UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

POGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NUTRIÇÃO

SARA SAYONARA DA CRUZ NASCIMENTO

MECANISMOS DE AÇÃO DE AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NO TECIDO

ADIPOSO

NATAL/RN
2021
 SARA SAYONARA DA CRUZ NASCIMENTO

MECANISMOS DE AÇÃO DE AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NO TECIDO

ADIPOSO

Dissertação de Mestrado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em Nutrição,
da Universidade Federal do Rio Grande do
Norte, como requisito parcial à obtenção do
título de Mestre em Nutrição.

Orientadora: Profª. Drª. Ana Heloneida de

Araújo Morais
Coorientadora: Profª. Drª. Thaís Souza
Passos

NATAL/RN
2021
 Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN
Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS

Nascimento, Sara Sayonara da Cruz.

Mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no tecido
adiposo / Sara Sayonara da Cruz Nascimento. - 2021.
64f.: il.

Dissertação (Mestrado em Nutrição) - Universidade Federal do

Rio Grande do Norte, Centro de Ciências da Saúde, Programa de
Pós-Graduação em Nutrição. Natal, RN, 2021.
Orientadora: Ana Heloneida de Araújo Morais.
Coorientadora: Thaís Souza Passos.

1. Obesidade - Dissertação. 2. Inflamação - Dissertação. 3.

Tecido adiposo - Dissertação. 4. Revisão sistemática -
Dissertação. I. Morais, Ana Heloneida de Araújo. II. Passos,
Thaís Souza. III. Título.

RN/UF/BS-CCS CDU 616-056.25

Elaborado por ANA CRISTINA DA SILVA LOPES - CRB-15/263

 SARA SAYONARA DA CRUZ NASCIMENTO

MECANISMOS DE AÇÃO DE AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NO TECIDO

ADIPOSO

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Nutrição,

da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial à obtenção
do título de Mestre em Nutrição.

Aprovada em 30 de março de 2021 .

Profª. Drª. Clélia de Oliveira Lyra

Coordenadora do Programa de Pós-graduação em Nutrição

Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN

BANCA EXAMINADORA

Profª Drª Ana Heloneida de Araújo Morais

Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN
Orientadora

Profª Drª Gidyenne Christine Bandeira Silva de Medeiros

Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN
Membro Interno

Profª Drª Richele Janaina de Araujo Machado

Centro Universitário Christus
Membro Externo

Profª Drª Thaís Souza Passos

Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN
Membro Externo
 AGRADECIMENTOS

