Analise Farmacogenetica - Farmacogem

ANÁLISE FARMACOGENÉTICA
Esta análise genética consta dos seguintes itens:
• Relatório de Resultados
• Informação genética complementar
• Anexo
IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE
NFGG00000
MÉDICO/A SOLICITANTE: Dr/a. Test
Hospital/Clínica: Consultório Próprio
1
Relatório de Resultados
Esta análise genética foi realizada nas instalações da AB-BIOTICS S.A.

Parc Científic i Tecnològic de la UdG - c/Pic de Peguera 11 - 17003 Girona.
Código de registro de autorização sanitária E17867643.
2
Dados da amostra
Identificação do paciente NFGG00000 Análise # 0
.
Código amostra: 0000_DNA Data entrada: 05/09/2013
A continuação apresenta-se em forma de tabela uma primeira interpretação dos resultados obtidos a partir do perfil
genético do paciente. Para cada fármaco analisado, o resultado indica-se segundo o seguinte código:
Não se detectaram variações genéticas Necessidade de monitorar dose específica e/ou
relevantes para o tratamento. Recomenda-se menor probabilidade de resposta positiva.
tratamento segundo indicações da bula.
Maior probabilidade de resposta positiva, e/ou Maior risco de desenvolver reações adversas de
menor risco de reações adversas. distinto tipo.
Antidepressivos
Amitriptilina Bupropiona Citalopram
Clomipramina Desvenlafaxina Padrão Duloxetina Padrão
Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina
Imipramina Mianserina Mirtazapina Padrão
Nortriptilina Paroxetina Sertralina Padrão
Venlafaxina
.
Antipsicóticos
Aripiprazol Clozapina Haloperidol
Olanzapina Quetiapina Padrão Risperidona
Tioridazina Ziprasidona Zuclopentixol
.
Estabilizadores e anticonvulsivantes
Ácido Valpróico Padrão Carbamazepina Clobazam Padrão
Clonazepam Padrão Fenitoína Fenobarbital Padrão
Lamotrigina Padrão Lítio* Lorazepam Padrão
Oxcarbazepina Padrão Pregabalina Padrão Topiramato Padrão
Vigabatrina Padrão
.
Outros
Atomoxetina Metadona Metilfenidato
Naloxona Naltrexona Pramipexol Padrão
.
Geneticista Responsável Data 18/09/2013
Dra. Ariana Salavert
3
* Segundo o código ATC, o Lítio é considerado um antipsicótico (N05AN01). Por petição expressa dos médicos e melhora
de sua usabilidade, a distribuição da tabela foi modificada e o Lítio aparece como estabilizador.
4
RELATÓRIO DE RESULTADOS
Nesta parte detalha-se a lista de fármacos para os quais a análise sugere que o paciente irá comportar-se de
modo diferente do que a média da população (quadro de cor da tabela anterior), bem como uma série de
orientações a este respeito. Quando na análise de um fármaco coincidam resultados de cores distintas, na
tabela resumo prevalecerá a indicação de segurança seguindo o seguinte critério: efeitos adversos (vermelho)
> monitoração de dose (amarelo) > maior probabilidade de resposta positiva (verde). Fica a critério do médico
a interpretação final da análise.
O presente relatório, feito por especialistas em genética, dirige-se exclusivamente a médicos responsáveis pela
prescrição. Este relatório é uma ferramenta para facilitar a prescrição ao paciente, a qual deve ser feita,
exclusivamente, pelo médico. Esta análise genética não é, nem deve ser em nenhum caso, um substituto da
prescrição e do acompanhamento em qualquer tratamento que, segundo critério médico, seja necessária ao
paciente.
FÁRMACO ORIENTAÇÕES
Amitriptilina Resultado da análise:

Metabolização intermédia do fármaco (CYP2D6)
Recomendação:
A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco,
caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão
(CYP2D6).
Aripiprazol Resultado da análise:

Recomendação:
(CYP2D6).
Atomoxetina Resultado da análise:

(Cloridrato de atomoxetina) Metabolização intermédia do fármaco (CYP2D6)
Recomendação:
(CYP2D6).
5
Bupropiona Resultado da análise:
(Cloridrato de bupropiona) Metabolização reduzida do fármaco (CYP2B6)
Recomendação:
O paciente apresenta uma variante que foi relacionada com uma metabolização
reduzida do fármaco (CYP2B6), pelo que pode ser necessário ajustar a dose.
Carbamazepina Resultado da análise:

Maior velocidade de detoxificação do fármaco (EPHX1)
Maior dose requerida para bloquear canais de sódio (SCN1A)
Recomendação:
A análise indica que pode ser necessário tratamento com dose superior a padrão
para conseguir efeitos terapêuticos (EPHX1, SCN1A).
Citalopram Resultado da análise:

Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (GRIK4)
Recomendação:
A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento
(GRIK4), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a
outros similares.
Clomipramina Resultado da análise:

(Cloridrato de clomipramina) Metabolização intermédia do fármaco (CYP2D6)
Recomendação:
(CYP2D6).
Clozapina Resultado da análise:

Recomendação:
(CYP2D6).
Escitalopram Resultado da análise:

