.com

Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10
Pomba pressione
Pomba pressione Depot biodegradável atorvastatina injectável em gel in situ

variáveis ​com os seus níveis e as variáveis ​dependentes, com as suas no estudo de libertação in vitro

limitações para realizar o desenho composto central. A quantidade da formulação equivalente a 10 mg ATR foi injectado em 900 ml de

solução salina tamponada com fosfato (PBS) de pH 7,4 num aparelho de

Preparação de ATR-ISG com PEG dissolução USP II testador, DT 700, Erweka GmbH (Heusenstamm, Alemanha) a

Dezasseis formulações foram preparadas pelo mesmo método descrito 37 ° C e uma velocidade de rotação de 100 × g. Alíquotas de 2 ml foram retiradas a

acima. Para PEG de baixo peso molecular, e 200 0,5, 1, 2, 4, 6,

400, a quantidade especificada foi adicionado após a obtenção de uma solução 8, 10, 12, 24, 48, e 72 horas e substituído por uma quantidade equivalente de PBS

clara, enquanto para polimérico de elevado peso molecular PEG os frascos foram fresco para manter uma condição pia. O estudo de libertação in vitro para a

submetidos a sonda de ultra-sons com o Sonic Vibramcell ™ (Sonic & amp; formulação aperfeiçoada foi alargado para 10 dias, para obter uma imagem

Materials Inc., Newtown, CT, EUA), sob arrefecimento com gelo durante 30 completa sobre o perfil de libertação. As amostras retiradas foram analisadas

segundos para facilitar a dissolução de PEG. Cada fórmula foi submetida a estudo espectrofotometricamente a 243 nm utilizando Jenway 6715 espectrofotómetro de

in vitro de libertação utilizando as mesmas condições acima mencionadas. A UV-Visível (Jenway, Stone, UK). Uma equação de regressão da curva de calibração

composição resultante de formulações ATR-ISG com as respostas observadas e padrão foi desenvolvido com o mesmo meio para quantificar a droga libertada. O

previstas destas formulações está listada na Tabela 2. experimento foi realizado em triplicado e os perfis de libertação de todas as

formulações são apresentados na Figura 2. Os dados de libertação da formulação

optimizada ATRISG foram analisados ​utilizando diferentes modelos cinéticos para

designar o mecanismo de libertação da droga. 19-23

avaliação da avaliação espectroscópica preparadas formulações

ATR-ISG de ingredientes ISG
ATR puro, PLGA, PEG, a sua mistura física, e a formulação
aperfeiçoada após ter sido seca e triturada, que foram usadas na caracterização da formulação ATR-isg optimizado
preparação de ATR-ISG, foram estudados para qualquer possível
interacção que pode ter ocorrido utilizando espectroscopia no A formulação ATR-ISG optimizado foi examinada para maior clareza, a cor, e o pH.

infravermelho ( FTIR). Seringabil idade, que é a força necessária para empurrar a solução de fármaco

Transformação de Fourier espectro de infravermelho foram registados num polimérico preparado através da agulha da seringa, também foi avaliado utilizando

Perkin Elmer Spectrum One FTIR (Shelton, CT, EUA), utilizando discos de KBr equipamento seringa universal (Stable Micro Systems, Surrey, Reino Unido). 24 Estas

com a 2 centimetros - 1 resolução na gama de 4,000-400 centímetros - 1 e os espectros características da formulação optimizada foram comparadas com a formulação

são apresentados na Figura 1. PEG-livre correspondente.

Tabela 2 composição de atorvastatina em formulações de gel in situ e as suas respostas observadas e previstas

Formulação X 1 (%) X2 X 3 (%) Y1 Y1 Y2 Y2

observado * Prevista observado * Prevista

F1 20 4.000 15 23.55 23.10 36,84 36,69

F2 40 400 5 30,79 31,89 40,26 42.95
F3 40 4.000 5 17,24 18,82 23.55 26,83
F4 30 6.000 10 11,97 16.11 21.32 22,54
F5 30 1.000 1,59 25.13 26,46 32,63 31.03
F6 40 400 15 14,74 21.69 27.11 33.09
F7 46.82 1.000 10 25,87 21.21 42.90 36.82
F8 20 400 15 32.90 31.97 45,92 45,17
F9 30 200 10 39.61 34.56 48,03 43,23
F10 20 4.000 5 31,45 25,15 36.05 32.61
F11 20 400 5 35,26 37,17 44.21 46,42
F12 13,18 1.000 10 31,45 35,19 49,36 51.85
F13 40 4.000 15 13,03 11,77 21,97 22.29
F14 30 1.000 18.41 18.42 16.17 28.16 26.17
F15 30 1.000 10 20.66 20,93 27.63 27.28
F16 30 1.000 10 21.05 20,93 26,32 27.28

Nota: * Os valores observados para Y 1 e Y 2 representam a média de três determinações e desvio padrão • 5% da média.
abreviações: PEG, polietilenoglicol; PLGA, poli ( d, l- lactido-co-glicolido); X 1, concentração de PLGA; X 2, peso molecular do PEG; X 3, concentração de PEG; Y 1, explosão inicial depois de 2 horas (%); Y 2, explosão inicial ao fim de 24
horas (%).

Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10 submeter seu manuscrito | www.dovepress.com

407
Pomba pressione
Ahmed et ai Pomba pressione

figura 1 Transformação de Fourier espectro de infravermelho de atorvastatina, PEG, PLGA, mistura física, e o secou-se na formulação de gel in situ.

abreviações: PEG, polietilenoglicol; PLGA, poli ( d, l- lactido-co-glicolido); egy, energia.

avaliação da morfologia de superfície de pH 7,4 e mantido no tampão a 37 ° C. Após 24 horas, a amostra foi
As características da superfície da formulação ATR-ISG optimizada e a recolhida, seca à temperatura ambiente, e submetida a
formulação ISG correspondente PEG-livre foram estudados através de caracterização usando SEM (Philips XL30; FEI, Hillsboro, OR, EUA)
microscopia electrónica de varrimento (MEV). Cada formulação foi injectada e fotomicrografias SEM foram registados.
separadamente em PBS

Figura 2 Nos perfis de libertação in vitro para ATR-ISG formulações preparadas de acordo com um desenho composto central.

Notas: (a) formulações de CCD e a formulação Peg-livre correspondente com 20% de PLGA; ( B) formulações de CCD e a formulação Peg-livre correspondente com 30% de PLGA; ( C) formulações de CCD e a formulação
Peg-livre correspondente com 40% de PLGA; ( D) formulações CCD com diferentes% de PLGA e a formulação optimizada. como resultado da sobreposição, barras de erro são omitidos para maior clareza.

abreviações: ATR, atorvastatina; CCD, desenho composto central; ISG, em gel in situ; PEG, polietilenoglicol; PLGA, poli ( d, l- lactido-co-glicólico).

408 submeter seu manuscrito | www.dovepress.com

Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10
Pomba pressione
Pomba pressione Depot biodegradável atorvastatina injectável em gel in situ

estudo in vivo e farmacocinético fixado em 3,500 V. Os parâmetros comuns foram nebulizador N 2 temperatura do gás:

Coelhos machos brancos da Nova Zelândia com um peso médio de 350 ° C e secagem N 2 fluxo de gás: 200 mL / min.

2,5 kg foram fornecidos pelo rei Fahd Medical Research Center (Jeddah, Arábia

Saudita). Os animais foram mantidos a uma temperatura entre 18 ° C e 22 ° C e A análise farmacocinética

uma humidade relativa baixa (menos de 30%). O estudo foi realizado de acordo Diferentes parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir dos valores obtidos

com os procedimentos aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da do plasma A concentração da droga usando o software Kinetica ™ (versão 4; Thermo

Faculdade de Medicina, Universidade Rei Abdulaziz local Institutional Review Fisher Scientific). A concentração plasmática máxima, o tempo para atingir a

Board para pré-clínica e pesquisa clínica que assegurou o cuidado e uso de concentração máxima no plasma (T max), e foram determinados o tempo médio de

animais de laboratório conformes à Directiva da UE 2010/63 / UE relativa à residência. As concentrações de fármaco no plasma medidos também foram usadas

protecção dos animais utilizados para fins científicos, e princípio orientador na para calcular a área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo

Cuidados e Uso de animais (publicação DHEW NIH 80-23), e os “Princípios de zero ao ponto de tempo última concentração (AUC último)

cuidados com animais de laboratório” (NIH publicação # 85-23, revisto em 1985 ).

Durante o experimento, os animais foram pleno acesso a dieta padrão normal e e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até

água da torneira ad libitum. Os animais foram alojados dois por gaiola em gaiolas ao infinito (AUC total). AUC último foi calculado de acordo com a regra trapezoidal,

de coelho padrão mantido a 22 ° C ± 3 ° C sob uma luz de 12 horas e 12 horas de enquanto a AUC total foi calculada pela soma de AUC último e a última concentração

ciclo escuro e foram aclimatizados pelo menos uma semana antes do início da medida dividida pela constante de eliminação (C t / k e). Os dados obtidos foram

experiência. Os coelhos foram divididos em três grupos de seis animais por analisados ​estatisticamente utilizando o GraphPad Prism 6 (GraphPad

grupo e mantidos em jejum durante pelo menos 24 horas antes das experiências. Software, Inc., La Jolla, CA, EUA) para verificar as diferenças entre os grupos

O primeiro grupo recebeu o comprimido comercializado de ATR (referência); o testados. análise Two-way de variância seguida do teste multicomparação de

segundo grupo foi injectado intramuscularmente com a formulação de ATR-ISG Tukey foi utilizado para avaliar a diferença e um P- valor • 0,05 foi considerado

optimizado no músculo glúteo maximus direita; enquanto o terceiro grupo foi estatisticamente significativo. Além disso, o nível de confiança de 95% é

injectado intramuscularmente com a formulação ISG-PEG livre no mesmo considerado para o teste. Cada animal de ensaio foi comparado com o de

músculo. A dose de ATR administrada aos animais foi calculada de acordo com referência individualmente no respectivo ponto de tempo.

Reagan-Shaw et al. 25 Considerando a dose para humanos de 20 mg / dia para um

adulto de 70 kg, a dose para coelhos foi de 2 mg / kg / dia. As amostras de

sangue (0,5 mL) foram recolhidas a partir da veia marginal da orelha com 0,5, 1,

2, 4, 8, 12, e 24 horas, e depois de 2, 3, 4, 5, 6, e 7 dias. As amostras recolhidas Resultados e discussão

foram desproteinizadas com acetonitrilo. A concentração de droga no plasma em Para descobrir a concentração óptima do polímero usado (PLGA) e o seu efeito

cada amostra foi calculada depois de analisar as amostras utilizando sobre a libertação inicial do fármaco a partir da formulação, foram preparados três

espectroscopia de massa por cromatograf ia líquida de ultra-desempenho (UPLC formulações preliminares com 20%, 30%, e 40% de PLGA. A libertação in vitro