A Deus, por ter me guiado até aqui, pelo dom da vida, por me dar saúde, me
capacitar, me dar força e sabedoria, e me fortalecer em todos os momentos até aqui,
sem Ele nada seria possível. A Ele seja a glória!
À minha família, em especial aos meus pais, por todo amor e cuidado, por me
apoiarem, incentivarem, acreditarem e me darem todo o suporte, mesmo em
momentos de dificuldades, para alcançar meus objetivos.
À minha orientadora Profª Drª Ana Heloneida, pelo acolhimento, confiança e
oportunidade concedida, por todo apoio, incentivo, e inúmeros ensinamentos
compartilhados.
À minha co-orientadora Profª Drª Thaís Passos, por me acompanhar desde a
graduação, por acreditar e apostar em mim quando tudo ainda era tão novo, por me
apresentar o universo da pesquisa e me ensinar, apoiar e incentivar em todos os
momentos.
À Profª Drª Grasiela Piuvezam, por todos os ensinamentos compartilhados, parceria
e apoio. E também ao seu grupo de revisão sistemática e meta-análise, em especial
a Ana Clara.
Às minhas parceiras de revisão sistemática Amanda e Luana, pela partilha,
paciência, dedicação, pelos ensinamentos, companheirismo e amizade. Vocês foram
fundamentais nesse processo.
À Grazielle, uma amizade preciosa que o mestrado me apresentou, por todo
incentivo, apoio, amizade, conversas, orações, por ser exemplo de força, garra,
resiliência, e por todos os dias me fazer acreditar que tudo daria certo.
À Renata, minha amiga/irmã/parceira desde o ensino médio, por ser inspiração, por
me incentivar em todos os momentos, dividir comigo até os maiores perrengues, e
permanecer ao meu lado.
Às minhas amigas/irmãs Ruty e Thainá, pelas orações, apoio, compreensão,
palavras de incentivo, por estarem comigo em todos os momentos dividindo a
jornada.
Aos meus amigos, que perto ou longe se fizeram presentes, me apoiaram,
incentivaram, por acreditar nos meus sonhos, entenderem as ausências e
permanecerem.
 Aos meus amigos, colegas de curso e linha de pesquisa Neyna e Sebastião, pelos
momentos compartilhados, por todo apoio, conversas, ajuda e amizade ao longo
desses dois anos.
A minha turma de mestrado (2019), em especial aos da linha de pesquisa de
Qualidade de alimentos Romayana e Amanda, e a Eva, que dividiu comigo a
graduação, os desafios da seleção, e as vivências durante esse percurso.
Ao grupo de pesquisa NutriSBioativos, por todos ensinamentos e trabalho
compartilhado e incentivo, em especial a Mayara, Isaiane, Camila, e aos alunos de
iniciação científica Aslan, Carla, Hanna e Luzia.
Ao Instituto de Medicina Tropical, sob direção da Profª Drª Selma Jerônimo, em
especial a Freire, por todos ensinamentos, apoio e paciência durante os meses de
experimentos lá desenvolvidos. Bem como à Profª Drª Bruna Maciel, pelo apoio e
conhecimento partilhado nesse período.
Aos laboratórios do departamento de farmácia, onde durante um ano desenvolvi
experimentos, em especial ao Laboratório de Bromatologia, e aos professores
responsáveis Profª Drª Cristiane Assis e Prof. Dr. Francisco Souza. E ao laboratório
de Farmacognosia, em especial ao técnico Luiz.
A Débora, Érika, Gleice, Francisco, Edilza, e todos os técnicos e funcionários que
dividiram diversos momentos, cafés, conversas e tanto apoio.
À minha banca de qualificação, Profª Drª Lucia Leite e Profª Drª Gidyenne Medeiros,
que também compôs a banca de defesa, juntamente com a Profª Drª Richele
Machado, pelas importantes contribuições.
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) –Código
de Financiamento 001– e ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico (CnPq) pelo apoio financeiro fundamental para o desenvolvimento
desse trabalho.
A todos que direta ou indiretamente contribuíram para a execução desse trabalho,
minha gratidão.
Porque dEle e por Ele, e para Ele, são todas as
coisas; glória, pois, a Ele eternamente.

Romanos 11:36
 RESUMO

A obesidade é caracterizada por uma expansão da massa de tecido

adiposo e alterações em sua distribuição corporal, sendo associada a uma elevação
crônica das concentrações circulantes de mediadores inflamatórios. Os agentes anti-
inflamatórios apresentam-se como uma alternativa de tratamento para a obesidade,
sendo testados em modelos animais e humanos. O presente trabalho objetivou
reunir estudos semelhantes publicados na literatura visando responder a seguinte
pergunta: Quais são os mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no tecido
adiposo? Para isso, por meio de um estudo secundário, inicialmente, foi elaborado e
registrado no Registro Prospectivo Internacional de Revisões Sistemáticas
(PROSPERO) um protocolo de obtenção de revisão sistemática. Dessa forma, itens
de relatório preferidos para revisão sistemática e protocolos de meta-análise
(PRISMA-P) foram utilizados para delinear o protocolo e PRISMA para a revisão
sistemática. Os artigos foram selecionados de acordo com critérios de elegibilidade
conforme o PICOS (população, intervenções, controle, resultados e tipo de estudo).
As bases de dados utilizadas para a pesquisa foram PubMed, ScienceDirect,
Scopus, Web of Science, BVS e EMBASE. Foram incluídos estudos experimentais
realizados em ratos e camundongos com grupo controle que descreveram o
tratamento com anti-inflamatórios (fármacos, nutracêuticos, compostos bioativos,
entre outros) em qualquer frequência, horário e dose. Os artigos foram selecionados,
e os dados foram extraídos por três revisores independentes. A avaliação da
qualidade metodológica de cada pesquisa foi realizada por meio da ferramenta
SYRCLE. A revisão foi registrada no PROSPERO sob número: CRD42020182897 e
o protocolo publicado em periódico científico. Na revisão sistemática foram
resgatados 1263 artigos, sendo ao final da busca 27 elegíveis para a revisão. Entre
as classes dos agentes anti-inflamatórios, foram identificados 6 fármacos, 17
compostos naturais e quatro compostos sintéticos. Diante dos estudos, pode-se
inferir que grande parte dos compostos bioativos, fármacos e compostos sintéticos
atuam em vias metabólicas que culminam, principalmente, na redução da expressão
de citocinas inflamatórias, o que favorece uma redução da infiltração de macrófagos
no tecido adiposo branco e provocam processo de polarização de macrófagos do
tipo M1 para M2. Pode-se notar que, inúmeras vias inflamatórias se sobrepõem para
explicar o mecanismo de ação desses fármacos, compostos naturais e sintéticos.
Diante da heterogeneidade dos dados não houve agrupamento e não foi possível a
realização da meta-análise. Dessa forma, a revisão sistemática esclarece e
sistematiza os mecanismos desses compostos e fármacos no tecido adiposo, sendo
de grande relevância e gerando informações para possíveis pesquisas futuras sobre
essas vias, visando o tratamento mais eficaz da inflamação na obesidade.

