Aminoácidos No Câncer - Medicina Experimental e Molecular

17/05/2020 Aminoácidos no câncer | Medicina Experimental e Molecular
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Publicados: 24 de janeiro de 2020
Aminoácidos no câncer
Ciências Biológicas
Comunidade científica e sociedade
Ciências da Terra e do Ambiente
Elizabeth L. Lieu ,1 1 na1Tu Nguyen ,1 1 na1Shawn Rhyne e1 1 na1Jiyeon Kim 1 1
Ciências da Saúde
Ciências
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Experimental e Molecular volume 52 , Páginas15 - 30 ( 2020 )
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Sobre a Pesquisa da Natureza
Há mais de 90 anos, a descoberta seminal de Otto Warburg da glicólise aeróbica
estabeleceu a reprogramação metabólica como uma das primeiras características
1
distintivas do câncer . O campo do metabolismo do câncer posteriormente revelou
alterações metabólicas adicionais no câncer, concentrando-se no metabolismo central
do carbono, incluindo o ciclo do ácido cítrico e a via da pentose fosfato. Relatórios
recentes, no entanto, descobriram contribuições substanciais do metabolismo não-
carbono à viabilidade e crescimento de células cancerígenas. Os aminoácidos,
nutrientes vitais para a sobrevivência de todos os tipos de células, sofrem metabolismo
reprogramado no câncer. Esta revisão descreve os diversos papéis dos aminoácidos no
tumor e no microambiente do tumor. Além de seu papel na biossíntese, eles servem
como fontes de energia e ajudam a manter o equilíbrio redox. Além disso, os derivados
de aminoácidos contribuem para a regulação epigenética e respostas imunes ligadas à
tumorigênese e metástase. Além disso,
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Introdução
O próximo século de progresso 1 no metabolismo do câncer continua a impactar nossa

compreensão da oncologia. Cada década produziu novas descobertas e gerou avenidas
adicionais de pesquisa e abordagens à terapia. Classicamente, o metabolismo do
câncer se concentra no metabolismo central do carbono, incluindo a glicólise e o ciclo
do ácido tricarboxílico (ciclo do ácido cítrico, ciclo TCA). No entanto, novos estudos
lançaram luz sobre o importante papel dos aminoácidos no metabolismo do câncer. Os
aminoácidos também servem aos propósitos essenciais do equilíbrio redox, regulação
energética, suporte biossintético e manutenção homeostática. Essa ampla variedade
de atividades metabólicas tornou o metabolismo de aminoácidos cada vez mais
popular na pesquisa do câncer.
Embora a glicose seja uma fonte de energia renomada para o crescimento do câncer,
os aminoácidos também são combustíveis importantes para apoiar o desenvolvimento
do câncer. A glutamina, por exemplo, é amplamente anaplerótica e renuncia a ambos
os grupos amina para apoiar o ciclo do TCA 2 . Além da glutamina, outros aminoácidos
podem funcionar como fontes oportunistas de combustível para as células.
Aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs; valina, leucina e isoleucina) são fontes
alternativas de moléculas orgânicas que também podem alimentar o ciclo do TCA 3 .
Biosynthetic pathways, like bioenergetic pathways, also rely on various amino acid
contributors. Through acetyl-CoA synthesis, lipogenesis can be mediated by
catabolism of BCAAs3. Nucleotide synthesis, which can be delineated into purine and
pyrimidine biosynthesis, is another amino acid-dependent process4. Glycine,
glutamine, and aspartate serve as carbon and nitrogen donors for purine
biosynthesis5. Additional sources of carbon for nucleobases as a form of formate
include glycine, serine, and methionine, which provide one-carbon units through the
methionine–folate cycle6,7,8.
Amino acids produce derivatives that also support cancer growth and metastatic
potential. Arginine-derived polyamines alter gene expression by modulating global
chromatin structure and cancer cell proliferation9. Kynurenine produced from
tryptophan induces immunosuppression10,11 by binding to and activating the
transcription factor aryl hydrocarbon receptor (AhR)12,13,14. This impairs the ability of
immune-tolerant dendritic cells (DCs) and regulatory T cells to target and eliminate
cancer cells11,15.
Cancer cell proliferation results in the accumulation of reactive oxygen species, which
can damage macromolecules and ultimately lead to cell death. To counter this, cancer
cells are reliant upon the synthesis of glutathione from glutamate, glycine, and
cysteine to mediate redox balance16,17,18. While NADPH sourced from glycolysis and
the pentose phosphate pathway are commonly identified as the main contributors to
redox balance, a significant amount of NADPH is also produced by the folate cycle,
which is primarily driven by serine-derived one-carbon units19.
In addition to the direct integration of amino acids and their derivatives in metabolic
reprogramming processes, amino acids are also fundamental in mediating epigenetic
regulation and posttranscriptional modification. For example, DNA and histone
methylation are regulated by balanced metabolite levels in the methionine cycle, which
are influenced by methionine, serine, and glycine20,21. Similarly, histone acetylation
events promoting gene expression and cancer progression require acetyl-CoA, which
can be derived from BCAAs and lysine22. Amino acid-derived acetyl-CoA is also
relevant for protein acetylation that can support tumor growth23,24.
Transaminases are an important class of enzymes for cancer. By facilitating the

interconversion of amino acids, transaminases allow for the exploitation of the diverse
functions of amino acids from irregular sources. Aspartate transaminase (AST, or
glutamic oxaloacetic transaminase (GOT1 and 2)) is essential for redox balance and
growth in pancreatic cancer cells25. In colorectal cancer, phosphoserine
aminotransferase 1 (PSAT1) levels have been implicated in poor prognosis26. The high
demand for essential amino acids (EAAs) to support cancer cell growth leads to the
upregulation of EAA transporters to meet these requirements, a common feature of
many cancers27,28,29.
The wide range of amino acid functions, including amino acid synthesis, breakdown,
and transport, has provided numerous targets for the development of drugs. Amino
acid-degrading enzymes such as arginase and asparaginase have been shown to exert
antitumor effects in preclinical and clinical settings;30,31,32,33,34 however, additional

pathways involving amino acid transport and synthesis suggest effective therapies.
Transporters are attractive therapeutic targets given the availability of various
transport inhibitors; this method could be applied to ASCT2 (neutral amino acid
transporter B(0), also known as alanine, serine, cysteine transporter 2), which
regulates glutamine transport35, or xCT (cystine/glutamate antiporter), which
provides cysteine for glutathione synthesis36. Other avenues of intervention include
amino acid synthesis pathways such as targeting the rate-limiting enzyme
phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) of the serine synthesis pathway37,38 or
indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), which generates kynurenine from
tryptophan39,40. Overall, multiple factors involved in the regulation and synthesis of
amino acids could be subject to potential therapeutic intervention.
O foco principal desta revisão é a relação específica entre aminoácidos e metabolismo

do câncer. Trabalhos relevantes detalhando o metabolismo, transportadores e
transaminases de aminoácidos não essenciais (NEAA) no câncer são abordados em
, , , , ,
várias revisões e nos artigos citados 2 6 41 42 43 44. Estes, em combinação com
estudos publicados recentemente, complementam a discussão dos papéis dos
aminoácidos, que incluem formação bioenergética, atividade biossintética e resistência
ao estresse metabólico. Esta revisão também discute a regulação do metabolismo de
aminoácidos no câncer, terapias que estão sob investigação e aspectos do metabolismo
de aminoácidos relevantes para a inibição, com um foco específico nas transaminases
e transportadores de aminoácidos.
Aminoácidos como combustíveis alternativos
Nas células cancerígenas, a glutamina é o principal aminoácido que serve como um

metabólito da anaplerose e conduz o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) para sustentar
a produção mitocondrial de ATP. O metabolismo anaplerótico da glutamina gera α-
cetoglutarato (α-KG) e subsequentemente oxaloacetato (OAA) e alimenta o ciclo TCA
por meio de uma série de reações bioquímicas denominadas glutaminólise 2 (Figs. 1 , 4b
). Sob condições de privação de glicose, o fumarato, o malato e o citrato derivados da
glutamina aumentam significativamente 45. Da mesma forma, sob hipóxia ou em

células cancerígenas com disfunções mitocondriais, a direção do fluxo metabólico e a
utilização da glutamina são drasticamente alteradas. Em tais condições, o α-KG da
glutamina pode sofrer carboxilação redutiva para gerar isocitrato, que é então
,
convertido em citrato 46 47 . Na privação da glutamina, a asparagina desempenha um
,
papel crítico na supressão da morte celular apoptótica 48 49 . O regulador positivo que
transduz um sinal da depleção de glutamina para apoptose é a citrato sintase (CS) 48.
Em circunstâncias normais, o CS condensa o OAA da glutamina com acetil-CoA para
manter a função do ciclo TCA. O silenciamento de CS leva a um desvio aprimorado da
OAA do ciclo TCA para a biossíntese de aspartato e asparagina, protegendo as células
da apoptose mediada pela depleção de glutamina 48 . A asparagina exógena restaurou
completamente a sobrevivência das células sob condições de depleção de glutamina,
enquanto o silenciamento da asparagina sintetase (ASNS) levou à apoptose, mesmo na
presença de glutamina. Essas observações destacam a importância potencial do ASNS
durante o acúmulo e a progressão de células tumorais (quando a disponibilidade de
glutamina é limitada). De fato, a expressão do ASNS está associada a um mau
prognóstico em tumores cerebrais, como glioma e neuroblastoma 48 .
Fig. 1: Aminoácidos nas vias metabólicas.
Metabolic reprogramming is a staple of cancer cell growth and proliferation. Both

essential and nonessential amino acids (EAAs and NEAAs) support altered metabolism
by serving as energy sources, biosynthetic molecules, and mediators of redox balance.
Amino acids produce metabolic intermediates, such as acetyl-CoA, that sustain energy
synthesis through the citric acid cycle. Amino acids also provide building blocks for
nucleotide synthesis and lipogenesis that are critical to a cell’s ability to grow and
develop. To circumvent the effects of oxidative stress, amino acids can regulate redox
balance through their production of glutathione. Furthermore, EAA catabolism
contributes to the generation of NEAAs through chemical reactions, including those
mediated by transaminases. Amino acids are in green, and other metabolites are in red.
Orange represents transporters. Yellow boxes signify enzymes. SHMT1 serine
hydroxymethyltransferase, cytosolic, BCAT branched-chain amino acid transaminase,
mitochondrial, BCAA branched-chain amino acid (valine, leucine, isoleucine), BCKA
branched-chain ketoacid, GOT1 aspartate transaminase, cytosolic (AST), GLS
glutaminase, GS glutamine synthetase (cytosolic and mitochondrial), ASNS asparagine
synthetase, PRODH pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase, PYCR pyrroline-5-

carboxylate reductase, P5C pyrroline-5-carboxylate, GSH glutathione, Gly glycine, Ser
serine, Met methionine, Met cycle methionine cycle, Gln glutamine, Cys cysteine, Glu
glutamate, Asp aspartate, Pro proline, Asn asparagine, Arg arginine, PRPP
phosphoribosyl pyrophosphate, acetyl-coA acetyl-coenzyme A, α-KG alpha-ketoglutaric
acid, OAA oxaloacetic acid, LAT1 large-neutral amino acid transporter 1, SLC25A44
solute carrier family 25 member 44, GLUT glucose transporter, TCA cycle the
tricarboxylic acid (also known as the citric acid cycle).
Além da glutamina, as células cancerígenas também utilizam outros aminoácidos como

