Antes de se deslocar, a célula migratória tornas e poligonal.

A seguir, em
decorrência das modificações rápidas

e substanciais nos filamentos de actina corticais , formam se várias lâminas

citoplasmáticas horizontais ,

denominadas lamelipódios, na extremidade  da  célula  correspondente ao

futuro movimento. Das bordas livres dos

lamelipódios brotam prolongamentos digitiformes denominadas filopódios

Apresentação

Contextualização

1. Introdução
A motilidade das células musculares lisas também tem sido implicada na
patogênese da remodelação das vias aéreas, uma característica chave da
asma. Além da hiperplasia e hipertrofia, a migração das células do músculo liso
das vias aéreas contribui para o desenvolvimento da remodelação das vias
aéreas.

Em geral, a migração celular inclui os ciclos das quatro etapas seguintes.

Primeiro, em resposta a dicas de orientação e proteínas adesivas na matriz
extracelular (ECM), as células formam uma protrusão chamada lamelipódia na
frente. Em segundo lugar, novas aderências focais são formadas na frente das
células móveis para fortalecer sua ligação à MEC. Terceiro, a atividade da
actomiosina aumenta para induzir a retração da parte traseira. Em quarto lugar,
as adesões focais na parte posterior da célula são desmontadas para permitir
que todo o corpo da célula avance [1, 3, 4].

2. Papéis do citoesqueleto de actina dinâmico e proteínas associadas

à actina na migração celular

O citoesqueleto de actina sofre montagem e desmontagem dinâmica

durante o rastreamento celular, que regula a formação de protuberâncias,
montagem / desmontagem de adesão focal e organização de filamentos
contráteis.A arquitetura dinâmica da actina é regulada por uma variedade
de proteínas associadas à actina e vias de sinalização.

A formação lamelipodial é impulsionada pela dinâmica local da actina

e regulada por proteínas associadas à actina

Os lamelipódios são protuberâncias membranares finas de células móveis.

Durante a migração, as células estendem a membrana para a frente para
explorar seu ambiente. Se a área frontal for adequada, as células se
moverão para frente. Caso contrário, as células se retrairão para evitar um
ambiente inadequado. Como a protuberância é maior do que a retração,
causa uma facilidade no movimento celular para frente.

Existem dois padrões de montagem do filamento de actina nos

lamelipódios, ramificação e alongamento, que promovem a formação da
“malha” de actina na protrusão celular.

A ramificação do filamento de actina é amplamente mediada pelo complexo

Arp2 / 3, que pode se ligar a um filamento mãe e induzir o crescimento do
filamento filho em um ângulo de 70 ° dos filamentos mãe

O alongamento dos filamentos de actina no músculo liso é mediado por

uma série de proteínas.Profilin-1 (Pfn-1), a fosfoproteína e β-catenina.
 As adesões focais são ativamente montadas na frente da célula e
desmontadas na cauda das células móveis

As adesões focais são um tipo de contato adesivo entre a célula e o Matriz

extracelular . Nas adesões focais, os domínios extracelulares das integrinas
transmembrana(proteínas de adesão) , incluindo as subunidades α e β,
conectam-se com a matriz extracelular.

Os mecanismos que controlam a desmontagem da adesão focal são pouco

investigados em células musculares lisas. No entanto, vários estudos de
células não musculares sugerem que as proteínas Prickle, Rap1-GTP-
interacting adapter molécula (RIAM) e RhoJ podem promover a
desmontagem de contato focal.

A formação de fibras de estresse e a atividade da actomiosina são

aumentadas durante a migração celular

Depois que as aderências focais nascentes estabelecem a conexão entre a

matriz extracelular e os filamentos de actina, os sinais externos induzem a
montagem da fibra de estresse e ativam a actomiosina ATPase, que gera
força de tração para impulsionar a célula para frente. Fibras de estresse são
feixes contráteis contendo filamentos de actina e filamentos de miosina II.

Papel dos filamentos intermediários na migração celular

Os filamentos intermediários (FIs) são amplamente distribuídos no citoplasma,
proporcionando integridade mecânica e estrutural para a célula [49, 50]. As proteínas IF
do tipo III vimentina e desmina são os principais componentes das redes IF no músculo
liso. Há evidências que sugerem que o movimento celular está associado à expressão da
proteína vimentina.

Filamentos intermediários regulam a dinâmica de adesão focal

os IFs podem regular a dinâmica de adesão focal diretamente e, portanto, a
migração celular. A Maior expressão de vimentina nas células leva à
desestabilização dos desmossomos e aumenta a dinâmica de adesão focal
para promover a migração [56, 59]. Os filamentos de vimentina sob a
membrana plasmática interagem com as caudas citoplasmáticas da
 integrina β3, regulando o envolvimento das integrinas com os ligantes
extracelulares e o agrupamento da integrina [60].

A interação da vimentina com a estrutura celular adesiva é modulada pela

fosforilação da vimentina. A fosforilação de vimentina mediada por PAK1 na
Ser-56 leva à reorientação espacial dos filamentos de vimentina em células
musculares lisas, o que pode alterar o conjunto de adesão focal [2, 54, 56,
64, 65].

Filamentos intermediários regulam a contração celular

Conforme descrito anteriormente, a contração celular é crítica para induzir a
retração da parte traseira.

Os corpos densos também são os locais aos quais os filamentos de actina

contráteis se fixam. Assim, a ligação física dos filamentos de vimentina aos
corpos densos fornece a base estrutural pela qual os filamentos
intermediários de vimentina podem modular a contração das células
musculares lisas.

Os filamentos intermediários de Vimentina são necessários para a

contração do músculo liso.