Palavras-Chave: Inflamação; tecido adiposo; obesidade; revisão sistemática.

 ABSTRACT

Obesity is characterized by an expansion of the mass of adipose tissue

and changes in its distribution in the body, being associated with an automatic
increase in circulating inflammatory mediators. Anti-inflammatory agents are
presented as an alternative treatment for obesity, being tested in animal and human
models. This study aimed to gather studies published in the specialized literature to
answer the following question: "What are the mechanisms of action of anti-
inflammatory agents in adipose tissue?". For this, through a secondary study,
bulletin, a protocol for obtaining a systematic review was prepared and registered in
the International Prospective Registry of Systematic Reviews (PROSPERO). Thus,
preferred report items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P)
were used to outline the protocol and PRISMA for a systematic review. The articles
were selected according to the eligibility criteria according to the PICOS (population,
processing, control, results and type of study). The databases used for research
were PubMed, ScienceDirect, Scopus, Web of Science, BVS and EMBASE.
Experimental studies carried out in rats and mice with a control group that describe
treatment with anti-inflammatories (drugs, nutraceuticals, bioactive compounds,
among others) were included at any frequency, time and dose. The articles were
selected, and the data were extracted by three independent reviewers. The
evaluation of the methodological quality of each survey was carried out using the
SYRCLE tool. The review was registered with PROSPERO under number:
CRD42020182897 and the protocol published in a scientific journal. For systematic
review, 1263 articles were selected, with 27 qualified at the end of the search for a
review. Among the classes of anti-inflammatory agents, 6 drugs, 17 natural
compounds and four synthetic compounds were identified. In view of the studies, it
can be inferred that a large part of the bioactive compounds, drugs and synthetic
compounds act in metabolic pathways that culminate, mainly, in the reduction of the
expression of inflammatory cytokines, which favors a reduction in the infiltration of
macrophages in white and adipose tissue. cause polarization process of
macrophages of type M1 to M2. It can be noted that the inflammatory pathways
overlap to explain the mechanism of action of drugs, natural and synthetic
compounds. In view of the heterogeneity of the data, there was no grouping and it
was not possible to carry out the meta-analysis. Thus, the systematic review clarifies
and systematizes the compound components and drugs in adipose tissue, being of
great ex. And generating information for future research on these pathways, the
treatment is the most effective treatment of inflammation in obesity.

Keywords: Inflammation; adipose tissue; obesity; systematic review.

 SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 13
2 OBJETIVOS ........................................................................................................... 15
2.1 OBJETIVO GERAL .......................................................................................... 15
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................ 15
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA .................................................................................. 16
3.1 TECIDO ADIPOSO NA OBESIDADE .............................................................. 16
3.1.1 Tecido adiposo como alvo no tratamento da obesidade ..................... 17
3.1.2 Agentes anti-inflamatórios ...................................................................... 19
3.2 REVISÃO SISTEMÁTICA ................................................................................ 20
4 METODOLOGIA .................................................................................................... 23
4.1 PROTOCOLO E REGISTRO ........................................................................... 23
4.2 ESTRATÉGIA DE BUSCA ............................................................................... 23
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO .................................................... 23
4.3.1 Critérios de inclusão ............................................................................... 23
4.3.2 Critérios de exclusão............................................................................... 24
4.4 PROCESSO DE EXTRAÇÃO DE DADOS ...................................................... 24
4.5 RISCO DE AVALIAÇÃO DE VIÉS E QUALIDADE .......................................... 24
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................. 26
5.1 PROTOCOLO DE REVISÃO SISTEMÁTICA................................................... 26
5.2 REVISÃO SISTEMÁTICA ................................................................................ 27
5.2.1 SELEÇÃO E CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS ................................ 27
5.2.2 RISCO DE AVALIAÇÃO DE VIÉS E QUALIDADE................................... 29
6 CONCLUSÕES ...................................................................................................... 44
7 TRAJETÓRIA ACADÊMICA.................................................................................. 45
REFERÊNCIAS......................................................................................................... 48
 13