(Oxalato de escitalopram) Menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1)
Recomendação:
A análise indica que existe menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento
(NR3C1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar fármacos alternativos.
6
Fenitoína Resultado da análise:
Recomendação:
A análise sugere que será necessário um aumento da dose para conseguir efeitos
terapêuticos (SCN1A).
Fluoxetina Resultado da análise:

(Cloridrato de fluoxetina) Metabolização intermédia do fármaco (CYP2D6)
Recomendação:
(CYP2D6).
Fluvoxamina Resultado da análise:

(Maleato de fluvoxamina) Metabolização intermédia do fármaco (CYP2D6)
Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A)
Recomendação:
(CYP2D6). Por outro lado, a análise indica que existe maior probabilidade de resposta
positiva ao tratamento (HTR1A), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este
fármaco de preferência a outros similares.
Haloperidol Resultado da análise:

Recomendação:
(CYP2D6).
Imipramina Resultado da análise:

Recomendação:
(CYP2D6).
Lítio Resultado da análise:

(Carbonato de lítio) Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (CACNG2)
Recomendação:
(CACNG2), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a
outros similares.
7
Metadona Resultado da análise:
(Cloridrato de metadona) Menor transporte do fármaco através da barreira hematoencefálica (ABCB1)
Recomendação:
A análise sugere que será necessário um aumento da dose para conseguir uma
concentração eficaz de fármaco no sistema nervoso central (ABCB1).
Metilfenidato Resultado da análise:

Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (COMT, LPHN3)
Recomendação:
(COMT, LPHN3), caso seja pertinente recomenda-se utilizar este fármaco em
preferência a outros similares.
Mianserina Resultado da análise:

(Cloridrato de mianserina) Metabolização intermédia do fármaco (CYP2D6)
Recomendação:
(CYP2D6).
Naloxona Resultado da análise:

Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1)
Recomendação:
(OPRM1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a
outros similares.
Naltrexona Resultado da análise:

(Cloridrato de naltrexona) Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1)
Recomendação:
(OPRM1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a
outros similares.
Nortriptilina Resultado da análise:

(Cloridrato de nortriptilina) Metabolização intermédia do fármaco (CYP2D6)
Menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1)
Recomendação:
(CYP2D6). A análise indica que existe menor probabilidade de resposta positiva ao
tratamento (NR3C1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar fármacos
alternativos.
8
Olanzapina Resultado da análise:
Menor probabilidade de discinesia tardia induzida pelo tratamento (DRD4)
Maior risco de aumento de peso de até 10% nas primeiras fases do tratamento
(GNB3, HTR2A)
Recomendação:
A análise indica que existe menor risco de discinesia tardia (DRD4) induzida pelo
tratamento. A análise sugere que existe maior risco de aumento de peso de até 10%
nas primeiras fases do tratamento (GNB3,HTR2A), caso seja pertinente, recomenda-
se aumentar o acompanhamento médico.
Paroxetina Resultado da análise:

(Cloridrato de paroxetina) Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A)
Recomendação:
(HTR1A), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a
outros similares.
Risperidona Resultado da análise:

Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (DRD2, LOC730267)
Recomendação:
A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco
(CYP2D6), caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à
padrão. Por outro lado, a análise indica que existe menor risco de discinesia tardia
(DRD4) e maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (DRD2,
LOC730267), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência
a outros similares.
Tioridazina Resultado da análise:

(Cloridrato de tioridazina) Metabolização intermédia do fármaco (CYP2D6)
Recomendação:
A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco
(CYP2D6), caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à
padrão.
Venlafaxina Resultado da análise:

Recomendação:
(CYP2D6).
9
Ziprasidona Resultado da análise:
Recomendação:
A análise indica que existe menor probabilidade de discinesia tardia induzida pelo
tratamento (DRD4), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de
preferência a outros similares.
Zuclopentixol Resultado da análise:

Recomendação:
(CYP2D6).
Se desejar obter informação adicional a respeito dos resultados desta análise ou da bibliografia associada não
hesite em entrar em contato conosco: info@neurofarmagen.com.br
10
Informação genética complementar para
fármacos cuja atividade esperada não é a padrão
11
INFORMAÇÃO GENÉTICA COMPLEMENTAR
A seguir apresentam-se os resultados detalhados para cada um dos fármacos onde a análise sugere
que o paciente irá comportar-se de forma diferente à média.
Em primeiro lugar, indica-se o papel biológico dos genes onde se localizam as variantes genéticas que
influenciam na resposta do paciente ao fármaco. Junto a esta informação indicam-se os resultados
obtidos e uma orientação sobre os mesmos.
Para que a informação seja de utilidade, deve ser interpretada por um médico dentro do contexto do
histórico clínico do paciente. Lembre-se de que, como em outras provas genéticas, a informação dada
pela análise oferece detalhes a respeito de um aspecto muito concreto do paciente e não deve ser,
em hipótese alguma, um substituto do acompanhamento médico.
12
Amitriptilina
Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse
CYP2D6
Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do
citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da
superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações
implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros
lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de
eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de
fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a
determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é
responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados
na atualidade.
CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a
atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada
CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a
uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante
denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam
níveis plasmáticos superiores aos normais.
Resultado da análise
Recomendação
A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente,
recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6).
13
Aripiprazol
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
14
Atomoxetina (Cloridrato de atomoxetina)
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
15
Bupropiona (Cloridrato de bupropiona)
CYP2B6
citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília B, polipeptídio 6). As proteínas da
superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas reações
implicadas no metabolismo dos fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros
lipídios. CYP2B6 se expressa no fígado, assim como no cérebro, e dita expressão é induzível
por distintos fármacos e xenobióticos. Se há observado uma alta variabilidade
interindividual nos níveis de expressão de CYP2B6, que pode ser atribuível a diferenças na
regulação da transcrição do gene, assim como a variações genéticas. Foram descritas
distintas variantes de CYP2B6, com frequências que variam em função da população
analisada.
CYP2B6 é a principal enzima do metabolismo de fármacos como efavirenz e nevirapina, que