MS / MS Acquity TQ 3100; Waters Corporation, Milford, MA, EUA) equipado com destas formulações foi estudada, durante 72 horas e o perfil de libertação exibida

ACE 5 C8 coluna (50 × 2,1 mm, 5 μ m). A quantificação da droga no plasma foi de uma fase de libertação brusca inicial elevada seguida por uma fase de libertação

acordo com o método descrito por Gajula et al 26 com ligeiras modificações. Um constante cerca de estado (Figura 2A-C). A fase inicial de libertação brusca é

volume de injeco de 5 μ L foi introduzido para o amostrador automático. A fase devida, principalmente, ao intervalo de tempo entre a administração da

móvel usada foi uma mistura de tampão de 0,2% de ácido acético, metanol e formulação estado líquido polimérico de drogas e de solidificação para formar o

acetonitrilo (20:16:64, v / v / v) que foi libertado a uma taxa de fluxo de 1,0 mL / sistema de ISG. 6,14 Outros mecanismos possíveis para este fenómeno está

min para dentro da câmara de ionização de electropulverização do espectrómetro relacionado com a libertação rápida do fármaco adsorvido na superfície irregular e

de massa . A quantificação foi conseguida por detecção por MS / MS utilizando distribuição do fármaco administrado na matriz polimérica. 8,9 A segunda fase é uma

uma API-3200 (Applied Biosystems MDS Sciex, Concord, Canadá) fase de libertação controlada de difusão que é geralmente mais lenta do que a

espectrómetro de massa, equipado com uma interface de pulverização iónica fase inicial. 27,28

turbo a 400 ° C. A voltagem de pulverizao de is estava

PLGA é um polímero biocompatível biodegradável muito usado que hidrolisa

no corpo em ácido láctico e glicólico. 7 Ele está aprovado pela Food and Drug

Administration dos EUA como um composto seguro em formulações terapêuticas. 29 A

concentração de polímero na gama de 20% -40% foi escolhido como uma

libertação rápida e elevada explosão fármaco inicial é obtida quando a

concentração de polímero inferior a 20% é utilizada. Ahmed et ai 6 estudou a

Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10 submeter seu manuscrito | www.dovepress.com

409
Pomba pressione
Ahmed et ai
efeito da concentração do polímero na libertação de haloperidol a partir de PLGA em
implante in situ e relataram uma conclusão semelhante. PLGA está disponível em
lactida diferente para glicolido proporções, 50:50, 65:35, 75:25 e 85:15. Polímero rico
em resultados de lactido em um polímero altamente hidrofóbica que degrada-se
lentamente e absorve menos água. 30 moleculares resultados elevados de polímero de
peso em uma solução polimérica que é difícil de injectar devido à sua viscosidade mais
elevada, enquanto polímero de baixo peso molecular produz uma solução polimérica
com uma alta taxa de absorção de água e de erosão do polímero. 31 Assim, PLGA 50:50
de peso molecular
30,000-60,000 Da, com uma viscosidade intrínseca de 0,45 dL / g em
0,1% em CHCl 3 a 25 ° C foi escolhido como um bom candidato para controlar a
libertação do fármaco no presente estudo.
Tan et al 15 ilustraram o efeito da incorporação de PEG 400 num sistema
baseado ISG-PLGA. Eles relataram uma redução na liberação explosão inicial,
provavelmente devido a sua ação de plastificação. Noutro estudo, o PEG 400 foi
utilizado como um plastificante para reduzir a aspirina libertação inicial a partir de
um sistema de formação de ISG baseado no PLGA. 32 Ibrahim et al 14 também
relataram um achado semelhante após a incorporação de 10% -30% de PEG 400
para meloxicam em formulações de implante in situ preparados com PLGA. O
efeito solubilizante de PEG poderia ser outro mecanismo possível para este efeito.
PEG permite a distribuição homogénea do fármaco administrado na matriz de
PLGA preparado, o efeito que diminui a adsorção das partículas de droga na matriz
polimérica. tensioactivo biocompatível, tal como PLURONICS, tweens, spans e
cromóforos também foram comprovadas para influenciar a libertação brusca inicial
de um sistema baseado ISG-PLGA. 12,33 PEG poderia desempenhar o mesmo papel
que estes agentes tensioactivos acima mencionados. O efeito de plastificação de
PEG pode ser atribuída à diminuição da temperatura de transição vítrea de 48 a
partir de PLGA ° C a cerca de 45,5 ° C tanto para PLGA-PEG 2000 e PLGA-PEG
4000 derivados. 34
De homem morto et al 35 definido a libertação brusca inicial como a percentagem do
total de fármaco libertado nas primeiras 24 horas. Diferentes investigadores avaliaram a
libertação inicial de droga por estimar a quantidade libertada nas primeiras 24-48 horas. 6,12,32,36,37
Outros pesquisadores determinaram o lançamento explosão inicial nas primeiras 2 horas. 14
avaliação espectroscópica de ingredientes
ISG
espectro de FTIR da ATR puro mostrou bandas características em
2,955.15, 1,313.56, 3,059.15, 1,564.97, 3,403.27, 1,656.97,
751.62 e 696.95, e cm 1,104.39 - 1 para C-H-alongamento, C-N-alongamento,
C-OH-alongamento grupo alcoólico, C = Ostretching grupo amida,
N-H-alongamento, C = C-dobra, C-F-alongamento, e OH-flexão,
respectivamente, como representado na Figura 1. mistura do fármaco com o
PEG na forma de física
410 submeter seu manuscrito | www.dovepress.com
Pomba pressione
Pomba pressione
mistura não mostrou nenhuma mudança considerável no espectro da droga pura,
enquanto algumas alterações nos picos característicos da droga foram notados na
formulação optimizada devido a possível interacção de PEG com PLGA. Isto foi
evidente no grupo amídico, C-OH-alongamento grupo alcoólico, e grupo
C-H-alongamento. A incorporação de PEG provoca ligeira diminuição no valor da
temperatura de transição vítrea de 48 a partir de PLGA ° C a cerca de 45,5 ° C, tal como
previamente ilustrado por Alimohammadi et al. 34 Além disso, o efeito de plastificação
de PEG anteriormente mencionada baseia-se na redução das forças de atracção
entre as cadeias de polímero. Estes efeitos poderiam explicar a diminuição do efeito
de explosão da droga após a incorporação de PEG na formulação.
metodologia de superfície de resposta para a
optimização da formulação ATR-isg
Um desenho composto central com três factores em três níveis foi
implementado para estudar a influência de três parâmetros de formulação
diferentes em ATR libertação brusca inicial após 2 (Y 1) e após 24 horas (Y 2), e
avaliar os principais efeitos, efeitos de interacção, e efeitos quadráticas
desses factores sobre as variáveis ​dependentes. A concentração de PLGA (X 1),
peso molecular do PEG (X 2), e a concentração de PEG (X 3) foram seleccionados
como os variáveis ​independentes.
Os perfis de libertação in vitro para as formulações preparadas em comparação
com formulações de PEG livre estão representados na Figura 2. O perfil de libertação
do fármaco a partir do sistema ISG PLGA geralmente exibe um padrão trifásico: uma
fase inicial de libertação rápida com a duração de alguns minutos ou horas, seguido por
um fase lenta de libertação do fármaco com duração de dias ou semanas, e finalmente
uma fase rápida de libertação da droga. 6 Em comparação com as formulações de
PEG-livres com diferentes concentrações de PLGA representada na Figura 2A-C, todas
as 16 formulações propostas pelo desenho composto central exibiu baixa inicial ATR
libertação brusca, que confirma o impacto de PEG em controlar a libertação inicial de
ATR da ISG formulações.
estimativa dos efeitos quantitativos dos factores seleccionados
Para estimar os efeitos quantitativos dos factores seleccionados, a análise
estatística dos lotes de design estatístico compostos centrais foi realizada por
análise de regressão múltipla e análise de duas vias da variância, utilizando
software Statgraphics. A Tabela 3 mostra os efeitos estimados dos factores
seleccionados,
F- as proporções, e associado P- Os valores para as duas reacções resultantes da
análise de variância.
Com base nestes resultados, X 1 tinha um efeito antagonista significativa em
ambos Y 1 e Y 2 com P- valores = 0,032 e 0,0156, respectivamente. Constatou-se
também que X 2 teve uma significativa
Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10
Pomba pressione Depot biodegradável atorvastatina injectável em gel in situ