1 INTRODUÇÃO

A obesidade é um crescente problema de saúde pública que tem atingido

proporções epidêmicas nas últimas décadas1. De acordo com dados da Organização
Mundial de Saúde (OMS), o número de pessoas com obesidade vem demonstrando
um crescimento significativo e constante, triplicando nos últimos 20 anos2.
Caracterizada pelo acúmulo excessivo de tecido adiposo (TA), a
obesidade desencadeia um estado subclínico crônico de inflamação, sendo essa
uma importante característica que pode levar a diversas doenças metabólicas
associadas3–5. Ocorrendo assim, um aumento dos níveis de mediadores pró-
inflamatórios, como fator de necrose tumoral (TNF-alfa) e interleucina 6 (IL-6),
secretados pelo tecido adiposo, relacionando o acúmulo de gordura com as
complicações em doenças crônicas e metabólicas6,7.
Modificações no estilo de vida constituem um dos principais pilares da
prevenção e tratamento da obesidade, podendo incluir abordagens farmacológicas8.
Mas, a perda de peso de forma irregular, bem como os riscos e efeitos adversos
associados a farmacologia, tornam essa estratégia uma alternativa menos eficaz.
Com isso, a busca por tratamentos mais seguros e eficazes têm sido bastante
estudadas9.
Considerando o aspecto inflamatório, o principal tratamento para a
obesidade seria retardar o crescimento e expansão dos adipócitos10. Além dos
fármacos, diversos compostos bioativos de plantas e sintéticos têm sido comumente
utilizados para o tratamento da obesidade visando a ação no tecido adiposo. Esses
compostos possuem propriedades anti-inflamatórias, e desempenham um papel
fundamental no tratamento da obesidade mediante as suas propriedades
antioxidantes e anti-inflamatórias11.
Assim, os agentes anti-inflamatórios apresentam-se como uma alternativa
de tratamento para a obesidade, sendo testados em modelos animais e humanos 12–
14. Mas, a falta de agentes eficazes aponta a necessidade de avaliar mecanismos e
identificar alvos terapêuticos mais eficazes15. Embora não se tenha no momento
muitas evidências compiladas ou estudos secundários sobre os mecanismos de
ação dos mais diversos agentes anti-inflamatórios, são encontrados na literatura
diversos estudos experimentais relacionados a esse tema, revelando os principais
alvos em vias de sinalizações intimamente relacionadas com a inflamação 16–18.
 14

Porém, são inexistentes, até o momento, revisões sistemáticas que abordem esse
tema.
As revisões sistemáticas são estudos secundários que podem auxiliar os
pesquisadores a avaliar e sintetizar os resultados de estudos, que abordam uma
questão específica de forma rigorosa e replicável19–21. Esses estudos são estratégias
muito frequentes em estudos clínicos, porém ainda não são amplamente conduzidas
no campo experimental da ciência animal laboratorial. Considerando que muitos
estudos experimentais visam a aplicação à saúde humana, é importante adotar
padrões de avaliação mais rigorosos dos resultados de estudos com animais sob a
forma de revisão sistemática, sendo sugerido por alguns autores como pré-requisito
antes de iniciar estudos clínicos. Assim, uma revisão sistemática pode resultar em
uma resposta bem embasada à pergunta da pesquisa que a fornecida por um novo
experimento animal22–24.
Tendo em vista a busca de novas alternativas para o tratamento da
inflamação e sua correlação direta obesidade, se faz necessário a compreensão de
quais mecanismos estão envolvidos nas ações desses compostos no tecido adiposo
visando aprimorar os estudos clínicos e intervenções em animais e, numa
perspectiva futura em humanos. Sendo assim, o presente estudo objetivou reunir
estudos semelhantes publicados na literatura, por meio de uma revisão sistemática
visando responder a seguinte pergunta: Quais são os mecanismos de ação de
agentes anti-inflamatórios no tecido adiposo? Além de avaliar por meio de
evidências em um estudo secundário, vias alternativas de tratamento focadas na
inflamação, comum na obesidade e suas conformidades.
 15

2 OBJETIVOS

2.1 OBJETIVO GERAL

Avaliar as evidências científicas disponíveis sobre mecanismos de ação de agentes
anti-inflamatórios no tecido adiposo.