formam parte da terapêutica do HIV, assim como do bupropion, fármaco antidepressivo
empregado também no tratamento do vício ao tabaco. Foram identificadas diferentes
variações genéticas que reduzem a atividade da enzima e que podem modificar os níveis
plasmáticos do fármaco, entre os quais a variante CYP2B6*6 analisada por Neurofarmagen.
A atividade de CYP2B6 pode ver-se modificada por fatores genéticos e por medicação
concomitante. Consta documentação que efavirenz e rifampicina são indutores moderados
desta enzima.
Metabolização reduzida do fármaco (CYP2B6)
Recomendação
O paciente apresenta uma variante que foi relacionada com uma metabolização reduzida do fármaco
(CYP2B6), pelo que pode ser necessário ajustar a dose.
16
Carbamazepina
EPHX1
Gene localizado no cromossoma 1 que codifica a epóxido hidrolase microssomal. Trata-se de
uma enzima crítica em biotransformação de compostos, funcionando tanto na ativação
como na detoxificação de epóxidos. Converte epóxidos procedentes da degradação de
compostos aromáticos a transdihidrodiois, que podem ser conjugados e eliminados do
corpo.
A enzima EPHX1 está implicada na degradação do metabolismo ativo da carbamazepina

(carbamazepina-10, 11-epóxido), determinando a quantidade de carbamazepina ativa
presente no sangue. Há sido determinada a existência de polimorfismos que alteram a
atividade de EPHX1 em pacientes epilépticos.
SCN1A
Gene localizado no cromossoma 2 que codifica a subunidade alfa do canal transportador de
sódio do tipo 1. Mutações neste gene foram associadas com alguns tipos de epilepsia,
convulsões e enxaqueca.
A epilepsia é o resultado de uma descarga súbita e desproporcionada dos impulsos elétricos

das células do cérebro. Muitas drogas antiepilépticas previnem os ataques bloqueando os
canais de sódio regulados por voltagem. Não obstante o tratamento não é efetivo em
aproximadamente o 30% dos casos, acredita-se que isto se deve a existência de
polimorfismos nos genes dos canais de sódio como SCN1A. Se há descrito a associação de
polimorfismos em canais de sódio com a probabilidade de apresentar resistência ao
tratamento com antiepiléticos. Em concreto, uma variante de SCN1A há sido associada com
a dose máxima de fenitoína e de carbamazepina em pacientes epiléticos.
Maior velocidade de detoxificação do fármaco (EPHX1)
Recomendação
A análise indica que pode ser necessário tratamento com dose superior a padrão para conseguir efeitos
terapêuticos (EPHX1, SCN1A).
17
Citalopram
GRIK4
Gene localizado no cromossoma 11 que codifica a subunidade GluK4 dos receptores de
kainato, família de receptores ionotrópicos de glutamato. A proteína codificada por este
gene forma receptores de kainato funcionais heteroméricos.
Se há associado à presença de alguns polimorfismos neste gene com a suscetibilidade ao

transtorno bipolar. Ademais, se há identificado um polimorfismo associado com resposta
positiva ao tratamento com citalopram. Os efeitos deste polimorfismo por si sós, na
resposta ao tratamento são modestos, porém em combinação com um polimorfismo no
gene HTR2A a probabilidade de resposta ao tratamento aumenta um 23%.
Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (GRIK4)
Recomendação
A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (GRIK4), caso seja
pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares.
18
Clomipramina (Cloridrato de clomipramina)
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
19
Clozapina
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
20
Escitalopram (Oxalato de escitalopram)
NR3C1
Gene do cromossoma 5 que codifica o receptor de glicocorticoides, também conhecido
como GR ou GCR. NR3C1 encontra- se normalmente no citoplasma, e quando se une a
ligandos como o cortisol e outros glicocorticoides, este é transportado ao núcleo, onde
regula a transcrição de determinados genes. Está implicado na resposta inflamatória, na
proliferação e na diferenciação celular.
Se há descrito uma associação entre polimorfismos localizados em NR3C1 e a resposta ao