Tabela 3 efeitos estimados de factores, F- proporção, e associado P- Os valores para a libertação do fármaco inicial depois de 2 horas (Y 1) e 24 horas (Y 2)

Fator Y1 Y2

Estimativa F- proporção P- valores Estimativa F- proporção P- valores

X1 - 8.310 7,72 0,0320 * - 8,932 11,17 0,0156 *

X2 - 10,97 13,46 0,0105 * - 12,303 21.19 0,0037 *

X3 - 6.122 4,19 0,0866 - 2,891 1,17 0,3208

X 12 5.14 2,00 0,2067 12,058 13,81 0,0099 *
X1 X2 - 0,525 0,02 0,8975 - 1,153 0,11 0,7526
X1 X3 - 2,5 0,41 0,5459 - 4.308 1,52 0,2636
X 22 3.110 0,73 0,4246 3.959 1,49 0,2683
X2 X3 1.575 0,16 0,7008 2.663 0.58 0,4747
X 32 0,271 0,01 0,9429 0,932 0,08 0,7836

Nota: * efeito significativo dos fatores sobre as respostas individuais, P • 0,05.

abreviações: PEG, polietilenoglicol; PLGA, poli ( d, l- lactido-co-glicolido); X 1, concentração de PLGA; X 2, peso molecular do PEG; X 3, concentração de PEG; Y 1, explosão inicial depois de 2 horas (%); Y 2, explosão inicial ao fim
de 24 horas (%); X 12, X 22, e X 32 são os termos quadráticas para os factores; X 1 X 2, X 1 X 3, e X 2 X 3 são os termos de interacção entre os factores.

efeito antagonista sobre ambas as respostas ( P = 0,0105 para Y 1 e Na análise dos valores obtidos para as respostas relativas explosão
P = 0,0037 para Y 2). Por outro lado, X 3 não teve efeito significativo em inicial ao fim de 2 horas (Y 1) e libertação inicial após 24 horas (Y 2), o modelo
ambos Y 1 e Y 2. Além disso, Y 2 foi significativamente afectada pelos efeitos matemático para cada resposta foi gerada e está mostrado nas Equações 1
sinérgicos do termo quadrático de X 1 ( P = 0,0099). Finalmente, e 2.
verificou-se que os termos de interacção de X 1 X 2, X 1 X 3, e X 2 X 3 e o termo
Y 1 = 74,456 - 1.655X 1 - 12.493X 2 - 0.286X 3 + 0.026X 1 2

quadrático de X 2 e X 3 não teve efeito significativo sobre as respostas 2 + 0.158X 2 X 3