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Desenvolver um protocolo de revisão sistemática e meta-análise sobre
mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no tecido adiposo.
• Identificar os mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no tecido
adiposo.
• Analisar os efeitos de agentes anti-inflamatórios no tecido adiposo.
 16

3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
3.1 TECIDO ADIPOSO NA OBESIDADE
O sobrepeso e a obesidade têm sido relatados como um dos maiores
problemas de saúde pública, enfrentados pelos países desenvolvidos e em
desenvolvimento. De acordo com a OMS, entre 1975 e 2016, a obesidade global
aumentou quase três vezes, sendo neste último ano relatado que cerca de 39% dos
adultos do mundo estavam acima do peso e 13% com obesidade. Por ano,
aproximadamente 2,8 milhões de adultos vão a óbito em consequência do
sobrepeso e da obesidade2. O aumento simultâneo da obesidade em quase todos os
países vem sendo impulsionado principalmente por mudanças no sistema alimentar
global, o que gera preocupação, tendo em vista as inúmeras consequências que
esse quadro pode ocasionar, representando um importante fator de risco para
doenças crônicas não transmissíveis e morbidades comportamentais e
psicossociais2,25.
A obesidade é caracterizada por uma expansão da massa de tecido
adiposo e alterações em sua distribuição no corpo. O acúmulo de tecido adiposo, e
aumento da massa gorda abdominal estão associados a uma elevação crônica das
concentrações circulantes de mediadores inflamatórios, incluindo várias proteínas
inflamatórias de fase aguda, citocinas pró e anti-inflamatórias, moléculas de adesão
e moléculas pró-trombóticas. Na obesidade, além do fígado e órgãos linfoides, o
tecido adiposo torna-se um grande produtor de mediadores inflamatórios, resultando
em um ambiente inflamatório local e sistêmico, constante e crônico26–30.
O tecido adiposo, antes considerado um mero tecido de armazenamento
de gordura, foi reconhecido como um órgão endócrino, que desempenha um
importante papel na homeostase do corpo. Existem dois principais tipos de tecido
adiposo, o tecido adiposo branco (TAB) e o tecido adiposo marrom (TAM), que
diferem quanto a função e localização31–33. O TAM é um órgão que dissipa energia,
sendo responsável pela termogênese adaptativa, que tem alta capacidade de
oxidação de ácidos graxos e glicose promovida por altos níveis de proteína de
desacoplamento (UCP)-1 em adipócitos marrons, que são ativados por estímulos β-
adrenérgicos em resposta ao frio ou aos nutrientes33–36. Nos humanos, o TAM é
presente especialmente em recém-nascidos e adultos com alta taxa metabólica, e
está localizado principalmente na região intraescapular e supraclavicular, possuindo
 17

uma função importante no nascimento, e diminui o volume com a idade e ganho de

peso corporal33,37,38.
O TAB é encontrado em diversas partes do corpo, localizados
principalmente em depósitos subcutâneos e viscerais, representam um maior risco
para os pacientes com obesidade. A principal função está relacionada ao
armazenamento de energia em forma de triglicérides, podendo gerar energia sendo
convertido em glicose durante o jejum. O TAB era visto apenas pela função de
armazenar o excesso de gordura, mas após a descoberta da leptina foi comprovado
que esse tecido secreta moléculas, conhecidas como adipocinas, que estão
envolvidas nas funções fisiológicas e metabólicas do corpo. Até o momento, mais de
50 adipocinas são conhecidas, responsáveis pelas funções autócrina, endócrina e
parácrina do TAB32,39,40.
Nesse contexto, o TAB é o tecido central no desenvolvimento da
obesidade e suas comorbidades associadas, como consequência da ingestão
excessiva de energia, que causa a expansão do tecido aumentando o tamanho e
número de adipócitos, hiperplasia e hipertrofia, respectivamente. Com a obesidade
as funções e homeostase do TAB são alteradas, dessa forma a expressão das
adipocinas afetam órgãos importantes, como coração, cérebro, rins e fígado, sendo
acompanhadas pelo desenvolvimento de diversas doenças secundárias32,41,42. Com
isso, muitas estratégias direcionadas ao TAB têm sido utilizadas, tanto para o
tratamento da obesidade quanto para as comorbidades associadas43. Decifrar os
mecanismos que levam à obesidade e suas comorbidades é, portanto, de
fundamental importância para orientar a busca de novos tratamentos terapêuticos e
estratégias preventivas44,45.