"combustíveis alternativos" para competir por energia com várias células no estroma
tumoral e otimizar a utilização de nutrientes durante a evolução do tumor 41 . Isso
contrasta com as visões predominantes de que mutações transformadoras impõem
uma dependência rígida de nutrientes específicos, como a glicose 50 . No
adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC), a elevação dos BCAAs circulantes
(leucina, isoleucina e valina) é um evento precoce do desenvolvimento do tumor 51 .
Dado que 95% do PDAC é guiado por KRAS e que o KRAS desempenha um papel
,
importante na eliminação de nutrientes 52 53, níveis plasmáticos elevados de BCAAs
podem indicar um papel proeminente da quebra de proteínas no PDAC mutante KRAS.
Os BCAAs podem fornecer um substrato anaplerótico em alguns tecidos (Fig. 1 ) 3 . Os
BCAAs elevados no plasma de pacientes com câncer de pâncreas 51 podem
potencialmente ser convertidos em acetil-CoA e outras moléculas orgânicas que
também entram no ciclo do TCA. Entre os BCAAs, a leucina é importante para a
sobrevivência das células do melanoma 54 . A hiperativação da via RAS-MEK no
melanoma torna as células cancerígenas dependentes da leucina e a privação de
leucina nas células do melanoma falha ao ativar adequadamente a autofagia, levando
subsequentemente à morte apoptótica 54. Embora não seja um cenário de câncer, a
treonina pode produzir acetil-CoA para alimentar o ciclo do TCA. O catabolismo da
treonina mediado pela treonina desidrogenase (TDH) produz glicina e acetil-CoA, que
é então utilizada para sustentar a produção de ATP mitocondrial nas células-tronco
embrionárias de camundongos (eSCs) 55 .
Aminoácidos como materiais biossintéticos
As atividades biossintéticas aprimoradas são uma característica essencial da

reprogramação metabólica no câncer: elas suportam as células para produzir as
macromoléculas necessárias para a replicação do DNA, divisão celular e subsequente
crescimento do tumor. As vias biossintéticas ou anabólicas convertem metabólitos
simples (por exemplo, açúcares e aminoácidos) em moléculas complexas através de
processos dependentes de ATP. Os aminoácidos estão envolvidos na síntese de três
macromoléculas primárias: proteínas, lipídios e ácidos nucléicos (Fig. 1) Todos os 20
aminoácidos canônicos são proteinogênicos, mas apenas um subconjunto de
aminoácidos está envolvido na síntese de aminoácidos não essenciais (NEAA) (por
exemplo, glutamina, glutamato, metionina e fenilalanina). Entre os aminoácidos
envolvidos na síntese da NEAA, a glutamina fornece nitrogênio para sintetizar o grupo
amida da asparagina. Também contribui para a síntese de vários aminoácidos através
do seu catabolismo ao glutamato. A glutamina é convertida em glutamato,
principalmente pela atividade da glutaminase (GLS) (figs. 1, 4b ) 42 . O glutamato pode
ser posteriormente convertido em α-KG e outros aminoácidos, como alanina,
aspartato e fosfoserina, por reações de aminotransferase (Figs. 1 , 4b ) 43 .
Ao contrário dos aminoácidos derivados da glutamina mencionados acima, que

precisam de glutamato como doador de nitrogênio, a asparagina requer glutamina
para a síntese de novo (Figs. 1 , 2e, 4b ). A glutamina é um substrato para a asparagina
sintetase (ASNS), fornecendo nitrogênio amida ao aspartato para produzir asparagina.
A arginina é outro aminoácido usado para sintetizar aminoácidos não essenciais. Pode
servir como precursor da prolina ou como fonte adicional de glutamato, tanto pela
intermediação do 1-pirrolina-5-carboxilato (P5C) (Fig. 1 ) 56 . A 1-pirrolina-5-
carboxilato redutase (PYCR) converte P5C em prolina e a 1-pirrolina-5-carboxilato
desidrogenase (P5CDH codificado por ALDH4A1) catalisa a conversão de P5C em
glutamato 57 . Serina e glicina estão intimamente relacionadas e podem ser
interconvertidas pela serina hidroximetiltransferase (SHMT1 e 2) (Fig. 1 ) 58 . SHMT é
uma das principais enzimas no metabolismo de um carbono mediado por folato. O
metabolismo de um carbono abrange o ciclo do folato e da metionina e fornece grupos
metil para os conjuntos de um carbono necessários para a biossíntese nucleotídica de
novo e a metilação do DNA 59 . O tetra-hidrofolato (THF) serve como um aceitador

universal de um carbono e pode aceitar um carbono da conversão de serina em glicina
(ciclo do folato), a oxidação da glicina em CO e NH pelo sistema de clivagem da
2 3
glicina (GCS) 6ou conversão de metionina em homocisteína (ciclo de metionina) 59 . O

THF ligado a um carbono existe em diferentes estados de oxidação (5,10-metileno
tetra-hidrofolato (5,10-meTHF), 5-metil-THF, formato (10-formil THF)) e suporta
funções biossintéticas distintas, por exemplo, 5 , 10-meTHF para biossíntese de
pirimidina e 5-metil-THF para biossíntese de purinas 59 .
Fig. 2: Reações bioquímicas no metabolismo de aminoácidos.
a Via de transsulfuração reversa: A cisteína pode ser produzida a partir de metionina

através da via de transsulfuração reversa. Essa via é uma combinação do ciclo da
metionina e da via da transsulfuração. A homocisteína, o intermediário do primeiro
passo na via da transsulfuração, é gerada a partir do ciclo da metionina. Serina
condensa com homocisteína, produzindo cistationina. A cistationina é então convertida
em cisteína e alfa-cetobutirato por CGL. As principais enzimas estão no círculo
vermelho. Tetra-hidrofolato de THF, CBS cistationina p-sintase, SAM S-
adenosilmetionina, CGL cistationina y-liase. bSíntese de poliamina: As poliaminas

(putrescina, espermina e espermidina) são sintetizadas a partir do aminoácido arginina
e são convertidas de uma para outra (na ordem de putrescina em espermidina em
espermina). O SAM, como precursor do dcSAM, é o principal doador para a construção
de estruturas de poliamina. As principais enzimas estão no círculo vermelho.
Descarboxilase de ODC ornitina, AMD S-adenosilmetionina descarboxilase, SAM S-
adenosilmetionina, dcSAM S-adenosilmetionina descarboxilada por dcSAM. cFonte de
nitrogênio e carbono para ácidos nucléicos: o aspartato, a glicina e a glutamina
fornecem nitrogênio, e as unidades de glicina e um carbono do ciclo do folato (como
forma de formato) fornecem carbono para as purinas. A glicina é o precursor indireto
do formato através do metabolismo de um carbono, fornecendo formato para reações
bioquímicas na biossíntese de purinas. O aspartato e a glutamina são os principais
aminoácidos envolvidos na síntese da pirimidina. O carbono (C) está em amarelo e o
nitrogênio (N) está em verde. dGSH e NADPH como antioxidantes: as espécies reativas
de oxigênio (ERO) se ligam e danificam as macromoléculas celulares. A oxidação de
NADPH e GSH permite que o ROS seja reduzido para um estado inativo. GSH reduz o
peróxido de hidrogênio em água e torna-se oxidado em GSSG por GPX. A glutationa
oxidada (GSSG) é então reduzida de volta ao GSH por GR na presença de NADPH. As
enzimas são mostradas em círculos vermelhos. GPX glutationa peroxidase, GR
glutationa redutase, GSH glutationa reduzida, GSSG glutationa oxidada, NADPH reduziu
a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato, NADP + nicotinamida adenina
dinucleotídeo fosfato. eReação de amidação para síntese de asparagina: A asparagina é
sintetizada por uma reação amidotransferase, catalisada pela asparagina sintetase
(ASNS). O nitrogênio do grupo amida conservado está em uma caixa vermelha,
enquanto a enzima está em um círculo vermelho.
O aminoácido metionina contendo enxofre pode fornecer cisteína pela via de

transsulfuração reversa (Fig. 2a ). A homocisteína gerada a partir do ciclo da metionina
é condensada com serina para se tornar cistationina pela cistationina β-sintase (CBS) e
é então transformada em cisteína pela cistationina γ-liase (CGL) (Fig. 2a ). A conversão
de metionina em cisteína está conectada à interconversão de serina-glicina porque o
ciclo da metionina faz parte do metabolismo de um carbono associado ao ciclo do
folato, onde o SHMT catalisa a síntese de serina-glicina (Fig. 1 ) 6. Embora a asparagina

não esteja diretamente envolvida na biossíntese da NEAA, ela atua como um fator de
troca de aminoácidos e promove a captação de aminoácidos, preferencialmente de
serina / treonina e aminoácidos não polares 60 , e pode potencialmente apoiar a
síntese de blocos de construção.
Os aminoácidos fornecem carbono e nitrogênio para a síntese de ácidos nucleicos (Fig.

2c ). A biossíntese de purina requer formato, bicarbonato e três aminoácidos:
aspartato, glicina e glutamina. Enquanto a glutamina e o aspartato atuam como fonte
de nitrogênio para ambas as nucleobases (N1 do aspartato e N3 e N9 da glutamina) e o
grupo amino de purinas (glutamina para adenina e aspartato para guanina), a glicina
pode contribuir para a biossíntese de purinas de duas maneiras: incorporação direta
no esqueleto de purina (C4, C5 e N7) ou produzindo unidades de um carbono para
reações bioquímicas envolvidas na biossíntese de purina (C2 e C8) (Fig. 2c ) 5. O
transportador crítico de unidades de um carbono no último processo é 5,10-meTHF. O
5,10-meTHF é ainda convertido em formato (THF 10-formil), contribuindo com
, ,
carbonos C2 e C8 para a nucleobase 4 7 61 . A biossíntese da pirimidina é mais simples
que a da purina. Em contraste com as purinas que são sintetizadas como
ribonucleotídeos em vez de como nucleobases, as pirimidinas são sintetizadas
primeiro como nucleobases e depois conjugadas com fosforibosil pirofosfato (PRPP)
para produzir o ribonucleotídeo correspondente. O anel pirimidina é derivado da
glutamina, aspartato e bicarbonato. Para a síntese de pirimidina, o aspartato atua como
doador de carbono e nitrogênio (N1, C4, C5 e C6), enquanto a glutamina contribui para
N3 da nucleobase e grupo amino da citosina (Fig.2c ) 4 . A unidade de um carbono
derivada da conversão de serina em glicina é necessária para a síntese do timidilato. O
5,10-meTHF serve como doador de um carbono para transferir um grupo metil para o
monofosfato de desoxiuridina (dUMP) e produzir monofosfato de desoxitimidina
,
(dTMP), uma reação catalisada pela timidilato sintetase (TS) 7 8 .
Além de seu papel principal na biossíntese de metabólitos nitrogenados, os

aminoácidos podem fornecer átomos de carbono para a biossíntese lipídica. Sob
hipóxia, a glutamina contribui para os pools de acetil-CoA necessários para a
,
lipogênese, sendo convertida em piruvato que reentra no ciclo do TCA 46 62 . Os
BCAAs também podem contribuir para a lipogênese. Em adipócitos diferenciados, o
fluxo catabólico do BCAA aumenta e o acetil-CoA derivado do BCAA é responsável por
,
aproximadamente 30% dos pools de acetil-CoA lipogênico 3 63 . Os aminoácidos
essenciais (EAAs) agem não apenas como doadores de carbono, mas sua proporção
também pode regular a lipogênese, afetando a expressão gênica lipogênica 64. Nas
células epiteliais mamárias de bovinos, a proporção "ideal" de aminoácidos (AA) (OPAA
= Lys: Met 2,9: 1; Thr: Phe 1,05: 1; Lys: Thr 1,8: 1; Lys: His 2,38: 1; Lys: Val 1.23: 1) regula
positivamente a expressão gênica lipogênica e altera a expressão dos miRNAs
principais envolvidos no controle do equilíbrio lipogênico, implicando um papel
potencialmente importante das relações EAA na síntese lipídica 64 . Seria interessante
ver se isso é conservado em outras espécies e também no câncer.
Derivados de aminoácidos associados a tumores
O catabolismo de aminoácidos produz intermediários metabólicos que afetam o

crescimento e a sobrevivência das células tumorais. As poliaminas (putrescina,
espermina e espermidina) podem ser os metabólitos mais conhecidos para promover a
proliferação e agressividade tumoral 65 . A síntese de poliamina começa a partir da
conversão da arginina em ornitina através da ação da arginase, que é então
descarboxilada pela enzima da etapa de limitação da taxa, ornitina descarboxilase
(ODC), para produzir putrescina (Fig. 2b ). A S-adenosilmetionina descarboxilada,
catalisada pela descarboxilase S-adenosilmetionina (AMD) 66 , doa sua porção
propilamina para putrescina e espermidina para a formação de espermidina e
espermina, respectivamente (Fig. 2b ) 67. Níveis elevados de poliamina foram
observados em pacientes com câncer. As poliaminas e seus metabólitos na urina e no
plasma podem ser úteis no diagnóstico do câncer e como marcadores da progressão
,
tumoral nos cânceres de pulmão e fígado 68 69 . As poliaminas afetam numerosos
processos na tumorigênese, em parte regulando a expressão gênica específica da
transcrição. Como cátions carregados em pH fisiológico, as poliaminas podem se
associar aos ácidos nucleicos 70 , que por sua vez podem afetar a estrutura global da
cromatina 71 , bem como as interações específicas DNA-proteína 72, levando a impactos

na transcrição de genes. Aspectos pós-transcricionais da regulação gênica mediada
por poliamina estão associados ao fator de iniciação da tradução eucariótica 5A
(eIF5A), cuja expressão / função está fortemente correlacionada com implicações
, ,
prognósticas desfavoráveis para vários tipos de câncer 73 74 75 . O aminoácido
derivado da espermidina, hipusina, uma modificação pós-tradução eIF5A única do
resíduo de lisina 50, é essencial para as funções do eIF5A 76 . As poliaminas também
existem como um complexo poliamina-RNA 77 . A ligação da poliamina ao RNA leva a
alterações estruturais, que estimulam e aumentam a eficiência da síntese de proteínas.
O óxido nítrico (NO) é outra conseqüência metabólica do catabolismo da arginina.