- 0.026X 1 X 2 - 0.025X 1 X 3 + 1.555X 2
estudadas.
+ 0.005X 3 2
(1)

Y 2 = 108,866 - 3.518X 1 - 15.002X 2 + 0.098X 3 + 0.06X 1 2

2 + 0.266X 2 X 3
- 0.058X 1 X 2 - 0.043X 1 X 3 + 1.979X 2
análise estatística e modelagem matemática dos dados
+ 0.019X 3 2
(2)
experimentais
Análise de variância para os resultados obtidos revelaram que apenas a Estas equações imitar a influência quantitativa das variáveis ​da
concentração de PLGA (X 1) e o peso molecular do PEG (X 2) teve um efeito formulação na Y 1 e Y 2 respostas. Ao aumentar a concentração de PLGA e
pronunciado significativa ( P- valor • 0,05) sobre a libertação inicial após 2 horas utilizando PEG com peso molecular elevado, a libertação inicial após 2
e após 24 horas. Este efeito foi visualizado nos gráficos de Pareto horas (Y 1) e após 24 horas (Y 2) foi diminuída, tal como ilustrado na trama de
padronizados para Y 1 e Y 2 ( A Figura 3A e B). superfície de resposta na Figura 4.

Figura 3 Pareto padronizados para o efeito das variáveis ​estudadas em Y 1 e Y 2.

Notas: diagrama de Pareto padronizado para libertação inicial em 2 horas (%) ( UMA). diagrama de Pareto padronizado para explosão inicial ao fim de 24 horas (%) ( B). abreviações: PEG, polietilenoglicol; PLGA, poli ( d, l- lactido-co-glicolido);
X 1, concentração de PLGA; X 2, peso molecular do PEG; X 3, concentração de PEG; Y 1, explosão inicial em 2 horas (%); Y 2, explosão inicial ao fim de 24 horas (%); X 1 X 1, X 2 X 2, e X 3 X 3 são os termos quadráticas para os factores; X 1 X 2, X 1 X 3, e X 2 X 3 são
os termos de interacção entre os factores.

Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10 submeter seu manuscrito | www.dovepress.com

411
Pomba pressione
Ahmed et ai Pomba pressione

Figura 4 superfícies de resposta estimadas com gráficos de contorno (tridimensional) que mostram o efeito das variáveis ​estudadas em Y 1 e Y 2.
abreviações: PEG, polietilenoglicol; PLGA, poli ( d, l- lactido-co-glicolido); Y 1, explosão inicial em 2 horas (%); Y 2, explosão inicial ao fim de 24 horas (%).

Otimização das variáveis ​de formulação
preditos que indicam validade do modelo.
Para desenvolver uma formulação ISG ATR-optimizada com menor Y 1 e Y 2 valores
de 11.70% e 21.12%, respectivamente, a optimização resposta múltipla foi
realizada usando o software Statgraphics. De acordo com este processo de
optimização, a valores de X previu 1, X 2, e X 3 a conveniência máxima das
respostas que preenchem o requisito de formulação optimizada foram
36,10%, PEG 6000, e 15,69%, respectivamente. Esta formulação optimizada
foi preparado e avaliado para verificar a validade do modelo. Os valores
previstos para Y modelo 1 e Y 2 foram de 15,7% e 25,15%, respectivamente,
enquanto os valores observados para Y 1 e Y 2 foram 18,75% e 28,52%,
respectivamente (Figura 2D), que parecem ser muito próximos dos
caracterização da formulação
optimizada
A formulação PEG-livre era clara e de cor castanho amarelado. Esta cor é
atribuído principalmente à cor do polímero PLGA desde que o solvente
utilizado, NMP, é um líquido incolor. O pH era quase neutro e exibiram um
valor de 7,54, que é aproximadamente o valor de NMP de 7,7-8 pH
conforme relatado anteriormente. 24 A incorporação de PEG na formulação
optimizada não afecta significativamente a clareza, a cor, ou

412 submeter seu manuscrito | www.dovepress.com

Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10
Pomba pressione
Pomba pressione Depot biodegradável atorvastatina injectável em gel in situ

sistema durante o comportamento de libertação do fármaco a partir de PLGA em solução

salina tamponada com fosfato (PBS) exibiu mecanismo de difusão Fickiano. Os n valores

calculados foram inferiores a 0,5 indicando que caso de transporte, o mecanismo de

difusão Fickiano.

in vivo e estudo farmacocinético em coelhos

×
A concentração no plasma versus curva de tempo é mostrado na Figura 6 e os

parâmetros farmacocinéticos são listados na Tabela 4.

Os valores máximos de concentração de plasma atingiu

547,62, 367,47, e 346,84 ng / mL, após a administração oral de ATR

comprimido e injecção intramuscular de ambos formulação ISG ATR-PEG-livre

e formulação ATR-ISG optimizada, respectivamente. o t max os valores foram de

× 12, 48, e 72 horas para comprimido oral de ATR, PEG-livre formulação

ATR-ISG, e a formulação ATR-ISG optimizada, respectivamente, enquanto os

Figura 5 microfotografias microscopia eletrônica de varredura para superfície ATR-ISG: ( A) Peg-livre
formulação e ( B) a formulação ATR-isg optimizado. valores de tempo de permanência médio era 41,421, 62,866, e
abreviações: ATR-isg, atorvastatina em gel in situ; PEG, polietilenoglicol.