3.1.1 Tecido adiposo como alvo no tratamento da obesidade

Os tratamentos utilizados para a obesidade dependem, principalmente, de
modificações de hábitos alimentares e estilo de vida, sendo aliados, quando
necessário, à farmacoterapia e cirurgia41. O uso de fármacos é recomendado no
caso de pacientes que não correspondem a modificações no estilo de vida nos
primeiros seis meses, e possuem alguma doença crônica induzida pela
obesidade39,46,47.
 18

Atualmente existem diversos medicamentos utilizados no tratamento da

obesidade, que agem a curto e longo prazo, essas drogas atuam principalmente no
sistema nervoso central e intestino, para suprimir o apetite, inibir a absorção de
gordura ou aumentar o gasto energético46,48,49. Porém, a eficácia desses
medicamentos na redução do peso corporal é limitada, principalmente pela não
especificidade, má eficácia e por acarretar normalmente inúmeros efeitos colaterais,
o que ocasionou a retirada de vários desses medicamentos do mercado. Alguns dos
efeitos colaterais desses medicamentos incluem defeitos da válvula cardíaca,
derrame, hipertensão pulmonar, comportamentos psicóticos, e em alguns casos até
a morte41,47,48,50–52.
Os medicamentos recentes aprovados pela Food and Drug Administration
(FDA), exigem a descontinuação do uso caso a perda de peso corporal seja menor
que 5% em um período de 12 semanas. Porém, até o momento não existem terapias
medicamentosas que tenham conseguido manter a perda de peso maior que 10%
durante um ano. Em alguns casos a cirurgia bariátrica é uma opção, mas também
existem diversos pontos negativos, como a recuperação do peso que é comum após
a cirurgia. Assim, a necessidade por estratégias aprimoradas no tratamento da
obesidade torna-se necessária, buscando efeitos prolongados de perda de peso e
efeitos colaterais mínimos43,53.
É fundamental ainda, ressaltar que o tratamento da obesidade não
precisa se concentrar, obrigatoriamente, na perda de peso, tendo em vista que até
um terço das pessoas com obesidade não apresentam anormalidades
cardiometabólicas, sendo definidos como pacientes com obesidade
metabolicamente saudável. Esses pacientes também possuem níveis mais baixos
de marcadores inflamatórios. Assim, tratar o tecido inflamado, em pessoas com
obesidade, é uma estratégia para melhoria da saúde e qualidade de vida desses
pacientes54.
A farmacoterapia continua sendo uma área de pesquisa em busca de um
medicamento para tratar a obesidade de forma mais eficaz e efetiva. Considerando
que a disfunção no tecido adiposo é uma característica central da obesidade e suas
doenças relacionadas, esse tecido torna-se um alvo ideal para intervenções
terapêuticas. Dessa forma, buscar estratégias direcionadas ao tecido adiposo pode
ser mais eficaz no tratamento da obesidade e suas doenças associadas. Sendo
 19

importante ressaltar também, a busca por estratégias que não só visem a redução
do peso, mas que atuem na inflamação do tecido adiposo. Inúmeros estudos têm
avaliado novos tratamentos com compostos bioativos direcionados a ação no tecido
adiposo, porém ainda é necessário a realização de estudos que reúnam esses
achados visando descrever os mecanismos de ação envolvidos55–57.

3.1.2 Agentes anti-inflamatórios

No contexto da obesidade, o deposito de lipídeos é aumentado,
ocasionando um estresse oxidativo e apresentando, como já mencionado, um
quadro de inflamação crônica de baixo grau e infiltração de macrófagos, acelerando
a produção de citocinas inflamatórias que são associadas à disfunção metabólica58–
60.