tratamento com certos antidepressivos, tais como escitalopram e nortriptilina.
Recomendação
A análise indica que existe menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1), caso seja
pertinente, recomenda-se utilizar fármacos alternativos.
21
Fenitoína
SCN1A
Gene localizado no cromossoma 2 que codifica a subunidade alfa do canal transportador de
sódio do tipo 1. Mutações neste gene foram associadas com alguns tipos de epilepsia,
convulsões e enxaqueca.
A epilepsia é o resultado de uma descarga súbita e desproporcionada dos impulsos elétricos

das células do cérebro. Muitas drogas antiepilépticas previnem os ataques bloqueando os
canais de sódio regulados por voltagem. Não obstante o tratamento não é efetivo em
aproximadamente o 30% dos casos, acredita-se que isto se deve a existência de
polimorfismos nos genes dos canais de sódio como SCN1A. Se há descrito a associação de
polimorfismos em canais de sódio com a probabilidade de apresentar resistência ao
tratamento com antiepiléticos. Em concreto, uma variante de SCN1A há sido associada com
a dose máxima de fenitoína e de carbamazepina em pacientes epiléticos.
Recomendação
A análise sugere que será necessário um aumento da dose para conseguir efeitos terapêuticos (SCN1A).
22
Fluoxetina (Cloridrato de fluoxetina)
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
23
Fluvoxamina (Maleato de fluvoxamina)
CYP2D6
na atualidade.

HTR1A
Gene localizado no cromossoma 5 que codifica o receptor de 5-hidroxitriptamina
(serotonina) 1A, 5-HT1A. É um receptor acoplado a proteína G, e atua na neuro- transmissão
inibitória.
Foi encontrada uma associação entre polimorfismos localizados neste gene (um deles um
polimorfismo funcional que afeta a expressão da proteína) e a resposta ao tratamento com
fluvoxamina e paroxetina. Os portadores em homozigose destas variantes apresentavam
melhor resposta para estes antidepressivos (uma mudança significativa no valor da escala
de depressão de Hamilton, HAM-D, na segunda, quarta e terceira semana de avaliação).
24
Recomendação
recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Por outro lado, a análise indica que existe
maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar
este fármaco de preferência a outros similares.
25
Haloperidol
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
26
Imipramina
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
27
Lítio (Carbonato de lítio)
CACNG2
Gene localizado no cromossoma 22 que codifica uma proteína homóloga a proteína do rato
Stargazina, que faz parte dos canais de cálcio dependentes de voltagem. Nos humanos sem
embargo, CACNG2 funciona como proteína auxiliar de receptores de glutamato do tipo
AMPA, regulando a abertura do poro do canal e o tráfico de cátiones pelo seu interior.
O lítio é um dos primeiros fármacos utilizados em neuropsiquiatria. O mecanismo de ação

do lítio no tratamento de transtornos bipolares não se conhece em detalhe, ainda que se
saiba que ao menos parte do seu efeito deve-se a ação do fármaco sobre os receptores de
glutamato. Há sido descrito um polimorfismo localizado neste gene que tem sido associado
a maior probabilidade de resposta ao tratamento com lítio.
Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (CACNG2)
Recomendação
A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (CACNG2), caso seja
28
Metadona (Cloridrato de metadona)
ABCB1
Gene localizado no cromossoma 7 que codifica uma proteína associada a membrana,
membro da superfamília de transportadores do tipo ABC (ATP-Binding Cassete), e da
subfamília MDR/TAP (implicada na multirresistência a drogas). Esta proteína também
conhecida por glicoproteína P (P-GP) ou proteína de resistência a multidrogas 1 (MDR1).
Corresponde a uma bomba transportadora de compostos xenobióticos de ampla
especificidade, capaz de expulsar os fármacos fora das células com gastos de ATP. Além
disso, também funciona como transportador na barreira hematoencefálica.
A eficácia clínica dos fármacos que atuam no sistema nervoso central e que são
administrados de modo sistêmico depende em parte da capacidade de ditos compostos de
atravessar a barreira hematoencefálica, regulada por proteínas transportadoras como
ABCB1.
Foram descritas variações genéticas em ABCB1 que estão sendo relacionadas com
farmacorrestistencia e também outros polimorfismos associados à resposta terapêutica de
antidepressivos substratos de ABCB1.
Menor transporte do fármaco através da barreira hematoencefálica (ABCB1)
Recomendação
A análise sugere que será necessário um aumento da dose para conseguir uma concentração eficaz de fármaco
no sistema nervoso central (ABCB1).
29
Metilfenidato
COMT
Gene localizado no cromossoma 22, que codifica a enzima catecol-O-metiltransferasa, cuja
função é a degradação das catecolaminas dopamina e noradrenalina, portanto, atua
modulando os níveis destes neurotransmissores no espaço sináptico. Se expressa
principalmente no córtex pré-frontal e amídala (ambas relacionadas com TDAH).
Aprecia-se um polimorfismo de COMT, denominado Val158Met, que afeta a atividade da