79.652 horas para os mesmos grupos, respectivamente. A área sob a curva

até mesmo o pH. Notou-se que a viscosidade da formulação ISG preparado
tempo-concentração total para a formulação ATR-ISG optimizado verificou-se ser
aumentaram ligeiramente após a incorporação da quantidade especificada de PEG.
35,932 ng / mL ⋅ hora, o que foi significativamente ( P • 0,05) maior do que a do
Isto foi confirmado por medição da seringabilidade que foi ligeiramente reduzida e
comprimido comercializado ATR (29,185.6 ng / mL ⋅ hora). Estes resultados estão
resultou em uma força ligeiramente maior necessária para empurrar o êmbolo da
em boa concordância com os valores observados para t max e tempo médio de
seringa. Seringabilidade de ambas as formulações, optimizada e PEG-livres, estava
permanência. A partir dos dados farmacocinéticos obtidos, verificou-se que a
dentro do intervalo aceitável como mencionado anteriormente. 24
formulação ATR-ISG optimizado tem reduzido a explosão inicial, estendeu o t max, aumentou

a permanência médio
fotomicrografias SEM da formulação ATR-ISG optimizada e a formulação

ISG correspondente PEG-livre está ilustrado na Figura 5. Como é evidente a

partir da figura, a formulação ISG-PEG livre mostrou uma superfície rachada

(Figura 5A), enquanto que a incorporação de PEG no formulação optimizada

leva ao desaparecimento dessas fissuras, como indicado pela superfície lisa

(figura 5B). Este achado assume foi bem-sucedida da técnica e o benefício da

incorporação de PEG em reduzir o efeito de rebentamento do fármaco, devido à

diminuição da temperatura de transição vítrea de PLGA com subsequente acção

de plastificação pronunciada como ilustrado anteriormente.

A análise cinética de libertação in vitro de dados

A análise cinética para as formulações estudadas ISG propostos pelo desenho

composto central e a formulação optimizada revelou que todas as formulações

estudadas ISG estavam em concordância com o modelo de difusão Higuchi (dados

não mostrados). Estudos anteriores indicam que o modelo de difusão Higuchi é Figura 6 concentração no plasma versus curva de tempo de ATR após a injecção intramuscular de
formulação ATR-isg optimizada e a sua correspondente sistema ISG Peg-livre em comparação com a
usado para descrever a dissolução da droga e libertação a partir de diferentes tipos administração oral da mesma dose de comprimido comercializado.

de formas de dosagem de libertação modificada, tais como transdérmicos e

Notas: Os dados representam a média ± desvio padrão (n = 6). * Diferença significativa entre a
comprimidos do tipo matriz. 21,38,39 Tal comportamento pode também ser esperado para formulação ATR-isg optimizada e a referência de ATR comprimido ( P • 0,0001); #Significant diferença
entre a formulação ATR-ISG optimizada e a formulação ISG Peg-livre correspondente ( P • 0,0001).
a cinética de libertação de ATR ISG

abreviações: ATR, atorvastatina; ISG, em gel in situ; PEG, polietilenoglicol.

Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10 submeter seu manuscrito | www.dovepress.com

413
Pomba pressione
Ahmed et ai Pomba pressione

tabela 4 Os parâmetros farmacocinéticos após a injecção intramuscular de optimizado ATR-isg ATR-ISG e PEG-livre em comparação com a administração oral de uma dose
única (2,5 mg / kg) do comprimido ATR comercializado

Os parâmetros Comercializado formulação ISG formulação ATR-ISG

farmacocinéticos comprimido oral ATR ATR-PEG-livre optimizado

c max ( ng / ml) 547,62 367,47 346,84

T max ( h) 12 48 72

AUC último ( ng / mL ⋅ h) 29,025.9 31.699 35,635.6

AUC Extra ( ng / mL ⋅ h) 159,781 492,349 296,343

AUC total ( ng / mL ⋅ h) 29,185.6 32,191.4 35.932

MRT (h) 41,4206 62,8655 79,6521

AUMC último ( ng / mL ⋅ h 2) 1.177 × 10 6 1.926 × 10 6 2.807 × 10 6

AUMC Extra ( ng / mL ⋅ h 2) 31,407.1 97.956 54,819.5

Nota: Os dados representam o valor médio de seis determinações.

abreviações: ATR, atorvastatina; AUC, área sob a curva tempo-concentração; c max, concentração plasmática máxima; ISG, em gel in situ; PEG, polietilenoglicol; MRT, o tempo médio de residência; T max, tempo para atingir c máx.
AUC último, área sob a curva tempo-concentração desde o tempo zero até 7 dias; AUC extra, área sob a curva tempo-concentração de tempo de 7 dias ao infinito; AUC total, área sob a curva tempo-concentração desde o tempo zero
até ao infinito; AUMC, área sob a curva do momento.

tempo de ATR no plasma, e exibiu maior área sob a curva. Esta diferença 3. Ahmed TA. Abordagens para desenvolver PLGA com base em sistema de gelificação in situ
com baixo explosão inicial. Pak J Pharm Sci. 2015; 28 (2): 657-665.
marcada é atribuído à incorporação de PEG na formulação optimizada e está em

boa concordância com os dados obtidos a partir do estudo de libertação in vitro. A
libertação inicial mais rápida a partir da formulação ISG ATR-PEG-livre era devido
a uma rápida dissipação do solvente, NMP, que continha o fármaco solubilizado,
4. Rodrigues S, Cordeiro C, Seijo B, Remuñán-Lopez C, Grenha nanosystems A. híbridos à
base de polímeros naturais como transportadores proteicos para entrega respiratória:
estabilidade e avaliação toxicológica. Carbohydr Polym. 2015; 123: 369-380.

enquanto a fase posterior da libertação do fármaco foi controlada pela erosão do 5. Kranz H, Brazeau GA, Napaporn J, Martin RL, Millard W, estudos Bodmeier R.
miotoxicidade de biodegradável injectável in situ formando sistemas de entrega de drogas. Int
polímero e degradação.
J Pharm. 2001; 212 (1): 11-18.
6. Ahmed TA, Ibrahim HM, Ibrahim F, et al. Desenvolvimento de biodegradável em
formulações de implante in situ e injectáveis ​de micropartículas para a entrega sustentada

Conclusão de haloperidol. J Pharm Sci. 2012; 101 (10): 3753-3762.