Dependendo do tempo, localização e concentração, tem efeitos supressores e
promotores de tumores 78 . Promove o crescimento do tumor através de múltiplos
mecanismos, incluindo o aumento da angiogênese e a limitação da resposta imune do
hospedeiro contra tumores. Pode, no entanto, também atuar como uma molécula
supressora de tumor, ativando caspases e supra-regulando o supressor de tumor p53
78 . Assim, é necessário um melhor entendimento da biologia do NO e uma validação
adicional com estudos moleculares e clínicos para desenvolver estratégias baseadas
em NO para prevenção e tratamento do câncer.
A quinurenina é um metabólito associado ao tumor que é catabolizado a partir do

triptofano pelo triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) e indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO)
79 . Foi observada uma proporção aumentada de quinurenina para triptofano em vários
, ,
tumores, incluindo linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão e câncer de ovário 80 81 82
. O importante papel da quinurenina está ligado à sua capacidade de suprimir as
respostas imunes antitumorais. A cinurenina secretada nos tumores induz a morte de
células T CD8 citotóxicas, melhorando a evasão imunológica durante as metástases 10 .
É importante ressaltar que a imunossupressão mediada por quinurenina não se limita à
conversa cruzada entre células cancerígenas e células imunológicas (Fig. 3c) A
comunicação dentro das diferentes células imunes também regula sua síntese de
,
quinurenina 11 15 . T reguladoras (t células) activar o ido em DCs, priming DCs para a
R
indução de tolerância por meio de CTLA-4 (que descansam t células) ou IFN-γ (CD3-
R
,
T activadas culas) (Fig. 3c ) 11 15 . Como adjuvantes imunometabólicos para ampliar as
R
janelas terapêuticas, os inibidores da IDO podem alavancar não apenas as modalidades

de imuno-oncologia, mas também a quimioterapia convencional e / ou radioterapia.
Fig. 3: Os aminoácidos contribuem para a regulação epigenética e proteica e

imunossupressão.
a Aminoácidos fornecem intermediários metabólicos para regulação epigenética.

Unidades de um carbono do ciclo da metionina (mostrado aqui) e folato servem como
doadores de metila para DNA e histona metiltransferases, enquanto acetil-CoA de
BCAAs e leucina podem ser utilizados para acetilação de histonas. b O acetil-CoA
derivado de aminoácido também está envolvido na modificação da acetilação da
proteína; um receptor homodimérico responsivo à trombopoietina (TPO), CD110, ativa
o catabolismo da lisina, que gera acetil-CoA para a acetilação da LRP6 (uma proteína
sinalizadora Wnt) e promove a auto-renovação das células iniciadoras de tumores do
câncer colorretal 24 . cNíveis elevados de quinurenina (Kyn) originários do triptofano
através das enzimas triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) e indoleamina 2,3-dioxigenase
(IDO) foram mostrados em vários tipos de câncer, incluindo linfoma de Hodgkin, câncer
de pulmão e câncer de ovário. A quinurenina promove a sobrevivência das células
tumorais, induzindo a morte das células T e induzindo a tolerância imunológica nas
células dendríticas (DCs). A metilação e acetilação são representadas pelos círculos
vermelho Me e azul Ac, respectivamente. A metilação e acetilação da histona são

representadas por linhas curvas. A metilação do DNA é representada por uma linha
reta. Os aminoácidos estão em verde e outros metabólitos estão em vermelho. Laranja
representa receptores. Caixas amarelas significam proteínas. SAM S-adenosilmetionina,
SAH S-adenosil homocisteína, Met metionina, Thr treonina, BCAAs aminoácidos de
cadeia ramificada, Leu leucina, Lys lisina,Célula R , célula T reguladora.
O metabólito a jusante da prolina, ácido 1-pirrolina-5-carboxílico (P5C, também

conhecido como hidroxiprolina), tem implicações na agressividade do tumor. A
hidroxiprolina fornece uma ponte direta entre o TCA (glutamato e α-KG) e o ciclo da
uréia (ornitina) (Fig. 1 ) 83 . Está correlacionada com a patogênese clínica do carcinoma
hepatocelular (CHC) 84 . Mecanicamente, os microambientes hipóxicos ativam o
metabolismo da prolina, resultando no acúmulo de hidroxiprolina que promove a
progressão do tumor HCC e induz a resistência ao sorafenibe modulando o fator 1-alfa
induzível por hipóxia (HIF1α) 84 .
Aminoácidos para o equilíbrio redox
As células cancerígenas inevitavelmente produzem altos níveis de espécies reativas de

oxigênio (ERO) devido à sua natureza altamente proliferativa. ROS são espécies
-
químicas intracelulares que contenham oxigénio e incluem o ani superido (O ),
2
peróxido de hidrogénio (H O ), e o radical hidroxilo (OH ·). Os radicais de oxigênio

2 2
produzidos a partir de ERO podem covalentemente se ligar e oxidar macromoléculas
(lipídios, proteínas e DNA), levando a danos celulares (Fig. 2d) Consequentemente, o
aumento da produção de EROs exige acoplamento com o aumento da produção de
defesa antioxidante para proteger as células cancerígenas da morte mediada por EROs;
assim, as células cancerígenas alocam energia significativa para manter seu equilíbrio
redox intracelular. Os principais agentes metabólicos que controlam o estado redox
são a redução de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) e glutationa
reduzida (GSH) (Fig. 2d ). O NADPH é um cofator que não apenas fornece poder
redutor para a biossíntese de macromoléculas, mas também funciona como

antioxidante, agindo como um doador de hidreto (ânion hidrogênio) em vários
processos enzimáticos, incluindo a redução do dissulfeto de glutationa (GSSG) de volta
ao GSH (Fig. 2d) A GSH é um antioxidante tiol essencial e desempenha um papel
fundamental no controle do estado redox de todos os compartimentos subcelulares 85
. O GSH reduz o peróxido de hidrogênio em água e torna-se oxidado no GSSG na
presença de GSH peroxidase (GPX) (Fig. 2d ). A glutationa oxidada (GSSG) é então
reduzida de volta ao GSH pela glutationa redutase (GR) e NADPH. Os aminoácidos são
os principais elementos para a síntese de GSH e geração de NADPH. A síntese de
glutationa requer três aminoácidos: glutamato, glicina e cisteína. Entre eles, a cisteína
é o elemento chave devido ao seu grupo tiol (R-SH), que possui propriedades redox.
Inibir a captação de cisteína reduz a viabilidade devido à morte celular causada por
, ,
tensões oxidativas descontroladas 17 18 86. A cisteína pode ser importada para as
células, diretamente ou em sua forma oxidada, cistina, através do sistema antiporter de
-
cistina / glutamato x (xCT). Uma vez na célula, a cistina é imediatamente reduzida a
c
cisteína por GSH intracelular através da formação de um intermediário dissulfeto

misto ou pela tioredoxina redutase 1 (TRR1) 87 . A etapa de síntese da glutationa com
limitação de velocidade é a condensação de cisteína e glutamato dependente de ATP
para formar o dipeptídeo γ-glutamilcisteína pela glutamato cisteína ligase (GCL) 88 . A
glicina é então adicionada ao terminal C da y-glutamilcisteína para produzir
glutationa.
O NADPH equivalente redutor é necessário para manter vários sistemas de defesa

antioxidante. É geralmente aceito que a principal via para produzir NADPH celular é a
glicose pela via da pentose fosfato (PPP). No entanto, um crescente corpo de pesquisa
descobriu que o metabolismo de um carbono acionado por serina através do ciclo do
folato contribui quase tanto para a produção de NADPH quanto as enzimas PPP e
málica nas células em proliferação 19 . No ciclo do folato, a conversão de serina em
glicina produz 5,10-meTHF, que é oxidado em 10-formil-tetra-hidrofolato (formato /
THF 10-formil) 6 . A última reação é acoplada à redução de NADP + a NADPH. O
catabolismo de serina mediado por SHMT, especialmente a reação mitocondrial de
SHMT2, é crítico para a regulação redox sob hipóxia 89. O SHMT2 é induzido pelo
estresse hipóxico através do HIF1α e está envolvido na manutenção da razão celular

NADPH / NADP + 89 . Serina também está envolvida na síntese de GSH por meio do
ciclo do folato 90 . Além da produção de NADPH, o ciclo do folato contribui para a
produção de GSH ao se cruzar com o ciclo da metionina 6 . Assim, não surpreende que
a depleção de serina resulte em redução da glutationa 91 . De fato, a ativação da síntese
de serina é agora bem identificada como um desvio do fluxo glicolítico, contribuindo
,
para a síntese de GSH 92 93. Considerando a importância dos aminoácidos na
homeostase redox, as vias de transporte e síntese interna para cisteína, serina,
glutamina e, em certa medida, glicina seriam alvos legítimos para o desenvolvimento
de novas terapêuticas baseadas em redox.
Aminoácidos como reguladores epigenéticos e pós-

transcricionais
Alterações epigenéticas são características hereditárias que afetam os fenótipos

,
celulares, modificando a expressão gênica independente da sequência de DNA 94 95 .
O controle epigenético da expressão gênica é ajustado por um equilíbrio entre enzimas
que "gravam" marcas reguladoras no DNA e proteínas histonas (por exemplo, DNA- e
histona metiltransferases e histona acetiltransferases) e outras enzimas que "apagam"
essas mesmas marcas (por exemplo, desacetilases de histonas, desmetilases de
histonas e desmetilases de DNA) 96 . De metilação de ADN é mediada por ADN
metiltransferases (DNMTs), que catalisam a adição covalente de um grupo metilo para
citosina para formar 5-metilcitosina no contexto de CpG dinucleidos 97. Em geral, a
metilação das ilhas CpG nas regiões promotoras inibe a transcrição. A hipometilação e
hipermetilação globais do DNA de promotores dos genes supressores de tumores e
dos genes da homeobox é uma característica onipresente do genoma do câncer do
, ,
DNA 98 99 100 . As histona metiltransferases (HMTs) catalisam a transferência de
grupos mono- a tri-metil para resíduos de lisina e arginina das proteínas histonas 101 .
A metilação da histona pode estar envolvida na ativação ou repressão da expressão
gênica, dependendo de qual resíduo é modificado e de quantos grupos metil são
incorporados. A metionina, ao servir como doador do grupo metil para a metilação, é o

principal aminoácido que contribui para a regulação epigenética (Fig. 3a) Tanto os
DNMTs quanto os HMTs utilizam S-adenosilmetionina (SAM) como um doador de
metila. O SAM é gerado no ciclo da metionina pela metionina adenosiltransferase
(MAT) usando metionina e ATP como substratos 102 . Depois de doar um grupo metil, o
SAM se torna S-adenosil-homocisteína (SAH), que inibe DNMTs e HMTs (Fig. 3a ).
Consequentemente, alterações na razão SAM / SAH regulam a atividade dessas
metiltransferases 103 . A importância do SAM na sobrevivência do tumor foi observada
em vários estudos em que a exigência única de células cancerígenas de metionina se
,
baseia na dependência do SAM, não na dependência da metionina 104 105. O ciclo de
metionina aprimorado leva a um suprimento excessivo de SAM. Por sua vez, isso causa
hipermetilação do DNA e silenciamento genético inadequado, bem como metilação
,
aberrante da histona 20 106 e aumento do crescimento do tumor. O catabolismo da
treonina mediado pela treonina desidrogenase (TDH) também pode fornecer um
precursor do SAM (Fig. 3a ) 107 . A glicina da reação TDH facilita o metabolismo de um
carbono através do sistema de clivagem da glicina. A depleção de treonina ou a
eliminação de TDH reduz os níveis de SAM e diminui a trimetilação da histona H3 no
resíduo de lisina 4 (H3Kme3) 107. Embora a função da enzima TDH seja perdida em
humanos, ela certamente sugere que a tumorigênese humana pode estar relacionada a
uma desregulação dessa via metabólica (por exemplo, a regulação positiva da captação
de treonina).
A acetilação da histona aumenta a acessibilidade do DNA, reduzindo as interações

eletrônicas atraentes entre histonas e DNA, apoiando a expressão gênica. É regulada
por ações opostas das histona acetiltransferases (HATs) e histona desacetilases
(HDACs) que catalisam a adição e a remoção do grupo acetil nos resíduos de lisina,
respectivamente 108 . O acetil-CoA é um intermediário metabólico essencial que regula
o status de acetilação. Os HATs utilizam o grupo acetil de acetil-CoA para formar ε-N-
acetil lisina, e evidências indicam que a abundância de acetil-CoA e a proporção de
acetil-CoA por coenzima A regulam a acetilação da histona no câncer 109 .
BCAAs (leucina, isoleucina e valina) e lisina são catabolizados em acetil-CoA que

podem ser potencialmente utilizados pelos HATs 22 . É importante ressaltar que os
grupos acetil-CoA dos aminoácidos também modulam a acetilação da proteína e
podem promover o crescimento do tumor. A leucina fornece acetil-CoA à
acetiltransferase EP300, que medeia a acetilação inibidora do regulador mTORC1
Raptor em K1097 e leva à ativação do mTORC1 (Fig. 3a ) 23 . O acetil-CoA derivado da
lisina desempenha um papel importante na auto-renovação das células iniciadoras de
tumor (TICs) do câncer colorretal (Fig. 3b ) 24 . O CD110, um receptor homodimérico
responsivo à trombopoietina (TPO), é uma molécula chave expressa nos TICs do cólon
que conduz à metástase hepática 24. Após ligação ao TPO, o CD110 ativa a degradação
da lisina, que gera acetil-CoA para a acetilação de LRP6 (Fig. 3b ), um co-receptor de
Wnt sinalizando crucial para a auto-renovação dos TICs do cólon 110 , de uma maneira
dependente de EP300. A acetilação de LRP6 estimula a atividade de LRP6 e a auto-
renovação de TICs do cólon CD110 +. Coletivamente, o catabolismo de aminoácidos
envolve a regulação epigenética e a modificação pós-traducional de proteínas-chave
nas vias de sinalização de sobrevivência e proliferação, afetando a agressividade do
tumor.
Regulação de enzimas metabólicas de aminoácidos e

transportadores
As células cancerígenas reprogramam o metabolismo de maneira a atender à crescente