enzima e que há sido implicada em distintos aspectos do TDAH e outros transtornos
psiquiátricos. Os indivíduos homozigotos Val/Val apresentam atividade COMT elevada, os
heterozigotos Val/Met atividade intermédia, e os homozigotos Met/Met atividade quatro
vezes inferior.
Há sido descrita uma associação entre o polimorfismo Val158Met deste gene e a resposta a
metilfenidato. Ademais, múltiplos estudos relacionam a presença de duas cópias do alelo
Val158 de COMT com o aumento da probabilidade de desenvolver transtornos de conduta.
LPHN3
Gene localizado no cromossoma 4 que codifica a latrofilina 3, receptor de membrana
acoplado a proteína G (GPCR). A latrofilina 3 se expressa no cérebro, majoritariamente em
regiões relacionadas com o TDAH, tais como a amídala, o núcleo caudado ou o córtex
cerebral, e está implicada em processos de adesão celular e transdução de sinais.
Identificaram variações no gene LPHN3 que se transmitem com maior frequência em

pacientes com TDAH.
Uma destas variações também se há associado com a resposta ao tratamento com

psicoestimulantes, tais como o metilfenidato.
Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (COMT, LPHN3)
Recomendação
A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (COMT, LPHN3), caso seja
pertinente recomenda-se utilizar este fármaco em preferência a outros similares.
30
Mianserina (Cloridrato de mianserina)
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
31
Naloxona
OPRM1
Gene localizado no cromossoma 6 que codifica o receptor de opióides µ1, alvo principal dos
peptídeos opióides endógenos (tais como a ß-endorfina e as encefalinas) e dos analgésicos
opiáceos (tais como a morfina).
Esta proteína é de grande interesse clínico devido a que um polimorfismo localizado em

OPRM1 há sido relacionado com a suscetibilidade à dependência a opiáceos e ao álcool.
Esta variante produz uma mudança na sequencia da proteína que poderia ter um efeito
funcional no receptor OPRM1.
Distintos estudos descreveram que os pacientes portadores deste polimorfismo apresentam

um aumento nos níveis de cortisol na resposta a naloxona, e uma modulação do efeito da
naltrexona em pacientes com dependência ao álcool. O efeito deste polimorfismo no eixo
hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA) poderia estar limitado a pacientes de ascendência
europeia.
Recomendação
A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1), caso seja
32
Naltrexona (Cloridrato de naltrexona)
OPRM1
Gene localizado no cromossoma 6 que codifica o receptor de opióides µ1, alvo principal dos
peptídeos opióides endógenos (tais como a ß-endorfina e as encefalinas) e dos analgésicos
opiáceos (tais como a morfina).
Esta proteína é de grande interesse clínico devido a que um polimorfismo localizado em

OPRM1 há sido relacionado com a suscetibilidade à dependência a opiáceos e ao álcool.
Esta variante produz uma mudança na sequencia da proteína que poderia ter um efeito
funcional no receptor OPRM1.
Distintos estudos descreveram que os pacientes portadores deste polimorfismo apresentam

um aumento nos níveis de cortisol na resposta a naloxona, e uma modulação do efeito da
naltrexona em pacientes com dependência ao álcool. O efeito deste polimorfismo no eixo
hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA) poderia estar limitado a pacientes de ascendência
europeia.
Recomendação
A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1), caso seja
33
Nortriptilina (Cloridrato de nortriptilina)
CYP2D6
na atualidade.

NR3C1
Gene do cromossoma 5 que codifica o receptor de glicocorticoides, também conhecido
como GR ou GCR. NR3C1 encontra- se normalmente no citoplasma, e quando se une a
ligandos como o cortisol e outros glicocorticoides, este é transportado ao núcleo, onde
regula a transcrição de determinados genes. Está implicado na resposta inflamatória, na
proliferação e na diferenciação celular.
Se há descrito uma associação entre polimorfismos localizados em NR3C1 e a resposta ao

tratamento com certos antidepressivos, tais como escitalopram e nortriptilina.
34
Recomendação
recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). A análise indica que existe menor
probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar
fármacos alternativos.
35
Olanzapina
DRD4
Gene localizado no cromossoma 11 que codifica o receptor de dopamina D4. DRD4 trata-se
de um receptor associado à proteína-G que inibe a atividade da adenilato ciclase. DRD4 é o
alvo molecular de fármacos para o tratamento da esquizofrenia e da enfermidade de
Parkinson. Determinadas variantes neste gene foram associadas com variações fenotípicas
do comportamento, incluindo a disfunção autonômica, a alta busca de novidades, e o
transtorno de déficit de atenção e hiperatividade.
A discinesia tardia é um transtorno do movimento (aparecimento de movimentos anormais

e involuntários) causado pelo uso crônico de fármacos antagonistas dos receptores de
dopamina (geralmente neurolépticos), usados no tratamento da esquizofrenia. Afeta
aproximadamente um 25% dos pacientes baixo tratamento e é causa frequente de
invalidez. Não se conhece o mecanismo de surgimento da discinesia tardia em detalhe. Não
obstante, a evidência sugere que esta é produzida por um aumento da sensibilidade do
receptor D2 induzida por neurolépticos, ainda que os receptores D3 e D4 também tenham
sido associados com o aparecimento deste transtorno. Há sido descrita a existência de uma
associação entre polimorfismos localizados em DRD4 e um menor risco de aparecimento de
discinesia tardia em homens com esquizofrenia.
GNB3
Gene localizado no cromossoma 12 que codifica a subunidade beta 3 da proteína G
heterotrimérica. As proteínas G heterotriméricas, que integram sinais entre receptores e
proteínas efetoras, estão compostas por três subunidades: alfa, beta e gama. O gene GNB3
codifica um tipo de subunidade beta na qual há sido descrito um polimorfismo implicado em
hipertensão, adiposidade e hipercolesterolemia.
O estudo CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) determinou que