O desenho central optimização compósito foi implementado com sucesso 7. Ahmed TA, Ibrahim HM, Samy AM, Kaseem A, Nutan MTH, Hussain MD. injectel

para desenvolver uma formulação injectável de depósito optimizado biodegradável em implantes in situ e micropartículas de libertação sustentada de
Montelucaste: libertação in vitro, da farmacocinética e de estabilidade. AAPS
ATR-ISG com libertação in vitro baixa de droga inicial. SEM e FTIR PharmSciTech. 2014; 15 (3): 772-780.
confirmaram o impacto de PEG incorporação em minimizar a libertação
8. Mallapragada SK, Peppas NA, Colombo P. cristal sistemas de liberação
inicial de fármaco a partir do sistema e do prolongamento do seu efeito. Os
dissolutioncontrolled. II. metronidazole de libertação a partir de sistemas de poli
parâmetros farmacocinéticos da formulação de ATR-ISG optimizado foram semicristalino (álcool vinílico). J Biomed Mater Res. 1997; 36 (1): 125-130.

marcadamente diferente da do correspondente um PEG-livre com redução

significativa da droga inicial surgiu em comparação com o comprimido
comercializado. ATR como um exemplo de medicamentos que são
utilizados para o tratamento de doenças crónicas pode ser formulada como
um sistema de ISG utilizando polímero PLGA biodegradável. A formulação
ISG desenvolvido mostrou um controle de liberação promissor, significa
residência prolongamento do tempo, e melhoria da biodisponibilidade
relativa,
9. Pekarek KJ, Jacob JS, Mathiowitz E. parede dupla microsferas poliméricas para a libertação
controlada de fármacos. Natureza. 1994; 367 (6460): 258-260.
10. Graham P, K Brodbeck, McHugh A. fase dinâmica de inversão de soluções de PLGA relacionados com a
administração do fármaco. J lançamento de controle. 1999; 58 (2): 233-245.
11. Xin C, Lihong W, Qiuyuan G, Hongzhuo L. Injectável controlo-libertada a longo prazo
em géis in situ de tiotixeno clorídrico para o tratamento da esquizofrenia:
preparação, in vitro e in vivo de avaliação.
Int J Pharm. 2014; 469 (1): 23-30.
12. Patel RB, Carlson AN, Solorio L, Exner AA. Caracterização de parâmetros de formulação que
afectam a libertação do fármaco de baixo peso molecular a partir de in situ formando sistemas de
entrega de drogas. J Biomed Mater Res A.
2010; 94 (2): 476-484.

Divulgação
Os autores relatam nenhum conflito de interesse neste trabalho.
Referências
1. Um Chenite, Chaput C, Wang D, et al. soluções neutras injectáveis ​Novel de
quitosano formar géis biodegradáveis ​in situ. Biomateriais.
2000; 21 (21): 2155-2161.
2. Packhaeuser CB, Schnieders J, Oster CG, Kissel T. in situ formando sistemas de entrega de droga
por via parentérica: uma visão geral. Eur J Pharm Biopharm.
2004; 58 (2): 445-455.
13. Kempe S, Mäder K. Em implantes formando in situ - um princípio formulação atractiva para
formulaes de depito parenticas. J lançamento de controle.
2012; 161 (2): 668-679.
14. HM Ibrahim, Ahmed TA, Hussain MD, et ai. Desenvolvimento de meloxicam na
formulação de implante situ pela qualidade por princípio de design. Drug Dev Ind
Pharm. 2013; 9045: 1-8.
15. Tan LP, Venkatraman SS, Sung PF, Wang XT. Efeito de plastificação na libertação de
heparina a partir de matrizes biodegradáveis. Int J Pharm.
2004; 283 (1-2): 89-96.
16. Goldstein JL, Brown MS. Regulamento da via do mevalonato.
Natureza. 1990; 343 (6257): 425-430.