, , ,
demanda por aminoácidos 37 111 112 113 . Os aminoácidos podem ser retirados do
ambiente extracelular ou, no caso dos NEAAs, ser sintetizados por várias reações,
incluindo reações de transaminase. As células cancerígenas apresentam captação
,
aprimorada de aminoácidos 114 115 . Devido à sua natureza hidrofílica, os aminoácidos
requerem um sistema transportador para atravessar a membrana plasmática. A maioria
dos transportadores de aminoácidos reconhece mais de um aminoácido como
substrato. Entre os transportadores, o SLC6A14 mostra a mais ampla seletividade de
substrato, abrangendo todos os aminoácidos essenciais e glutamina (Fig. 4a) e é
regulada em vários tipos de câncer de origem epitelial, como câncer de cólon 27 ,

câncer de colo do útero 28 e em certos subtipos de câncer de mama 29 .
Fig. 4: Transportadores de aminoácidos e transaminases.
a , b As células podem importar aminoácidos do ambiente extracelular ou sintetizá-los

dentro da célula. Os transportadores de aminoácidos são necessários para transferi-los
através da membrana plasmática (mostrados em a ) e as transaminases são necessárias
para gerar aminoácidos a partir de precursores de açúcar e nitrogênio de outros
aminoácidos (mostrados em b) Transportadores de aminoácidos e transaminases
contribuem para a reprogramação metabólica no câncer através da manipulação do
pool de aminoácidos dentro e fora das células cancerígenas. Seu impacto no
microambiente do tumor está associado à agressividade do tumor; alguns induzem o
crescimento e expansão de células tumorais através da ativação de vias de sinalização
(por exemplo, ativação de mTORC1) ou inativação de supressores de tumores,
enquanto outros resultam em morte celular apoptótica. Os aminoácidos estão em
verde e outros metabólitos estão em vermelho. Vermelho brilhante representa
transportadores. Caixas amarelas significam enzimas. Os tamanhos relativos de Lys e
Arg representam a tendência a ser transferida através de CAT1 em um ambiente de
câncer. SLC6A14, família 6 do transportador de soluto, membro 14, transportador 1 de
aminoácido neutro grande LAT1, ASCT2 alanina, serina, transportador 2 que prefere
cisteína, xCT / CD98hc (4FC2) cistina / antiporter heterodimérico de glutamato,
transportador de aminoácidos catiônico CAT2B 2B, transportador de aminoácidos

catiônico CAT1 1, GLS glutaminase, GS glutamina sintetase, PSAT1 fosfoserina
aminotransferase 1, AST glutamato-aminotransinase ) GOT1 está no citosol e GOT2 nas
mitocôndrias, ASNS asparagina sintetase, ALT alanina aminotransferase, aminoácido
+ -
essencial de EAA, Na , Iões de sódio, Cl ião cloreto, Gln glutamina, Leu leucina, AA de
+
aminoácidos, Gly glicina, Glu ácido glutâmico, Cys cisteína, Cys cistina, Lys, lisina, NH
4
ião de amónio, Asn asparagina, Ala alanina, Asp ácido aspártico, Ser serina, PHP 3-
-
fosfo-hidroxipiruvato, α-KG alfa-cetoglutarato, e elétron, NADPH reduziu a
+
nicotinamida adenina fosfato de dinucleotídeo, NAD NADPH oxidado, oxaloacetato
OAA.
O transportador de aminoácidos do sistema L (que prefere leucina) LAT1 é um

antiporter de aminoácidos, mediando o influxo de BCAAs e aminoácidos volumosos
,
(fenilalanina, metionina, histidina, triptofano e tirosina) nas células 116 117 em troca do
,
efluxo de substratos intracelulares (EAA ou glutamina) (Fig. 4a ) 118 119 . A expressão de
SLC7A5 , que codifica LAT1, é elevada em vários cânceres, incluindo câncer de bexiga,
mama, colo do útero e pele, através da ação de oncogenes e miRNAs. O fator 2α
induzido por hipóxia (HIF2α) e o c-MYC oncogênico transativam SLC7A5 , enquanto o
,
miR-126 inibe a expressão de SLC7A5 120 121 . O papel funcional da LAT1 no câncer, pelo
menos em parte, é sua capacidade de absorver leucina com alta afinidade. A leucina é
,
um ativador bem conhecido da sinalização mTOR 122 123 (Fig. 4a ) e a inibição
farmacológica da LAT1 suprime a sinalização mTOR e o crescimento do tumor (por
,
exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de boca) 124 125 .O
influxo de leucina mediado por LAT1 é acoplado a outro antiporter de aminoácido,
+
ASCT2, que é codificado por SLC1A5 (Fig. 4a ) 126 . O ASCT2 medeia o influxo de Na de
aminoácidos neutros (alanina, serina, cisteína e glutamina) na troca obrigatória de
+
NaEfluxo acoplado a de outros aminoácidos 126 . No acoplamento funcional entre
LAT1 e ASCT2, a glutamina entra na célula cancerosa através do ASCT2, que então sai
da célula via LAT1 acoplada à entrada da leucina 115 (Fig. 4a ). Consequentemente, a
inibição genética ou farmacológica do ASCT2 impede a captação de leucina mediada
,
por LAT1, levando à inativação da sinalização de mTOR em células cancerígenas 127 128
,
. Notavelmente, SLC1A5 também é um alvo para c-MYC 111 112 , o que implica que as
células cancerígenas induzem os dois transportadores (LAT1 e ASCT2) de uma maneira
coordenada para melhorar o acoplamento funcional necessário para a proliferação.A
expressão de SLC1A5 é diminuída pelo supressor de tumor RB, apoiando seu papel no
crescimento do câncer 129 . O sistema de transporte de aminoácidos x− (xCT),
c
codificado pelo SLC7A11 , importa cistina e exporta glutamato (Fig. 4a ). O papel
principal do xCT é fornecer células com cisteína para a síntese de glutationa.
Semelhante ao acoplamento funcional de LAT1 com ASCT2, o xCT parece estar
funcionalmente acoplado aos transportadores de glutamina 36. Para manter os níveis
de glutationa, a função xCT ideal requer pools de glutamato intracelular para trocar
com cisteína extracelular. A importação de glutamina do ambiente extracelular,
provavelmente via ASCT2, pode fornecer esses pools de glutamato através da reação
GLS. Além do influxo de cisteína, o efluxo de glutamato mediado por xCT também
contribui para a agressividade do tumor ao impactar o microambiente do tumor. O
glutamato secretado no ambiente extracelular via xCT causa perda de células
neuronais excitotóxicas peritumorais, criando espaço para a expansão de células
tumorais 130 . O glutamato liberado através do xCT também pode atuar nas células
tumorais e promover seu crescimento. No glioma, o glutamato secretado pode ativar
2+
os receptores AMPA de maneira autócrina e parácrina e causar Ca
intracelularoscilações, levando à invasão tumoral 131 . No câncer de mama triplo

negativo (TNBC), a liberação de glutamato mediada por xCT inibe a xCT e leva à
depleção intracelular de cisteína. Na ausência de cisteína, EglN1, a principal prolil
hidroxilase da subunidade HIFα, sofre autoinativação oxidativa, resultando em acúmulo
de HIF1α e crescimento tumoral 132 . O estudo TNBC sugere que o bloqueio da xCT no
TNBC pode agravar a doença e, portanto, deve-se tomar cuidado ao se direcionar à
xCT. Esta noção é ainda corroborada pelos achados de que camundongos nulos Slc7a11
exibem sensibilidade aumentada à carcinogênese quimicamente induzida 133 . Os
aminoácidos básicos, arginina e lisina, são transportados via CAT1 e CAT2B, que são
codificados porSLC7A1 e SLC7A2 , respectivamente (Fig. 4a ). Em um cenário de câncer,
a capacidade do CAT1 de transportar arginina, em vez de lisina, parece ser mais
relevante para o crescimento e a sobrevivência do tumor. A supressão de CAT1 reduz a
captação de arginina e a produção de NO, resultando em morte celular apoptótica em
células de câncer de mama 134 .
Ao contrário dos aminoácidos essenciais cuja fonte é apenas o ambiente extracelular,

os aminoácidos não essenciais podem ser produzidos, na maioria dos casos, por meio
de reações de transaminação, que transferem o grupo amino do glutamato para um
precursor de açúcar e geram α-KG. O aspartato aminotransferase (AST, também
conhecido como transaminase oxaloacética glutâmica (GOT), GOT1 no citosol e GOT2
nas mitocôndrias) gera aspartato a partir de oxaloacetato e glutamato (Fig. 4b ).
Curiosamente, estudos recentes descobriram um papel importante para a síntese de
aspartato na manutenção do potencial redutor. O GOT1 consome aspartato no citosol
e transfere elétrons para as mitocôndrias, que são aceitos pela cadeia de transporte de
elétrons (ETC) e consomem nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) para
,
regenerar o NAD + 135 136 (Fig. 4b ). O NAD + pode então ser utilizado para a geração de
,
OAA e biossíntese de aspartato 135 136 . No PDAC, o oxaloacetato derivado de GOT1
(OAA) alimenta o ciclo TCA, que é posteriormente convertido em malato e piruvato
para produzir NADPH a partir de NADP + para manter o estado redox celular 25.
Fisiopatologicamente, o GOT está intimamente relacionado à alanina aminotransferase
(ALT). ALT gera alanina a partir de piruvato e nitrogênio do glutamato. Sob fisiologia
normal, a relação AST (GOT) / ALT é <1, mas após lesão hepática, incluindo carcinoma
hepatocelular (CHC), os níveis de AST se tornam mais altos que ALT (razão AST / ALT>
1). Além de servir como um marcador de danos no fígado, o ALT tem implicações no
crescimento do tumor. A inibição da ALT induz a fosforilação oxidativa e um aumento
subsequente da ERO mitocondrial, sugerindo a ALT como um alvo putativo para
promover o metabolismo mitocondrial e inibir o crescimento tumoral 137 . Uma
transaminase para síntese de serina é a fosfoserina aminotransferase 1 (PSAT1) (Fig. 4b)
Transfere nitrogênio do glutamato para 3-fosfo-hidroxipiruvato para produzir
fosfoserina. Semelhante a outras transaminases, o PSAT1 está associado à
agressividade do tumor, especialmente no câncer de mama. Tanto o mRNA quanto os
níveis de proteína de PSAT1 em tumores primários ER-positivos estão associados a

maus resultados clínicos após o tratamento com tamoxifeno, sugerindo que a
combinação com um regime direcionado a PSAT1 pode permitir eficácia terapêutica
nesse subconjunto de câncer de mama 26 .
Alguns aminoácidos são produzidos por reações não transaminases. A enzima

sintetizadora de NEAA não transaminase mais conhecida seria a glutaminase (GLS).
Essa amido-hidrolase gera glutamato e amônia a partir da glutamina. A atividade de
GLS demonstrou ser crítica para a maioria das células cancerígenas, pelo menos na
,
cultura de monocamada 138 139 . Como o glutamato serve como doador de nitrogênio
para as reações das transaminases, a inibição do GLS pode afetar potencialmente a
síntese de NEAA. Glutamina e asparagina são sintetizadas por reações de amidação
(Fig. 2e ). A glutamina sintetase (GS) liga a amônia ao glutamato e produz glutamina,
enquanto a asparagina sintetase (ASNS) gera asparagina a partir do aspartato e o
nitrogênio amida da glutamina (Fig. 4b) A síntese de asparagina é importante para
adquirir tolerância à deficiência de nutrientes. É aumentada com a privação de glicose
via indução da expressão de ASNS no PDAC 140 , e a inibição do ASNS leva à morte
celular induzida pela retirada da glutamina 48 . A glicina é sintetizada a partir de serina
pela reação SHMT; SHMT transfere uma unidade de um carbono da serina para THF e
gera 5,10-meTHF.
Além do influxo mediado pelo transportador de aminoácidos ou das vias biossintéticas,

a macropinocitose e a degradação proteolítica de proteínas extracelulares podem
servir como fonte de aminoácidos 52 . A inibição desses processos prejudica o
crescimento do tumor, especialmente no PDAC mediado por KRAS, que usa a proteína
macropinocitose como fonte de nutrientes. Um estudo recente descobriu o SLC38A9
como mediador necessário para liberar aminoácidos essenciais dos lisossomos,
incluindo a leucina (Fig. 4a ). PDAC utiliza SLC38A9, uma protea do lisossoma arginina-
sensor com homologia com transportadores de ácidos aminados, para permitir leucina
gerado através de proteólise lisossomal para lisossomas de saída e activar mTORC1 e
célula unidade crescimento 141. Coletivamente, essas dependências de células
cancerígenas em aminoácidos apontam para possíveis vulnerabilidades que poderiam
ser exploradas no projeto de terapias anticâncer.
Aplicações terapêuticas do metabolismo de aminoácidos
Um grande corpo de trabalho demonstrou os diversos e importantes papéis dos