um 30% dos pacientes esquizofrênicos tratados com olanzapina apresentaram um
incremento de peso superior ou igual a 7%. GNB3 forma parte de um grupo de genes nos
quais foram localizadas variantes associadas ao risco de aumento de peso em pacientes
tratados com olanzapina.
36
HTR2A
Gene localizado no cromossoma 13 que codifica o receptor de 5 hidroxitriptamina
(serotonina) 2A, 5-HT2A. É um receptor acoplado a proteína G e media principalmente na
neuro - transmissão excitatória. Mutações neste gene foram associadas com a
suscetibilidade a esquizofrenia e transtorno obsessivo compulsivo, entre outros.
A presença de polimorfismos no gene HTR2A foi associada com vários efeitos, entre os quais
destacam a resposta ao tratamento com fármacos antidepressivos inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (ISRS), e o risco de incremento de peso nas fases iniciais do
tratamento com olanzapina.
Maior risco de aumento de peso de até 10% nas primeiras fases do tratamento (GNB3, HTR2A)
Recomendação
A análise indica que existe menor risco de discinesia tardia (DRD4) induzida pelo tratamento. A análise sugere
que existe maior risco de aumento de peso de até 10% nas primeiras fases do tratamento (GNB3,HTR2A), caso
seja pertinente, recomenda-se aumentar o acompanhamento médico.
37
Paroxetina (Cloridrato de paroxetina)
HTR1A
Gene localizado no cromossoma 5 que codifica o receptor de 5-hidroxitriptamina
(serotonina) 1A, 5-HT1A. É um receptor acoplado a proteína G, e atua na neuro- transmissão
inibitória.
Foi encontrada uma associação entre polimorfismos localizados neste gene (um deles um
polimorfismo funcional que afeta a expressão da proteína) e a resposta ao tratamento com
fluvoxamina e paroxetina. Os portadores em homozigose destas variantes apresentavam
melhor resposta para estes antidepressivos (uma mudança significativa no valor da escala
de depressão de Hamilton, HAM-D, na segunda, quarta e terceira semana de avaliação).
Recomendação
A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A), caso seja
38
Risperidona
CYP2D6
na atualidade.

DRD2
Gene localizado no cromossoma 11 que codifica o receptor de dopamina D2, um dos 5
receptores de dopamina que foram identificados em humanos. DRD2 é um receptor
associado à proteína-G que inibe a atividade da adenilato ciclasa. Muitos dos fármacos
antipsicóticos que se empregam no tratamento de enfermidades como a esquizofrenia
funcionam como antagonistas de DRD2.
Se há descrito a existência de polimorfismos localizados em DRD2 associados com a

resposta ao tratamento com risperidona.
39
DRD4

LOC730267
Lócus do cromossoma 14 que contêm o gene ZBTB42, que codifica uma proteína com um
domínio zinc finger de função desconhecida. Este lócus encontra-se próximo ao gene AKT1,
importante na transmissão do sinal iniciado pela ativação de receptores de dopamina, entre
outros.
Variações neste lócus foram associadas com uma maior probabilidade de resposta ao
tratamento com risperidona.
Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (DRD2, LOC730267)
Recomendação
A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco (CYP2D6), caso seja
pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão. Por outro lado, a análise indica que existe
menor risco de discinesia tardia (DRD4) e maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (DRD2,
LOC730267), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares.
40
Tioridazina (Cloridrato de tioridazina)
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco (CYP2D6), caso seja
pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão.
41
Venlafaxina
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
42
Ziprasidona
DRD4

Recomendação
A análise indica que existe menor probabilidade de discinesia tardia induzida pelo tratamento (DRD4), caso
seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares.
43
Zuclopentixol
CYP2D6
na atualidade.

Recomendação
44
Anexo
Este anexo contém informação publicada a respeito de possíveis interações farmacológicas relacionadas com o
metabolismo do citocromo P450. Nas tábuas do anexo, encontram-se fármacos de interesse, metabolizados, total ou
parcialmente, pelas isoformas mais relevantes do citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2). Alguns fármacos
são metabolizados por mais de uma via e, por isso, o impacto clínico das alterações no rango de metabolização deverá
valorar-se de uma forma global. Esta informação é uma ferramenta de referência para a clínica e investigação, em
nenhum caso, deve substituir o critério do facultativo.
Referência:
U.S. Food and Drug Administration, Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers
www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm
45
Interações com o citocromo 2D6 (CYP2D6)
Em psiquiatria, muitos fármacos são metabolizados pela enzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6), de maneira que seus
níveis plasmáticos são condicionados pela atividade da mesma. A atividade da CYP2D6 pode ser alterada por fatores
genéticos (analisados mediante NEUROFARMAGEN®), bem como pela medicação concomitante.
A seguir, apresenta-se uma tabela dos fármacos analisados por NEUROFARMAGEN® cujo metabolismo depende da
CYP2D6 e para os quais pode ser necessário um ajuste de dose em função da medicação concomitante.
Fármacos que são substratos da CYP2D6