414 submeter seu manuscrito | www.dovepress.com

Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10
Pomba pressione
Pomba pressione
17. Pekkanen J, Linn S, Heiss L, et al. mortalidade de dez anos de doença cardiovascular
em relação ao nível de colesterol entre os homens com e sem doença cardiovascular
preexistente. N Engl J Med. 1990; 322 (24): 1700-1707.
18. Lennernäs H. farmacocinética clínicos de atorvastatina. Clin
Pharmacokinet. 2003; 42 (13): 1141-1160.
19. Wagner JG. Interpretação de tramas por cento em tempo dissolvido derivadas de testes in vitro
de comprimidos e cápsulas convencionais. J Pharm Sci.
1969; 58 (10): 1253-1257.
20. Desai S, Singh, P, Simonelli A, Higuchi W. Investigação de factores que influenciam a libertação
de droga sólida dispersa em matrizes inertes III. Estudos quantitativos que envolvem a matriz
de plástico de polietileno. J Pharm Sci.
1966; 55 (11): 1230-1234.
21. T. Higuchi Mecanismo de medicamento de acção sustentada. Análise teórica de taxa de
libertação de fármacos sólidos dispersos em matrizes sólidas.
J Pharm Sci. 1963; 52 (12): 1145-1149.
22. Korsmeyer R, R Gurny, Doelker E, P Buri, Peppas N. Mecanismos de libertação de
cloreto de potássio a partir de comprimidos, as matrizes hidrófilas, poliméricas:
efeito de ar retido. J Pharm Sci.
1983; 15 (1): 1189-1191.
23. Ritger P, Peppas N. uma simples equação para a descrição da libertação de soluto. II. libertação Fickiano
e anómalo a partir de dispositivos que incham. J lançamento de controle. 1987; 5: 37-42.
24. Kurakula H, Ahmed TA. Co-entrega de nanocristais de atorvastatina em PLGA com base em gel in
situ para a eficácia anti-hiperlipidémica. Curr Drug Deliv. Epub 2015 08 de novembro.
25. Reagan-Shaw S, Nihal H, tradução Ahmad N. Dose de animal para estudos humanos
revisited. FASEB J. 2008; 22 (3): 659-661.
26. Gajula R, Pilli NR, Ravi VB, et al. determinação simultânea de atorvastatina e aspirina
em plasma humano por LC-MS / MS: sua aplicação farmacocinético. Sci Pharm. 2012;
80 (4): 923-940.
27. D'Souza SS, Faraj JA, DeLuca PP. Uma abordagem dependente de modelo para correlacionar
acelerada com liberação em tempo real a partir de microesferas biodegradáveis. AAPS
PharmSciTech. 2005; 6 (4): E553-E564.
28. Wang L, Venkatraman S, libertação Kleiner L. fármaco a partir de depósitos injectáveis: dois
diferentes mecanismos in vitro. J lançamento de controle. 2004; 99 (2): 207-216.
Drug Design, Desenvolvimento e Terapia
Publicar o seu trabalho nesta revista
Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia é um peer revista revista internacional, de acesso
aberto que abrange o espectro de concepção e desenvolvimento de medicamentos através de
aplicações clínicas. Os resultados clínicos, a segurança do paciente e programas para o
desenvolvimento e uso eficaz, segura e sustentada de medicamentos são uma característica da
revista, que
Envie seu manuscrito aqui: http://www.dovepress.com/drug-design-development-and-therapy-journal
Drogas concepção, desenvolvimento e Terapia 2016: 10
Depot biodegradável atorvastatina injectável em gel in situ
29. Shive H, Anderson J. Biodegradação e biocompatibilidade de PLA e de PLGA microesferas.
Adv Drogas Deliv Rev. 1997; 28 (1): 5-24.
30. Jain RA. As técnicas de fabrico de uma variedade de drogas biodegradável poli carregado
(lactido-co-glicolido) (PLGA) dispositivos. Biomateriais.
2000; 21 (23): 2.475-2490.
31. Fredenberg S, Wahlgren H, Reslow H, Axelsson A. Os mecanismos de libertação do fármaco em poli
(ácido láctico-co-glicólico) à base de sistemas de entrega de drogas - uma avaliação. Int J Pharm. 2011;
415 (1-2): 34-52.
32. Tang Y, Singh, J. entrega controlada de aspirina: efeito da aspirina sobre a degradação do
polímero e a libertação in vitro de sistemas sensíveis de fase baseado PLGA. Int J Pharm. 2008;
357 (1-2): 119-125.
33. Elias-Al-Mamun M, Khan HA, Dewan I, Jalil RU. Estudo in vitro sobre tamsulosina cinica de
libertao a partir de PLGA biodegradável em implantes in situ.
Pak J Pharm Sci. 2009; 22 (4): 360-367.
34. Alimohammadi S, R Salehi, Amini N, Davaran S. Síntese e caracterização
físico-química de nanopartículas magnéticas à base de PLGA biodegradáveis
​contendo amoxicilina. Touro Korean Chem Soe.
2012; 33 (10): 3.225-3.232.
35. homem morto CM, Kellaway IW, Yasin H, Dickinson PA, Murdan S. Uma investigação sobre a
influência de lipofilicidade da droga sobre os perfis de absorção in vivo a partir de microesferas
subcutâneas e in situ formando depósitos. J lançamento de controle. 2007; 122 (1): 79-85.
36. Um Vintiloiu, Lafleur H, Bastiat L, JC Leroux. In situ formando-implante oleogel para
entrega rivastigmina. Pharm Res. 2008; 25 (4): 845-852.
37. Luan X, Bodmeier R. A modificação do padrão de libertação da droga tri-fásica de poli-carregados
acetato de leuprolide (lactido-co-glicolido) micropartículas.
Eur J Pharm Biopharm. 2006; 63 (2): 205-214.
38. Grassi H, Grassi G. A modelação matemática e entrega controlada de fármaco: sistemas de
matriz. Curr Drug Deliv. 2005; 2 (1): 97-116.
39. Shoaib MH, Tazeen J, Merchant HA, Yousuf RI. Avaliação da cinética de libertação do fármaco a partir
de comprimidos de matriz de ibuprofeno utilizando HPMC. Pak J Pharm Sci. 2006; 19 (2): 119-124.
Pomba pressione
Também foi aceito para indexação no PubMed Central. O sistema de gerenciamento
de script fabri- é totalmente online e inclui um sistema peer-review muito rápido e
justo, que é tudo fácil de usar. Visite http://www.dovepress.com/testimonials.php para
ler citações reais de autores publicados.
submeter seu manuscrito | www.dovepress.com
415
Pomba pressione