,
aminoácidos no metabolismo do câncer 30 142 . Desde os estudos iniciais que
demonstram o papel crítico da glutamina na patologia do câncer, o campo continuou a
descobrir o significado de outros aminoácidos nas alterações metabólicas do câncer, e
muitos esforços foram dedicados ao desenvolvimento de agentes terapêuticos
direcionados ao transporte de aminoácidos e catabólicos. / vias biossintéticas. Embora
algumas enzimas que degradam aminoácidos, como asparaginase e arginina
desiminase PEGuilada, já tenham sido usadas na clínica para tratar tumores
(asparaginase) e demonstrem eficácia antitumoral em pacientes humanos (arginase), o
direcionamento terapêutico adicional do metabolismo do câncer levou a
, , ,
surpreendentemente alguns novos medicamentos 31 32 33 34 . Nesta seção,
destacamos alguns alvos promissores no metabolismo de aminoácidos (Tabela 1 ).
Tabela 1 Selecione agentes voltados para o metabolismo de aminoácidos que são

desenvolvidos, em ensaios ou na clínica, para o tratamento de câncer.
Entre os 20 aminoácidos canônicos, o metabolismo da glutamina tem sido um ponto

focal na terapia do câncer, devido à dependência excessiva das células cancerígenas à
glutamina. Tanto a captação de glutamina quanto a atividade da glutaminase têm sido
ativamente investigadas como alvos oncológicos. Foi demonstrado que os inibidores da
, ,
glutaminase reduzem a carga tumoral 45 143 144 e, entre os inibidores, o CB-839, o
mais avançado, está em ensaios clínicos para vários tipos de câncer como terapia
combinada. O transportador de glutamina (aminoácido neutro) ASCT2 também é um
alvo atraente. O recém-descoberto V-9302, um inibidor seletivo de ASCT2, mostrou
eficácia antitumoral in vivo, demonstrando a utilidade de um inibidor farmacológico do
transporte de glutamina em oncologia 35. Abordagens visando o metabolismo do
,
glutamato foram exploradas em vários modelos de tumores 145 146 . A conversão de
glutamato em α-KG através da glutamato desidrogenase (GDH) suporta o crescimento
de células cancerígenas de duas maneiras: fornecer nitrogênio para a biossíntese de
NEAA, bem como um intermediário anaplerótico para o ciclo de TCA. Vários inibidores
da GDH estão disponíveis para uso experimental e demonstraram inibir o crescimento
, ,
do tumor 145 146 147 .
A captação de cisteína desempenha um papel importante no câncer, mantendo o

equilíbrio redox, e numerosos estudos demonstraram a eficácia da inibição da xCT no
, ,
crescimento tumoral 36 148 149 . É importante ressaltar que um estudo recente
revelou que a supressão do xCT atua sinergicamente com o agente imunoterapêutico
anti-CTLA-4 150 . Este estudo lançou as bases para a utilização clínica de inibidores
específicos da xCT para expandir a eficácia dos imunoterapêuticos anticâncer
existentes 150 . Esforços foram feitos para atingir o metabolismo da serina, com um
foco específico na fosfoglicerato desidrogenase (PHGDH), uma enzima limitadora da
, , ,
taxa na via da síntese de serina de novo 38 151 152 153 . A inibição da PHGDH como um
único agente, no entanto, parece ser eficaz apenas em condições de baixa
disponibilidade de serina 154 . Além da inibição da biossíntese de serina, a restrição
alimentar de serina e glicina foi explorada em camundongos e mostrou-se eficaz na
limitação do crescimento tumoral em certas condições em que a atividade de síntese
,
de serina de novo é baixa 21 154 . Dada a interação complexa entre a biossíntese de
serina e a disponibilidade ambiental de serina, a seleção dos tipos adequados de tumor
seria crítica para o direcionamento bem-sucedido do metabolismo da serina como
método de intervenção terapêutica.
A manipulação da disponibilidade de aspartato por restrição alimentar ou inibição

química é uma forma emergente de terapia. Alto rendimento inicial composto de
triagem e uma maior optimização baseada em química medicinal desenvolvidos dois
novos série de compostos à base de fenilureia inibição da actividade enzimática GOT1
com potências do micromolar baixa IC gama 155 . Este trabalho estabelece as bases
50
para o desenvolvimento de potenciais terapêuticas para o tratamento de tumores
altamente dependentes de vias metabólicas envolvendo o GOT1 para a manutenção da
homeostase redox e proliferação sustentada (por exemplo, PDAC).
No metabolismo essencial dos aminoácidos, o catabolismo do triptofano está em

destaque na imunoterapia contra o câncer. A cinurenina produzida a partir do
triptofano por IDO1 e TDO2 se liga e ativa o receptor de aril-hidrocarboneto (AhR) do
, ,
fator de transcrição 12 13 14 . A ativação do AhR leva à geração de CDs imunotolerantes
e células T reguladoras 15 , que promovem um microambiente imunológico do tumor
com defeito no reconhecimento e na erradicação das células cancerígenas. Múltiplos
inibidores da IDO1 foram avaliados ativamente em ensaios clínicos 39 e, o mais
importante, o tratamento combinado do inibidor da IDO com o pembrolizumabe,
inibidor do ponto de verificação imune da PD-1, apresenta respostas duráveis 40.
Embora ainda esteja nos estágios iniciais de desenvolvimento, o direcionamento da via
de sinalização IDO1 / TDO2-KYN-AhR abriria potencialmente novos caminhos para o
desenvolvimento de imunoterapias contra o câncer.
O metabolismo do BCAA também recebeu atenção notável como alvo de drogas. A

enzima catabólica BCAT1 do BCAA emergiu como um marcador de câncer prognóstico
, ,
útil 156 157 158 . No glioblastoma, o catabolismo de BCAA é aumentado e os BCATs são
necessários para o seu crescimento 156 . O fato de que camundongos com nocaute
,
Bcat1 são viáveis 159 160 , sugere que pode haver uma boa janela terapêutica para
direcionar tumores dependentes de BCAT1 161 . Inibir a captação de BCAA também
parece ser benéfico em certos tumores com alta expressão de LAT1 (por exemplo,
glioma) 162. De fato, a triagem in vitro encontrou um composto altamente seletivo para
LAT1, JPH203, que mostra eficácia in vivo na redução do crescimento tumoral 163 . Ao
selecionar pacientes para terapias direcionadas ao metabolismo de BCAA, no entanto,
a heterogeneidade do tumor deve ser considerada. O PDAC mostra diminuição da
utilização de BCAAs circulantes, e o catabolismo do BCAA é dispensável para o
crescimento do PDAC 161 . Enquanto o catabolismo de BCAA é aumentado em
glioblastoma e CPCNP, a leucemia exibe reação reversa aumentada e gera BCAAs a
partir de cetoácidos de cadeia ramificada (BCKAs) 161 , que apoiam a progressão da
doença 164 . No câncer de fígado, a suplementação de BCAA demonstrou melhorar o
, ,
prognóstico do paciente 165 166 167. Compreender como o tecido de origem e o
ambiente circundante interagem e influenciam os requisitos metabólicos no câncer
será fundamental para selecionar os regimes terapêuticos apropriados para os

pacientes.
Observações finais
Estudos das últimas décadas comprovaram o importante papel dos aminoácidos no

metabolismo do câncer de maneira tumorigênica e supressora de tumores. Os
aminoácidos estão envolvidos em caminhos que alimentam as células cancerígenas e
fornecem blocos de construção para o crescimento das células cancerígenas. O ciclo
TCA destaca um importante exemplo mecanicista do envolvimento de aminoácidos
que apóia o câncer. Aminoácidos como glutamato, BCAAs e treonina alimentam os
intermediários do ciclo TCA, resultando na liberação de ATP e fornecendo a energia
necessária para as atividades oncogênicas. Os nucleotídeos, um material de
construção essencial para o crescimento de células normais e cancerígenas, requerem
aminoácidos como nitrogênio e / ou doadores de um carbono (como forma de
formato) para sua biossíntese. Alguns aminoácidos podem regular a biossíntese lipídica
preenchendo o pool de acetil-CoA ou alterando a expressão gênica lipogênica. Os
aminoácidos também influenciam a homeostase da ERO e a regulação epigenética
através da metilação e acetilação, as quais podem aumentar a agressividade do tumor.
Por outro lado, certos intermediários metabólicos dos aminoácidos podem contribuir
para as atividades tumorigênicas e antitumorigênicas. O óxido nítrico (NO), um
produto do metabolismo da arginina (via citrulina-NO), pode apoiar o crescimento do
tumor promovendo a angiogênese, mas também pode atuar como um supressor de
tumor, pelo menos em parte, pela regulação positiva da p5378 .
A inibição do metabolismo de aminoácidos é uma área de estudo ativa no metabolismo

do câncer; o campo rendeu muito sucesso aos medicamentos contra o câncer in vitro,
mas ainda enfrenta muitos desafios para realizá-los in vivo. Alguns medicamentos
direcionados ao metabolismo de aminoácidos foram aplicados em um ambiente clínico
e destacam o potencial terapêutico desse modo de inibição. No entanto, algumas
coisas devem ser consideradas ao direcionar proteínas envolvidas no metabolismo de
aminoácidos. A inibição das enzimas e / ou transportadores, especialmente
relacionados ao metabolismo do EAA, é provavelmente sistêmica tóxica 168por causa
de suas funções fisiológicas nos tecidos normais. A inibição do metabolismo da NEAA,

por outro lado, pode não mostrar eficácia terapêutica completa in vivo. Embora a
inibição da GLS seja eficaz em cânceres hematológicos e em alguns sólidos, o PDAC
exibe redes metabólicas adaptativas que sustentam a proliferação durante a inibição da
GLS e raramente mostram efeitos terapêuticos benéficos. Assim, no caso do PDAC,
direcionar o metabolismo da glutamina ao levar em consideração essas respostas
adaptativas pode gerar benefícios clínicos para os pacientes. Na mesma linha, a
,
inibição da PHGDH nem sempre é suficiente para inibir o crescimento do tumor 169
170. Os tumores que surgem em ambientes com serina limitada podem adquirir uma
vantagem de adequação ao regular positivamente as enzimas da via de síntese de
serina, o que implica que a inibição do metabolismo da serina só pode ser alcançada
pela inibição de PHGDH e pela restrição alimentar de serina. A inibição de
transportadores de aminoácidos reduz a disponibilidade de aminoácidos nas células e,
portanto, diminui sua função. No entanto, segmentar transportadores pode ser
desafiador devido à sua ampla especificidade. Será interessante ver se o novo inibidor
seletivo de LAT1 mostra eficácia in vivo 171 .
Como é improvável que a maioria dos inibidores metabólicos sejam terapias eficazes
contra o câncer como agentes únicos, a terapia combinada é provavelmente a melhor
abordagem. De fato, vários estudos mostraram resultados promissores usando o
tratamento combinado de agentes imunoterapêuticos com inibidores metabólicos, por
exemplo, inibidor anti-CTLA-4 com inibição de xCT 150 e inibidor de ponto de
,
verificação imune de PD-1 pembrolizumabe com inibição de IDO1 40 172 . Todas as
combinações mostram resultados robustos in vitro e alto potencial para evoluir para
tratamento in vivo.
Ao entender completamente a flexibilidade metabólica e a diversidade do uso de

aminoácidos nas células cancerígenas, é possível fornecer mais informações sobre as
dependências e responsabilidades metabólicas que podem ser exploradas
terapeuticamente.
Referências
1.1 Warburg, O., Wind, F. & Negelein, E. O metabolismo dos tumores no corpo. J.
Gen. Physiol. 8 , 519-530 (1927).
2)
2. Hensley, CT, Wasti, AT & DeBerardinis, RJ Glutamina e câncer: biologia celular,
fisiologia e oportunidades clínicas. J. Clin. Investig. 123 , 3678-3684 (2013).
3)
3. Green, CR et al. O catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada alimenta a
diferenciação de adipócitos e a lipogênese. Nat. Chem. Biol. 12 , 15–21 (2016).
4)
4. Moffatt, BA & Ashihara, H. Purina e síntese e metabolismo de nucleotídeos de
pirimidina. Arabidopsis Book 1 , e0018 (2002).
5)
5. Zhang, Y., Morar, M. & Ealick, S. E. Structural biology of the purine biosynthetic
pathway. Cell Mol. Life Sci. 65, 3699–3724 (2008).
6. Locasale, J. W. Serine, glycine and one-carbon units: cancer metabolism in full

circle. Nat. Rev. Cancer 13, 572–583 (2013).
7. Shuvalov, O. et al. One-carbon metabolism and nucleotide biosynthesis as

attractive targets for anticancer therapy. Oncotarget 8, 23955–23977 (2017).
8. Lu, S., Chen, G. L., Ren, C., Kwabi-Addo, B. & Epner, D. E. Methionine restriction
selectively targets thymidylate synthase in prostate cancer cells. Biochem. Pharm.
66, 791–800 (2003).
9. Pegg, A. E. Mammalian polyamine metabolism and function. IUBMB Life 61,