Amitriptilina Fluoxetina Perfenazina
Aripiprazol Fluvoxamina Risperidona
Atomoxetina Haloperidol Tioridazina
Clomipramina Imipramina Trimipramina
Clozapina Mianserina Venlafaxina
Desipramina Nortriptilina Zuclopentixol
Tabela 1: Lista de fármacos metabolizados pela enzima citocromo P450 2D6
A combinação de fármacos que são substratos da CYP2D6 com inibidores da enzima (veja a Tabela 2) pode aumentar os
níveis plasmáticos dos mesmos e, portanto, incrementar seus efeitos adversos. Nestes casos, o paciente irá comportar-se
como um metabolizador lento, independentemente de seu genótipo, e como consequência, pode ser necessário uma
diminuição da dose, tanto do fármaco principal como da medicação concomitante.
Fármacos inibidores da CYP2D6

Inibidores fortes Inibidores moderados
Bupropiona Cinacalcet
Fluoxetina Duloxetina
Paroxetina Terbinafina
Quinidina
Tabela 2: Lista de fármacos inibidores da enzima citocromo P450 2D6
46
Interações com o citocromo 2C19 (CYP2C19)
Em psiquiatria, o metabolismo de alguns fármacos relevantes depende da ação da enzima CYP2C19, de maneira que seus
níveis plasmáticos são condicionados pela atividade da mesma. A atividade da CYP2C19 pode ser alterada por fatores
genéticos (analisados mediante NEUROFARMAGEN®), bem como pela medicação concomitante.
A seguir apresenta-se uma tabela dos fármacos analisados por NEUROFARMAGEN® cujo metabolismo depende da
CYP2C19 e para os quais pode ser necessário um ajuste de dose em função da medicação concomitante.
Fármacos que são substratos da CYP2C19

Amitriptilina
Citalopram
Clomipramina
Escitalopram
Imipramina
Sertralina
Tabela 3: Lista de fármacos metabolizados pela enzima citocromo P450 2C19
A combinação de fármacos que são substratos da CYP2C19 com inibidores da enzima (veja a Tabela 4) pode aumentar
seus níveis plasmáticos e, portanto, incrementar seus efeitos adversos. Nestes casos, o paciente irá comportar-se como
um metabolizador lento, independentemente de seu genótipo, e como consequência, pode ser necessário uma
diminuição da dose, tanto do fármaco principal como da medicação concomitante.
Fármacos inibidores da CYP2C19

Fluconazol Esomeprazol
Fluvoxamina Fluoxetina
Ticlopidina Moclobemida
Omeprazol
Voriconazol
Tabela 4: Lista de fármacos inibidores da enzima citocromo P450 2C19
A combinação de fármacos que são substratos da CYP2C19 com indutores da enzima (veja a Tabela 5) pode diminuir seus
níveis plasmáticos e, portanto, reduzir a eficácia do tratamento. O uso de medicação concomitante deste tipo pode tornar
necessário um aumento da dose do fármaco.
Fármacos indutores da CYP2C19

Indutores moderados
Rifampicina
Tabela 5: Lista de fármacos indutores da enzima citocromo P450 2C19
47
Interações com o citocromo 2C9 (CYP2C9)
O metabolismo da Fenitoína requer a ação do citocromo P450 2C9 (CYP2C9), de maneira que os níveis plasmáticos deste
fármaco são condicionados pela atividade da enzima. A atividade da CYP2C9 pode ser alterada por fatores genéticos
(analisados mediante NEUROFARMAGEN®), bem como pela medicação concomitante.
A combinação de Fenitoína com inibidores da enzima (veja a Tabela 6) pode aumentar seus níveis plasmáticos e,
portanto, poderia incrementar os efeitos adversos do fármaco. Nestes casos, o paciente irá comportar-se como um
metabolizador lento, independentemente de seu genótipo, e como consequência, pode ser necessário uma diminuição
da dose, tanto de Fenitoína como da medicação concomitante.
Fármacos inibidores da CYP2C9

Inibidores moderados
Amiodarona
Fluconazol
Miconazol
Oxandrolona
Tabela 6: Lista de fármacos inibidores da enzima citocromo P450 2C9
A combinação de Fenitoína com indutores da enzima (veja a Tabela 7) pode diminuir seus níveis plasmáticos e, portanto,
reduzir a eficácia do tratamento. O uso de medicação concomitante deste tipo pode tornar necessário um aumento da
dose do fármaco.
Fármacos indutores da CYP2C9