Filamentos intermediários regulam a rigidez do núcleo

Quando as células se movem em um ambiente tridimensional, o tamanho
do núcleo influencia a taxa de migração. Isso ocorre porque o núcleo é a
maior organela dentro da célula. Assim, as alterações da rigidez do núcleo
afetam a capacidade da célula de se espremer entre as fibras da matriz.

Filamentos intermediários interagem com o citoesqueleto de actina

e microtúbulos
A rede de vimentina é capaz de regular o citoesqueleto de actina de várias
maneiras. Primeiro, a fosforilação da vimentina em Ser-56 por PAK1 e Plk1
leva à sua desmontagem no músculo liso, o que resulta na liberação de
CAS da vimentina citoesquelética. CAS se transloca para o córtex celular e
promove a polimerização e ramificação da actina mediada pelo complexo
Arp2 / 3 e a formação lamelipodial [2, 34, 35, 50, 52, 65, 67, 74] (Fig. 4b).
 Em segundo lugar, o caldesmon é um componente dos microfilamentos em
todas as células e dos filamentos finos nas células musculares lisas.
Caldesmon é capaz de interagir com filamentos intermediários e actina
polimerizada, e é necessário para manter a rede de filamentos
intermediários e filamentos de actina nas células musculares lisas.

Conforme descrito anteriormente, o aumento da expressão de filamentos

intermediários de vimentina aumenta a migração celular direcionada.
Evidências recentes sugerem que a rede de filamentos de vimentina se
reúne ao longo do molde de microtúbulos polarizados

Microtúbulos e migração celular

A montagem de microtúbulos é um processo polarizado que começa a partir

de um ou vários centros organizadores de microtúbulos (MTOCs). Por meio
de suas funções na mecânica, tráfego e sinalização, os microtúbulos
regulam a formação lamelipodial e a dinâmica de adesão focal. Além disso,
os microtúbulos sofrem polarização durante a migração, o que regula os
eventos associados à migração de maneira espacial e temporal.,

Microtúbulos facilitam a formação de protuberâncias

Nas células móveis, a maioria dos microtúbulos não entra nos lamelipódios;
entretanto, alguns microtúbulos, chamados microtúbulos pioneiros, se
estendem até os locais de protrusão. Como os microtúbulos têm
capacidade de resistir a altas cargas de compressão [85], é provável que o
alongamento dos microtúbulos na protuberâncias possa ajudar a empurrar a
membrana para frente [80, 81].

Microtúbulos regulam a dinâmica de adesão focal

Os microtúbulos são capazes de facilitar a montagem do complexo focal
nascente na vanguarda. A ativação dependente de microtúbulos do Rac-
GEF TIAM2 / STEF promove a formação de novas aderências focais [89].
Além disso, os microtúbulos promovem a entrega polarizada de integrinas
para a membrana plasmática de ponta e participam do crescimento de
aderências focais iniciais [80, 90].
 Rede de microtúbulos sofre polarização durante a migração

. Para que a migração direcionada ocorra, os microtúbulos são organizados

de maneira polarizada para garantir a coordenação espacial e temporal
desses eventos. Em células imóveis, a estrutura do microtúbulo é
radialmente organizada e não mostra polarização óbvia. Nas células
móveis, a rede de microtúbulos está alinhada com o eixo de migração
celular, que resulta da orientação do eixo núcleo-centrossoma paralelo à
direção de migração e da organização dos microtúbulos em uma matriz
alongada e paralela.

Migração de células de músculo liso e doenças

Foi proposto que a migração das células do músculo liso das vias aéreas
desempenha um papel no desenvolvimento do espessamento do músculo
liso nas vias aéreas asmáticas. O aumento da espessura da camada de
músculo liso nas vias aéreas asmáticas pode ser devido à migração de
células musculares lisas nos feixes musculares [1–3]. Além disso, há
evidências que sugerem que a migração das células do músculo liso
vascular contribui para a progressão da formação da neoíntima após a
lesão vascular [97].

Migração de músculo liso vascular e doenças vasculares

Remodelação Vascular
A remodelação vascular também é uma característica fundamental da
hipertensão sistêmica. Foi demonstrado que Pfn-1 [108] e vimentina [109]
medeiam a remodelação vascular em modelos animais.

Formação Neointima
Além da aterosclerose, a formação de neoíntima é um processo patológico
importante após intervenção coronária percutânea, operação de ponte de
safena ou vasculopatia de enxerto. Tem sido amplamente aceito que as
células do músculo liso da íntima em doenças vasculares proliferativas são
derivadas em grande parte das células residentes do músculo liso medial
[97].
Até agora, várias biomoléculas mostraram regular a migração de células do
músculo liso (pelo menos em parte) e o desenvolvimento de doenças
pulmonares e vasculares (Tabela 1).
Papel das biomoléculas associadas à migração em doenças
pulmonares e vasculares

Reguladores de migração de músculo liso e remodelação das vias

aéreas
Conclusões e perspectivas
A elucidação dos mecanismos de migração das células do músculo liso é um
tópico importante na biologia do músculo liso e na pesquisa da asma. As
proteínas associadas à actina são capazes de regular a ramificação,
alongamento, desramificação, despolimerização, dinâmica de adesão focal e
contração da actina.

Os filamentos intermediários coordenam a montagem / desmontagem da

adesão focal, a contração e a rigidez do núcleo.

Embora o papel dos microtúbulos na motilidade das células não musculares

tenha sido descrito, suas funções nas células musculares lisas ainda precisam
ser elucidadas.

Além disso, será muito atraente identificar potenciais reguladores de migração

de células específicas do músculo liso que podem ser usados para tratar
doenças do músculo liso, como asma, hipertensão e lesão vascular.