880–894 (2009).
10. Greene, L. I. et al. A role for tryptophan-2,3-dioxygenase in CD8 T-cell

suppression and evidence of tryptophan catabolism in breast cancer patient
plasma. Mol. Cancer Res. 17, 131–139 (2019).
11.
11. Fallarino, F. et al. Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells.
Nat. Immunol. 4, 1206–1212 (2003).
12. DiNatale, B. C. et al. Kynurenic acid is a potent endogenous aryl hydrocarbon

receptor ligand that synergistically induces interleukin-6 in the presence of
inflammatory signaling. Toxicol. Sci. 115, 89–97 (2010).
13. Opitz, C. A. et al. An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl

hydrocarbon receptor. Nature 478, 197–203 (2011).
14. Nguyen, N. T. et al. Aryl hydrocarbon receptor negatively regulates dendritic

cell immunogenicity via a kynurenine-dependent mechanism. Proc. Natl Acad. Sci.
USA 107, 19961–19966 (2010).
15. Mezrich, J. D. et al. An interaction between kynurenine and the aryl

hydrocarbon receptor can generate regulatory T cells. J. Immunol. 185, 3190–3198
(2010).
16. Vaughn, A. E. & Deshmukh, M. Glucose metabolism inhibits apoptosis in

neurons and cancer cells by redox inactivation of cytochrome c. Nat. Cell Biol. 10,
1477–1483 (2008).
17. Chung, W. J. et al. Inhibition of cystine uptake disrupts the growth of primary
brain tumors. J. Neurosci. 25, 7101–7110 (2005).
18. Lo, M., Ling, V., Wang, Y. Z. & Gout, P. W. The xc- cystine/glutamate antiporter:
a mediator of pancreatic cancer growth with a role in drug resistance. Br. J.
Cancer 99, 464–472 (2008).
19. Fan, J. et al. Quantitative flux analysis reveals folate-dependent NADPH

production. Nature 510, 298–302 (2014).
20. Ulanovskaya, O. A., Zuhl, A. M. & Cravatt, B. F. NNMT promotes epigenetic

remodeling in cancer by creating a metabolic methylation sink. Nat. Chem. Biol. 9,
300–306 (2013).
21. Maddocks, O. D. K. et al. Modulating the therapeutic response of tumours to

dietary serine and glycine starvation. Nature 544, 372–376 (2017).
22. Pietrocola, F., Galluzzi, L., Bravo-San Pedro, J. M., Madeo, F. & Kroemer, G.
Acetyl coenzyme A: a central metabolite and second messenger. Cell Metab. 21,
805–821 (2015).
23. Son, S. M. et al. Leucine signals to mTORC1 via its metabolite acetyl-coenzyme
A. Cell Metab. 29, 192–201.e197 (2019).
24. Wu, Z. et al. TPO-induced metabolic reprogramming drives liver metastasis of

colorectal cancer CD110+ tumor-initiating cells. Cell Stem Cell 17, 47–59 (2015).
25. Son, J. et al. Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS-
regulated metabolic pathway. Nature 496, 101–105 (2013).
26. De Marchi, T. et al. Phosphoserine aminotransferase 1 is associated to poor

outcome on tamoxifen therapy in recurrent breast cancer. Sci. Rep. 7, 2099 (2017).
27. Gupta, N. et al. Upregulation of the amino acid transporter ATB0,+ (SLC6A14) in
colorectal cancer and metastasis in humans. Biochimica et. Biophysica Acta 1741,
215–223 (2005).
28. Gupta, N. et al. Up-regulation of the amino acid transporter ATB(0,+) (SLC6A14)
in carcinoma of the cervix. Gynecol. Oncol. 100, 8–13 (2006).
29. Karunakaran, S. et al. Interaction of tryptophan derivatives with SLC6A14

(ATB0,+) reveals the potential of the transporter as a drug target for cancer
chemotherapy. Biochem. J. 414, 343–355 (2008).
30. Lukey, M. J., Katt, W. P. & Cerione, R. A. Targeting amino acid metabolism for
cancer therapy. Drug Disco. Today 22, 796–804 (2017).
31. Abuchowski, A. et al. Cancer therapy with chemically modified enzymes. I.

Antitumor properties of polyethylene glycol-asparaginase conjugates. Cancer
Biochem. Biophys. 7, 175–186 (1984).
32. Wetzler, M. et al. Effective asparagine depletion with pegylated asparaginase

results in improved outcomes in adult acute lymphoblastic leukemia: Cancer and
Leukemia Group B Study 9511. Blood 109, 4164–4167 (2007).
33. Leu, S. Y. & Wang, S. R. Clinical significance of arginase in colorectal cancer.

Cancer 70, 733–736 (1992).
34. Savoca, K. V., Davis, F. F., van Es, T., McCoy, J. R. & Palczuk, N. C. Cancer
therapy with chemically modified enzymes. II. The therapeutic effectiveness of
arginase, and arginase modified by the covalent attachment of polyethylene
glycol, on the taper liver tumor and the L5178Y murine leukemia. Cancer Biochem.
Biophys. 7, 261–268 (1984).
35. Schulte, M. L. et al. Pharmacological blockade of ASCT2-dependent glutamine

transport leads to antitumor efficacy in preclinical models. Nat. Med. 24, 194–202
(2018).
36. Timmerman, L. A. et al. Glutamine sensitivity analysis identifies the xCT

antiporter as a common triple-negative breast tumor therapeutic target. Cancer
Cell 24, 450–465 (2013).
37. Possemato, R. et al. Functional genomics reveal that the serine synthesis
pathway is essential in breast cancer. Nature 476, 346–350 (2011).
38. Pacold, M. E. et al. A PHGDH inhibitor reveals coordination of serine synthesis

and one-carbon unit fate. Nat. Chem. Biol. 12, 452–458 (2016).
39. Cheong, J. E. & Sun, L. Targeting the IDO1/TDO2-KYN-AhR pathway for

cancer immunotherapy—challenges and opportunities. Trends Pharm. Sci. 39,
307–325 (2018).
40. Eggermont, A. M. M., Crittenden, M. & Wargo, J. Combination Immunotherapy

Development in Melanoma. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book 38, 197–207 (2018).
41. Keenan, M. M. & Chi, J.-T. Alternative fuels cancer cells. Cancer J. 21, 49–55
(2015).
42. Curthoys, N. P. & Watford, M. Regulation of glutaminase activity and glutamine

metabolism. Annu. Rev. Nutr. 15, 133–159 (1995).
43. Yang, L., Venneti, S. & Nagrath, D. Glutaminolysis: a hallmark of cancer

metabolism. Annu Rev. Biomed. Eng. 19, 163–194 (2017).
44. Choi, B. H. & Coloff, J. L. The diverse functions of non-essential amino acids in
cancer. Cancers 11, https://doi.org/10.3390/cancers11050675 (2019).
45. Le, A. et al. Glucose-independent glutamine metabolism via TCA cycling for
proliferation and survival in B cells. Cell Metab. 15, 110–121 (2012).
46. Metallo, C. M. et al. Reductive glutamine metabolism by IDH1 mediates

lipogenesis under hypoxia. Nature 481, 380–384 (2011).
47. Mullen, A. R. et al. Reductive carboxylation supports growth in tumour cells

with defective mitochondria. Nature 481, 385–388 (2012).
48. Zhang, J. et al. Asparagine plays a critical role in regulating cellular adaptation
to glutamine depletion. Mol. Cell 56, 205–218 (2014).
49. Pavlova, N. N. et al. As extracellular glutamine levels decline, asparagine

becomes an essential amino acid. Cell Metab. 27, 428–438.e425 (2018).
50. Vander Heiden, M. G., Cantley, L. C. & Thompson, C. B. Understanding the

Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324,
1029–1033 (2009).
51. Mayers, J. R. et al. Elevation of circulating branched-chain amino acids is an

early event in human pancreatic adenocarcinoma development. Nat. Med. 20,
1193–1198 (2014).
52. 52. Commisso, C. et al. Macropinocytosis of protein is an amino acid supply route
in Ras-transformed cells. Nature 497, 633–637 (2013).
53. Zeitouni, D., Pylayeva-Gupta, Y., Der, C. J. & Bryant, K. L. KRAS mutant
pancreatic cancer: no lone path to an effective treatment. Cancers 8,
https://doi.org/10.3390/cancers8040045 (2016).
54. Sheen, J. H., Zoncu, R., Kim, D. & Sabatini, D. M. Defective regulation of
autophagy upon leucine deprivation reveals a targetable liability of human
melanoma cells in vitro and in vivo. Cancer Cell 19, 613–628 (2011).
55. Wang, J. et al. Dependence of mouse embryonic stem cells on threonine

catabolism. Science 325, 435–439 (2009).
56. Majumdar, R. et al. Glutamate, ornithine, arginine, proline, and polyamine

metabolic interactions: the pathway is regulated at the post-transcriptional level.
Front. Plant Sci. 7, https://doi.org/10.3389/fpls.2016.00078 (2016).
57. Delage, B. et al. Arginine deprivation and argininosuccinate synthetase

expression in the treatment of cancer. Int. J. Cancer 126, 2762–2772 (2010).
58. Amelio, I., Cutruzzola, F., Antonov, A., Agostini, M. & Melino, G. Serine and
glycine metabolism in cancer. Trends Biochem. Sci. 39, 191–198 (2014).
59. Ducker, G. S. & Rabinowitz, J. D. One-carbon metabolism in health and disease.

Cell Metab. 25, 27–42 (2017).
60. Krall, A. S., Xu, S., Graeber, T. G., Braas, D. & Christofk, H. R. Asparagine
promotes cancer cell proliferation through use as an amino acid exchange factor.
Nat. Commun. 7, 11457 (2016).
61. Cory, J. G. & Cory, A. H. Critical roles of glutamine as nitrogen donors in purine
and pyrimidine nucleotide synthesis: asparaginase treatment in childhood acute
lymphoblastic leukemia. Vivo 20, 587–589 (2006).
62. 62. Wang, Y. et al. Coordinative metabolism of glutamine carbon and nitrogen in
proliferating cancer cells under hypoxia. Nat. Commun. 10, 201 (2019).
63. Yoneshiro, T. et al. BCAA catabolism in brown fat controls energy homeostasis
through SLC25A44. Nature 572, 614–619 (2019).
64. Li, S. et al. Essential amino acid ratios and mTOR affect lipogenic gene
networks and miRNA expression in bovine mammary epithelial cells. J. Anim. Sci.
Biotechnol. 7, 44 (2016).
65. Gerner, E. W. & Meyskens, F. L. Jr Polyamines and cancer: old molecules, new
understanding. Nat. Rev. Cancer 4, 781–792 (2004).
66. Shirahata, A. & Pegg, A. E. Increased content of mRNA for a precursor of S-

adenosylmethionine decarboxylase in rat prostate after treatment with 2-
difluoromethylornithine. J. Biol. Chem. 261, 13833–13837 (1986).
67. Holtta, E. Oxidation of spermidine and spermine in rat liver: purification and
properties of polyamine oxidase. Biochemistry 16, 91–100 (1977).
68. Liu, R. et al. Plasma N-acetylputrescine, cadaverine and 1,3-diaminopropane:

potential biomarkers of lung cancer used to evaluate the efficacy of anticancer
drugs. Oncotarget 8, 88575–88585 (2017).
69. Xu, H. et al. Polyamine metabolites profiling for characterization of lung and
liver cancer using an LC-tandem MS method with multiple statistical data mining
strategies: discovering potential cancer biomarkers in human plasma and urine.
Molecules 21, https://doi.org/10.3390/molecules21081040 (2016).
70. van Dam, L., Korolev, N. & Nordenskiold, L. Polyamine-nucleic acid