Indutores moderados
Carbamazepina
Rifampicina
Tabela 7: Lista de fármacos indutores da enzima citocromo P450 2C9
48
Interações com citocromo 1A2 (CYP1A2)
O metabolismo da Olanzapina requer a ação do citocromo CYP1A2, de maneira que os níveis plasmáticos deste fármaco
estão condicionados pela atividade da enzima. A atividade de CYP1A2 pode ver-se alterada por fatores genéticos
(analisados através de NEUROFARMAGEN®), assim como pela medicação concomitante.
Para adaptar o tratamento ao paciente se devem considerar as variações genéticas do paciente e também os inibidores e
indutores sinalados nas tabelas seguintes.
A combinação de Olanzapina com inibidores da enzima (veja-se Tabela 8) pode aumentar os níveis plasmáticos do
fármaco e, portanto, poderia incrementar seus efeitos adversos. Nestes casos, o paciente se comportará como um
metabolizador lento, independentemente de seu genótipo, e como consequência, pode ser necessário uma diminuição
da dose, tanto de Olanzapina como da medicação concomitante.
Fármacos inibidores de CYP1A2

Ciprofloxacino e outras fluoroquinolonas Metoxaleno
Fluvoxamina Mexiletina
Anticonceptivos orais
Fenilpropanolamina
Zileutón
Tabela 8: Lista de fármacos inibidores da enzima citocromo P450 1A2
A combinação de Olanzapina com indutores da enzima (veja-se Tabela 9) pode diminuir os níveis plasmáticos do fármaco
e, portanto, reduzir a eficácia do tratamento. O uso de medicação concomitante deste tipo poderia fazer necessário um
aumento da dose do fármaco.
Fármacos indutores de CYP1A2

Indutores moderados
Tabaco
Montelukast
Fenitoína
Tabela 9: Lista de fármacos indutores da enzima citocromo P450 1A2
49
Aviso legal
Este relatório está dirigido a uso profissional. A análise genética Neurofarmagen, oferece informação sobre um aspecto concreto do
paciente, não é, nem deve ser considerado em nenhum caso por parte do médico prescritor como um substituto da sua atividade
prescritora ou da supervisão médica necessária em qualquer tratamento a seus pacientes. Reside no profissional médico toda a
responsabilidade na toma de decisões relacionadas a prescrição do tratamento pertinente para cada paciente, atendendo a suas
circunstancias específicas e a uma interpretação integral do mesmo.
Os resultados obtidos procedem exclusivamente da informação genética baseada em pesquisas e estudos de associação publicados até
a data de hoje, destacando portanto, a probabilidade de que existam outros fatores genéticos adicionais não incluídos na análise ou
inclusive outros não descritos na atualidade e não contemplados no presente relatório de resultados. Assim mesmo, cabe a
possibilidade de que a informação relacionada com os medicamentos atualmente listados possa ver-se modificada ou ampliada por
motivos de evolução derivada das pesquisas científicas neste campo.
A efeitos informativos, cabe destacar que a resposta aos fármacos pode ver-se afetada por outros fatores não genéticos como a idade,
sexo, peso, altura, tratamentos e enfermidades concomitantes entre outros. Assim mesmo, a informação contida no presente relatório
deve ser avaliada por parte do médico prescritor como parte de um conjunto, integrando e contextualizando a informação
farmacogenética proporcionada pela análise com as possíveis interações farmacológicas e o histórico clínico/farmacológico do
paciente.
50

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ANÁLISE FARMACOGENÉTICA

Esta análise genética consta dos seguintes itens:

MÉDICO/A SOLICITANTE: Dr/a. Test

Hospital/Clínica: Consultório Próprio

Esta análise genética foi realizada nas instalações da AB-BIOTICS S.A.

Código amostra: 0000_DNA Data entrada: 05/09/2013

Geneticista Responsável Data 18/09/2013

Dra. Ariana Salavert

Amitriptilina Resultado da análise:

Aripiprazol Resultado da análise:

Atomoxetina Resultado da análise:

Carbamazepina Resultado da análise:

Citalopram Resultado da análise:

Clomipramina Resultado da análise:

Clozapina Resultado da análise:

Escitalopram Resultado da análise:

Fluoxetina Resultado da análise:

Fluvoxamina Resultado da análise:

Haloperidol Resultado da análise:

Imipramina Resultado da análise:

Lítio Resultado da análise:

Metilfenidato Resultado da análise:

Mianserina Resultado da análise:

Naloxona Resultado da análise:

Naltrexona Resultado da análise:

Nortriptilina Resultado da análise:

Paroxetina Resultado da análise:

Risperidona Resultado da análise:

Tioridazina Resultado da análise:

Venlafaxina Resultado da análise:

Zuclopentixol Resultado da análise:

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2B6 é a principal enzima do metabolismo de fármacos como efavirenz e nevirapina, que

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

A enzima EPHX1 está implicada na degradação do metabolismo ativo da carbamazepina

A epilepsia é o resultado de uma descarga súbita e desproporcionada dos impulsos elétricos

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

Se há associado à presença de alguns polimorfismos neste gene com a suscetibilidade ao

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

Se há descrito uma associação entre polimorfismos localizados em NR3C1 e a resposta ao

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

A epilepsia é o resultado de uma descarga súbita e desproporcionada dos impulsos elétricos

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse

O lítio é um dos primeiros fármacos utilizados em neuropsiquiatria. O mecanismo de ação

Descrição dos genes em que se detectam variações de interesse