interactions and the effects on structure in oriented DNA fibers. Nucleic Acids Res.
30, 419–428 (2002).
71. Drew, H. R. & Dickerson, R. E. Structure of a B-DNA dodecamer. III. Geometry

of hydration. J. Mol. Biol. 151, 535–556 (1981).
72. Panagiotidis, C. A., Artandi, S., Calame, K. & Silverstein, S. J. Polyamines alter
sequence-specific DNA-protein interactions. Nucleic Acids Res. 23, 1800–1809
(1995).
73. Nakanishi, S. & Cleveland, J. L. Targeting the polyamine-hypusine circuit for

the prevention and treatment of cancer. Amino Acids 48, 2353–2362 (2016).
74. Wang, Z., Jiang, J., Qin, T., Xiao, Y. & Han, L. EIF5A regulates proliferation and
chemoresistance in pancreatic cancer through the sHH signalling pathway. J. Cell
Mol. Med. 23, 2678–2688 (2019).
75. Guan, X. Y. et al. Oncogenic role of eIF-5A2 in the development of ovarian

cancer. Cancer Res. 64, 4197–4200 (2004).
76. Mathews, M. B. & Hershey, J. W. The translation factor eIF5A and human
cancer. Biochimica et. Biophysica Acta 1849, 836–844 (2015).
77. Miyamoto, S., Kashiwagi, K., Ito, K., Watanabe, S. & Igarashi, K. Estimation of
polyamine distribution and polyamine stimulation of protein synthesis in
Escherichia coli. Arch. Biochem. Biophys. 300, 63–68 (1993).
78. Choudhari, S. K., Chaudhary, M., Bagde, S., Gadbail, A. R. & Joshi, V. Nitric oxide
and cancer: a review. World J. Surg. Oncol. 11, 118 (2013).
79. Badawy, A. A. Kynurenine pathway of tryptophan metabolism: regulatory and

functional aspects. Int. J. Tryptophan Res. 10, 1178646917691938 (2017).
80. Masaki, A. et al. Clinical significance of tryptophan catabolism in Hodgkin

lymphoma. Cancer Sci. 109, 74–83 (2018).
81. Sperner-Unterweger, B. et al. Enhanced tryptophan degradation in patients

with ovarian carcinoma correlates with several serum soluble immune activation
markers. Immunobiology 216, 296–301 (2011).
82. Suzuki, Y. et al. Increased serum kynurenine/tryptophan ratio correlates with

disease progression in lung cancer. Lung Cancer 67, 361–365 (2010).
83. Barbul, A. Proline precursors to sustain mammalian collagen synthesis. J. Nutr.

138, 2021s–2024s (2008).
84. Tang, L. et al. Global metabolic profiling identifies a pivotal role of proline and
hydroxyproline metabolism in supporting hypoxic response in hepatocellular
carcinoma. Clin. Cancer Res. 24, 474–485 (2018).
85. Arrick, B. A. & Nathan, C. F. Glutathione metabolism as a determinant of

therapeutic efficacy: a review. Cancer Res. 44, 4224–4232 (1984).
86. Doxsee, D. W. et al. Sulfasalazine-induced cystine starvation: potential use for

prostate cancer therapy. Prostate 67, 162–171 (2007).
87. Mandal, P. K. et al. System x(c)- and thioredoxin reductase 1 cooperatively

rescue glutathione deficiency. J. Biol. Chem. 285, 22244–22253 (2010).
88. Lu, S. C. Regulation of glutathione synthesis. Mol. Asp. Med. 30, 42–59 (2009).
89. Ye, J. et al. Serine catabolism regulates mitochondrial redox control during
hypoxia. Cancer Discov. 4, 1406–1417 (2014).
90. Zhou, X. et al. Serine alleviates oxidative stress via supporting glutathione
synthesis and methionine cycle in mice. Mol. Nutr. Food Res. 61,
https://doi.org/10.1002/mnfr.201700262 (2017).
91. Maddocks, O. D. et al. Serine starvation induces stress and p53-dependent

metabolic remodelling in cancer cells. Nature 493, 542–546 (2013).
92. DeNicola, G. M. et al. NRF2 regulates serine biosynthesis in non-small cell lung
cancer. Nat. Genet. 47, 1475–1481 (2015).
93. Nikkanen, J. et al. Mitochondrial DNA replication defects disturb cellular dNTP
pools and remodel one-carbon metabolism. Cell Metab. 23, 635–648 (2016).
94. Egger, G., Liang, G., Aparicio, A. & Jones, P. A. Epigenetics in human disease
and prospects for epigenetic therapy. Nature 429, 457–463 (2004).
95. Feinberg, A. P. & Tycko, B. The history of cancer epigenetics. Nat. Rev. Cancer
4, 143–153 (2004).
96. Allis, C. D. & Jenuwein, T. The molecular hallmarks of epigenetic control. Nat.
Rev. Genet. 17, 487 (2016).
97. Edwards, J. R., Yarychkivska, O., Boulard, M. & Bestor, T. H. DNA methylation
DNA methyltransferases. Epigenet. Chromatin 10, 23 (2017).
98. Kulis, M. & Esteller, M. DNA methylation and cancer. Adv. Genet. 70, 27–56
(2010).
99. Herman, J. G. Hypermethylation of tumor suppressor genes in cancer. Semin.

Cancer Biol. 9, 359–367 (1999).
100. Esteller, M. CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a

booming present, a brighter future. Oncogene 21, 5427–5440 (2002).
101.
101. Hyun, K., Jeon, J., Park, K. & Kim, J. Writing, erasing and reading histone lysine
methylations. Exp. Amp; Mol. Med. 49, e324 (2017).
102.
102. Ulrey, C. L., Liu, L., Andrews, L. G. & Tollefsbol, T. O. The impact of
metabolism on DNA methylation. Hum. Mol. Genet. 14, R139–R147 (2005).
103.
103. Williams, K. T. & Schalinske, K. L. New Insights into the regulation of methyl
group and homocysteine metabolism. J. Nutr. 137, 311–314 (2007).
104.
104. Borrego, S. L. et al. Metabolic changes associated with methionine stress
sensitivity in MDA-MB-468 breast cancer cells. Cancer Metab. 4, 9 (2016).
105. Booher, K., Lin, D. W., Borrego, S. L. & Kaiser, P. Downregulation of Cdc6 and
pre-replication complexes in response to methionine stress in breast cancer cells.
Cell Cycle 11, 4414–4423 (2012).
106. Maddocks, O. D., Labuschagne, C. F., Adams, P. D. & Vousden, K. H. Serine

metabolism supports the methionine cycle and DNA/RNA methylation through de
novo ATP synthesis in cancer cells. Mol. Cell 61, 210–221 (2016).
107. Shyh-Chang, N. et al. Influence of threonine metabolism on S-

adenosylmethionine and histone methylation. Science 339, 222–226 (2013).
108.
108. Yang, X. J. & Seto, E. HATs and HDACs: from structure, function and
regulation to novel strategies for therapy and prevention. Oncogene 26, 5310
(2007).
109. Lee, J. V. et al. Akt-dependent metabolic reprogramming regulates tumor cell

histone acetylation. Cell Metab. 20, 306–319 (2014).
110.
110. Vermeulen, L. et al. Wnt activity defines colon cancer stem cells and is
regulated by the microenvironment. Nat. Cell Biol. 12, 468–476 (2010).
111.
111. Wise, D. R. et al. Myc regulates a transcriptional program that stimulates
mitochondrial glutaminolysis and leads to glutamine addiction. Proc. Natl Acad.
Sci. USA 105, 18782–18787 (2008).
112.
112. Gao, P. et al. c-Myc suppression of miR-23a/b enhances mitochondrial
glutaminase expression and glutamine metabolism. Nature 458, 762–765 (2009).
113.
113. Kang, Y. P. et al. Cysteine dioxygenase 1 is a metabolic liability for non-small
cell lung cancer. eLife 8, https://doi.org/10.7554/eLife.45572 (2019).
114.
114. Dunphy, M. P. S. et al. In vivo PET assay of tumor glutamine flux and
metabolism: in-human trial of (18)F-(2S,4R)-4-fluoroglutamine. Radiology 287,
667–675 (2018).
115. 115. Fuchs, B. C. & Bode, B. P. Amino acid transporters ASCT2 and LAT1 in cancer:
partners in crime? Semin. Cancer Biol. 15, 254–266 (2005).
116.
116. Kanai, Y. et al. Expression cloning and characterization of a transporter for
large neutral amino acids activated by the heavy chain of 4F2 antigen (CD98). J.
Biol. Chem. 273, 23629–23632 (1998).
117. Mastroberardino, L. et al. Amino-acid transport by heterodimers of

4F2hc/CD98 and members of a permease family. Nature 395, 288–291 (1998).
118.
118. Meier, C., Ristic, Z., Klauser, S. & Verrey, F. Activation of system L
heterodimeric amino acid exchangers by intracellular substrates. EMBO J. 21, 580–
589 (2002).
119.
119. Yanagida, O. et al. Human L-type amino acid transporter 1 (LAT1):
characterization of function and expression in tumor cell lines. Biochimica et.
Biophysica Acta 1514, 291–302 (2001).
120. Elorza, A. et al. HIF2alpha acts as an mTORC1 activator through the amino
acid carrier SLC7A5. Mol. Cell 48, 681–691 (2012).
121.
121. Miko, E. et al. miR-126 inhibits proliferation of small cell lung cancer cells by
targeting SLC7A5. FEBS Lett. 585, 1191–1196 (2011).
122. Jewell, J. L. et al. Metabolism. Differential regulation of mTORC1 by leucine

and glutamine. Science 347, 194–198 (2015).
123. Kimball, S. R., Shantz, L. M., Horetsky, R. L. & Jefferson, L. S. Leucine regulates
translation of specific mRNAs in L6 myoblasts through mTOR-mediated changes
in availability of eIF4E and phosphorylation of ribosomal protein S6. J. Biol. Chem.
274, 11647–11652 (1999).
124.
124. Oda, K. et al. L-type amino acid transporter 1 inhibitors inhibit tumor cell
growth. Cancer Sci. 101, 173–179 (2010).
125. 125. Yun, D. W. et al. JPH203, an L-type amino acid transporter 1-selective
compound, induces apoptosis of YD-38 human oral cancer cells. J. Pharm. Sci. 124,
208–217 (2014).
126. Kanai, Y. et al. The SLC1 high-affinity glutamate and neutral amino acid
transporter family. Mol. Asp. Med. 34, 108–120 (2013).
127. Nicklin, P. et al. Bidirectional transport of amino acids regulates mTOR and
autophagy. Cell 136, 521–534 (2009).
128. Wang, Q. et al. Androgen receptor and nutrient signaling pathways coordinate
the demand for increased amino acid transport during prostate cancer
progression. Cancer Res. 71, 7525–7536 (2011).
129. Reynolds, M. R. et al. Control of glutamine metabolism by the tumor

suppressor Rb. Oncogene 33, 556–566 (2014).
130. Sontheimer, H. Malignant gliomas: perverting glutamate and ion homeostasis

for selective advantage. Trends Neurosci. 26, 543–549 (2003).
131.
131. Lyons, S. A., Chung, W. J., Weaver, A. K., Ogunrinu, T. & Sontheimer, H.
Autocrine glutamate signaling promotes glioma cell invasion. Cancer Res. 67,
9463–9471 (2007).
132. Briggs, K. J. et al. Paracrine induction of HIF by glutamate in breast cancer:

EglN1 senses cysteine. Cell 166, 126–139 (2016).
133. Nabeyama, A. et al. xCT deficiency accelerates chemically induced

tumorigenesis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 6436–6441 (2010).
134. Abdelmagid, S. A., Rickard, J. A., McDonald, W. J., Thomas, L. N. & Too, C. K.
CAT-1-mediated arginine uptake and regulation of nitric oxide synthases for the
survival of human breast cancer cell lines. J. Cell Biochem. 112, 1084–1092 (2011).
135. Sullivan, L. B. et al. Supporting aspartate biosynthesis is an essential function

of respiration in proliferating cells. Cell 162, 552–563 (2015).
136. Birsoy, K. et al. An essential role of the mitochondrial electron transport chain
in cell proliferation is to enable aspartate synthesis. Cell 162, 540–551 (2015).
137. Beuster, G. et al. Inhibition of alanine aminotransferase in silico and in vivo

promotes mitochondrial metabolism to impair malignant growth. J. Biol. Chem.
286, 22323–22330 (2011).
138. Wang, J. B. et al. Targeting mitochondrial glutaminase activity inhibits

oncogenic transformation. Cancer Cell 18, 207–219 (2010).
139. Gross, M. I. et al. Antitumor activity of the glutaminase inhibitor CB-839 in

triple-negative breast cancer. Mol. Cancer Ther. 13, 890–901 (2014).
140. Cui, H. et al. Enhanced expression of asparagine synthetase under glucose-

deprived conditions protects pancreatic cancer cells from apoptosis induced by
glucose deprivation and cisplatin. Cancer Res. 67, 3345–3355 (2007).
141.
141. Wyant, G. A. et al. mTORC1 activator SLC38A9 is required to efflux essential
amino acids from lysosomes and use protein as a nutrient. Cell 171, 642–654.e612
(2017).
142. Ananieva, E. Targeting amino acid metabolism in cancer growth and anti-
tumor immune response. World J. Biol. Chem. 6, 281–289 (2015).
143. Shroff, E. H. et al. MYC oncogene overexpression drives renal cell carcinoma
in a mouse model through glutamine metabolism. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112,
6539–6544 (2015).
144.
144. Xiang, Y. et al. Targeted inhibition of tumor-specific glutaminase diminishes
cell-autonomous tumorigenesis. J. Clin. Investig. 125, 2293–2306 (2015).
145. Yang, C. et al. Glutamine oxidation maintains the TCA cycle and cell survival
during impaired mitochondrial pyruvate transport. Mol. Cell 56, 414–424 (2014).
146. Jin, L. et al. Glutamate dehydrogenase 1 signals through antioxidant

glutathione peroxidase 1 to regulate redox homeostasis and tumor growth. Cancer
Cell 27, 257–270 (2015).
147. Jin, L. et al. The PLAG1-GDH1 axis promotes anoikis resistance and tumor
metastasis through CamKK2-AMPK signaling in LKB1-deficient lung cancer. Mol.
Cell 69, 87–99.e87 (2018).
148. Gout, P. W., Buckley, A. R., Simms, C. R. & Bruchovsky, N. Sulfasalazine, a

potent suppressor of lymphoma growth by inhibition of the x(c)- cystine
transporter: a new action for an old drug. Leukemia 15, 1633–1640 (2001).
149. Cobler, L., Zhang, H., Suri, P., Park, C. & Timmerman, L. A. xCT inhibition
sensitizes tumors to gamma-radiation via glutathione reduction. Oncotarget 9,
32280–32297 (2018).
150. Arensman, M. D. et al. Cystine-glutamate antiporter xCT deficiency

suppresses tumor growth while preserving antitumor immunity. Proc. Natl Acad.
Sci. USA 116, 9533–9542 (2019).
151.
151. Wang, Q. et al. Rational design of selective allosteric inhibitors of PHGDH and
serine synthesis with anti-tumor activity. Cell Chem. Biol. 24, 55–65 (2017).
152. Mullarky, E. et al. Identification of a small molecule inhibitor of 3-

phosphoglycerate dehydrogenase to target serine biosynthesis in cancers. Proc.
Natl Acad. Sci. USA 113, 1778–1783 (2016).
153. Rohde, J. M. et al. Discovery and optimization of piperazine-1-thiourea-based

human phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 26, 1727–
1739 (2018).
154. Sullivan, M. R. et al. Increased serine synthesis provides an advantage for

tumors arising in tissues where serine levels are limiting. Cell Metab. 29, 1410–
1421.e1414 (2019).
155. Anglin, J. et al. Discovery and optimization of aspartate aminotransferase 1

inhibitors to target redox balance in pancreatic ductal adenocarcinoma. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 28, 2675–2678 (2018).
156. Tonjes, M. et al. BCAT1 promotes cell proliferation through amino acid
catabolism in gliomas carrying wild-type IDH1. Nat. Med. 19, 901–908 (2013).
157. Panosyan, E. H., Lin, H. J., Koster, J. & Lasky, J. L. 3rd In search of druggable
targets for GBM amino acid metabolism. BMC Cancer 17, 162 (2017).
158. Zheng, Y. H. et al. BCAT1, a key prognostic predictor of hepatocellular

carcinoma, promotes cell proliferation and induces chemoresistance to cisplatin.
Liver Int. 36, 1836–1847 (2016).
159. Ananieva, E. A., Powell, J. D. & Hutson, S. M. Leucine metabolism in T cell

activation: mTOR signaling and beyond. Adv. Nutr. 7, 798s–805s (2016).
160. Ananieva, E. A., Patel, C. H., Drake, C. H., Powell, J. D. & Hutson, S. M.
Cytosolic branched chain aminotransferase (BCATc) regulates mTORC1 signaling
and glycolytic metabolism in CD4+ T cells. J. Biol. Chem. 289, 18793–18804 (2014).
161.
161. Mayers, J. R. et al. Tissue of origin dictates branched-chain amino acid
metabolism in mutant Kras-driven cancers. Science 353, 1161–1165 (2016).
162. Kim, D. K. et al. System L-amino acid transporters are differently expressed in
rat astrocyte and C6 glioma cells. Neurosci. Res. 50, 437–446 (2004).
163. Wempe, M. F. et al. Metabolism and pharmacokinetic studies of JPH203, an L-

amino acid transporter 1 (LAT1) selective compound. Drug Metab. Pharmacokinet.
27, 155–161 (2012).
164. 164. Hattori, A. et al. Cancer progression by reprogrammed BCAA metabolism in

myeloid leukaemia. Nature 545, 500–504 (2017).
165. Nojiri, S., Fujiwara, K., Shinkai, N., Iio, E. & Joh, T. Effects of branched-chain
amino acid supplementation after radiofrequency ablation for hepatocellular
carcinoma: a randomized trial. Nutrition 33, 20–27 (2017).
166. Shiozawa, S. et al. Impact of branched-chain amino acid-enriched nutrient on

liver cirrhosis with hepatocellular carcinoma undergoing transcatheter arterial
chemoembolization in barcelona clinic liver cancer stage B: a prospective study. J.
Nippon Med. Sch. 83, 248–256 (2016).
167. Park, J. G. et al. Effects of branched-chain amino acids (BCAAs) on the

progression of advanced liver disease: A Korean nationwide, multicenter,
retrospective, observational, cohort study. Medicine 96, e6580 (2017).
168. Erez, A. & DeBerardinis, R. J. Metabolic dysregulation in monogenic disorders

and cancer - finding method in madness. Nat. Rev. Cancer 15, 440–448 (2015).
169. Chen, J. et al. Phosphoglycerate dehydrogenase is dispensable for breast

tumor maintenance and growth. Oncotarget 4, 2502–2511 (2013).
170. Nilsson, L. M. et al. Mouse genetics suggests cell-context dependency for

Myc-regulated metabolic enzymes during tumorigenesis. PLoS Genet. 8, e1002573
(2012).
171.
171. Singh, N. et al. Discovery of potent inhibitors for the large neutral amino acid
transporter 1 (LAT1) by structure-based methods. Int. J. Mol. Sci. 20,
https://doi.org/10.3390/ijms20010027 (2018).
172. Labadie, B. W., Bao, R. & Luke, J. J. Reimagining IDO pathway inhibition in
cancer immunotherapy via downstream focus on the tryptophan-kynurenine-aryl
hydrocarbon axis. Clin. Cancer Res. 25, 1462–1471 (2019).
Acknowledgements
We are grateful to Paul M. Wehn for comments and editing of the review and to
Nefertiti Muhammad for minor edits. J.K. is supported by the National Cancer Institute
(1K22CA226676–01A1), the American Lung Association (LCD-614827) and the V
Foundation (V2019–022).
Author information
Author notes
1. These authors contributed equally: Elizabeth L. Lieu, Tu Nguyen, Shawn Rhyne
Affiliations
1. Department of Biochemistry and Molecular Genetics, University of Illinois at

Chicago, Chicago, IL, USA
Elizabeth L. Lieu, Tu Nguyen, Shawn Rhyne & Jiyeon Kim
Corresponding author
Correspondence to Jiyeon Kim.
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The authors declare that they have no conflict of interest.
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Reimpressões e permissões
Sobre este artigo
Citar este artigo
Lieu, EL, Nguyen, T., Rhyne, S. et al. Aminoácidos no câncer. Exp Mol Med 52, 15-30
(2020). https://doi.org/10.1038/s12276-020-0375-3
Recebido: 08 outubro 2019Revisado: 24 novembro 2019Aceitaram: 02 dezembro 2019
Publicados: 24 de janeiro de 2020Data de emissão: Janeiro 2020
DOI https://doi.org/10.1038/s12276-020-0375-3:
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assuntos Metabolismo do câncer • Biologia Celular
Medicina Experimental e Molecular
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Aminoácidos No Câncer - Medicina Experimental e Molecular

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17/05/2020 Aminoácidos no câncer | Medicina Experimental e Molecular

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O próximo século de progresso 1 no metabolismo do câncer continua a impactar nossa

Transaminases are an important class of enzymes for cancer. By facilitating the

antitumor effects in preclinical and clinical settings;30,31,32,33,34 however, additional

O foco principal desta revisão é a relação especíﬁca entre aminoácidos e metabolismo

Aminoácidos como combustíveis alternativos

Nas células cancerígenas, a glutamina é o principal aminoácido que serve como um

glutamina aumentam signiﬁcativamente 45. Da mesma forma, sob hipóxia ou em

Fig. 1: Aminoácidos nas vias metabólicas.

Metabolic reprogramming is a staple of cancer cell growth and proliferation. Both

synthetase, PRODH pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase, PYCR pyrroline-5-

Além da glutamina, as células cancerígenas também utilizam outros aminoácidos como

Aminoácidos como materiais biossintéticos

As atividades biossintéticas aprimoradas são uma característica essencial da

Ao contrário dos aminoácidos derivados da glutamina mencionados acima, que

novo e a metilação do DNA 59 . O tetra-hidrofolato (THF) serve como um aceitador

glicina (GCS) 6ou conversão de metionina em homocisteína (ciclo de metionina) 59 . O

Fig. 2: Reações bioquímicas no metabolismo de aminoácidos.

a Via de transsulfuração reversa: A cisteína pode ser produzida a partir de metionina

adenosilmetionina, CGL cistationina y-liase. bSíntese de poliamina: As poliaminas

O aminoácido metionina contendo enxofre pode fornecer cisteína pela via de

folato, onde o SHMT catalisa a síntese de serina-glicina (Fig. 1 ) 6. Embora a asparagina

Os aminoácidos fornecem carbono e nitrogênio para a síntese de ácidos nucleicos (Fig.

Além de seu papel principal na biossíntese de metabólitos nitrogenados, os

Derivados de aminoácidos associados a tumores

O catabolismo de aminoácidos produz intermediários metabólicos que afetam o

cromatina 71 , bem como as interações especíﬁcas DNA-proteína 72, levando a impactos

O óxido nítrico (NO) é outra conseqüência metabólica do catabolismo da arginina.

A quinurenina é um metabólito associado ao tumor que é catabolizado a partir do

janelas terapêuticas, os inibidores da IDO podem alavancar não apenas as modalidades

Fig. 3: Os aminoácidos contribuem para a regulação epigenética e proteica e

a Aminoácidos fornecem intermediários metabólicos para regulação epigenética.

vermelho Me e azul Ac, respectivamente. A metilação e acetilação da histona são

O metabólito a jusante da prolina, ácido 1-pirrolina-5-carboxílico (P5C, também

Aminoácidos para o equilíbrio redox

As células cancerígenas inevitavelmente produzem altos níveis de espécies reativas de

peróxido de hidrogénio (H O ), e o radical hidroxilo (OH ·). Os radicais de oxigênio

redutor para a biossíntese de macromoléculas, mas também funciona como

cisteína por GSH intracelular através da formação de um intermediário dissulfeto

O NADPH equivalente redutor é necessário para manter vários sistemas de defesa

estresse hipóxico através do HIF1α e está envolvido na manutenção da razão celular

Aminoácidos como reguladores epigenéticos e pós-

Alterações epigenéticas são características hereditárias que afetam os fenótipos

incorporados. A metionina, ao servir como doador do grupo metil para a metilação, é o

A acetilação da histona aumenta a acessibilidade do DNA, reduzindo as interações

BCAAs (leucina, isoleucina e valina) e lisina são catabolizados em acetil-CoA que

Regulação de enzimas metabólicas de aminoácidos e

As células cancerígenas reprogramam o metabolismo de maneira a atender à crescente

regulada em vários tipos de câncer de origem epitelial, como câncer de cólon 27 ,

Fig. 4: Transportadores de aminoácidos e transaminases.

a , b As células podem importar aminoácidos do ambiente extracelular ou sintetizá-los

transportador de aminoácidos catiônico CAT2B 2B, transportador de aminoácidos

O transportador de aminoácidos do sistema L (que prefere leucina) LAT1 é um

intracelularoscilações, levando à invasão tumoral 131 . No câncer de mama triplo

Ao contrário dos aminoácidos essenciais cuja fonte é apenas o ambiente extracelular,

níveis de proteína de PSAT1 em tumores primários ER-positivos estão associados a

Alguns aminoácidos são produzidos por reações não transaminases. A enzima

Além do inﬂuxo mediado pelo transportador de aminoácidos ou das vias biossintéticas,