O excesso de lipídeos ocasiona um aumento contínuo na produção de

espécies reativas de oxigênio (ERO), que normalmente são neutralizados por
mecanismos enzimáticos intracelulares, com a participação da superóxido
desmutase (SOD), glutationa peroxidase (GOx), catalase (CAT) e demais enzimas.
Porém, quando essa neutralização não ocorre em nível celular e molecular, pode
ocorrer o agravamento do quadro de obesidade. A superprodução de ERO altera
diversas funções a nível celular e as vias de sinalização61–63.
Todo esse cenário acarreta um estado pró-inflamatório, ocasionado pela
produção de citocinas como TNF-α, por meio da ativação do fator nuclear kappa B
(NF-Kb), bem como a IL-663–65. O aumento do TNF-α e TAB também favorece a
lipólise e a liberação de ácidos graxos livres no plasma, o que desencadeia a
lipotoxicidade, promovendo o desenvolvimento de diversas doenças que são
mediadas pelas ERO. Além disso, a disfunção do TAB também pode alterar a
expressão de fatores de transcrição envolvidos no metabolismo lipídico, como
proteínas de ligação do elemento regulador de esterol (SREBP-1c) e receptor gama
ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-y)66–69.
Normalmente, a expressão normal das citocinas pró-inflamatórias são
equilibradas pelas citocinas anti-inflamatórias, como o fator de transformação de
crescimento beta (TGF-β), que desempenha um importante papel na inflamação do
tecido adiposo, baseada principalmente na polarização de macrófagos M2,
aumentando a secreção de agentes anti-inflamatórios70.
 20

A atividade anti-inflamatória pode ser alcançada consumindo uma dieta

com nutrientes antioxidantes, que reduzem os níveis de ERO e de componentes que
induzem uma resposta inflamatória71. Nos últimos anos, o uso de produtos de
origem natural, compostos bioativos extraídos de plantas, tem sido crescente,
visando a prevenção e tratamento da obesidade e suas doenças associadas72.

3.2 REVISÃO SISTEMÁTICA

Uma revisão sistemática aborda uma questão formulada, utilizando
métodos sistemáticos e esclarecedores que visam detectar, selecionar e avaliar
criticamente pesquisa relevantes. E dessa forma, coletar e analisar os dados de
estudos incluídos na revisão, buscando diminuir o viés e produzir achados
confiáveis. Os resultados dos estudos incluídos podem ser avaliados e integrados
utilizando métodos estatísticos, sendo referidos como meta-análises73–75.
Uma das etapas das revisão sistemática consiste na comparação e relato
de todos os estudos individuais, e quando possível estes são combinados a partir de
uma meta-análise, resultando em um resumo quantitativo do conhecimento
disponível, podendo ainda avaliar a dispersão entre os efeitos individuais do
estudo24. Os métodos de meta-análise permitem que os resultados sejam
sintetizados e avaliados quantitativamente, visando obter informações sobre
significância estatística e relevância. As revisões sistemáticas de dados básicos de
pesquisa possuem um potencial de produzir banco de dados ricos em informações
que possibilitam uma ampla análise secundária76.
De forma geral, as revisões sistemáticas resultam em uma visão geral e
transparente dos dados disponíveis sobre, por exemplo, segurança, eficácia, e
efeitos colaterais de um tratamento. Esses estudos são bastante comuns na prática
clínica, mas ainda são pouco desenvolvidos no âmbito experimental. Ao avaliar os
estudos realizados em animais, até 2010 menos de 250 revisões sistemáticas de
estudos pré-clínicos animais haviam sido publicados, em contrapartida, quase 6000
revisões Cochrane de estudos clínicos estavam disponíveis22,24.
Apesar de não serem rotineiras, as meta-análises em estudos animais
podem trazer inúmeras vantagens. Os resultados se tornam mais robustos que em
grupos isolados de animais, e a avaliação crítica desses estudos podem direcionar o
design de estudos clínicos com maior segurança. Além disso, as meta-análises de
 21

estudos em animais têm maior potencial na exploração de possíveis fontes de

heterogeneidade em comparação com as meta-análises de estudos clínicos77,78.
Os estudos de revisão sistemática e meta-análises são ferramentas
essenciais que avaliam e sintetizam as melhores evidências para fornecer uma
declaração que responda perguntas específicas. Eles auxiliam os profissionais a se
manterem atualizados, e apresentam evidências para tomada de decisões, sejam
avaliações de intervenções de saúde, seus benefícios e danos, e principalmente,
fornece resumos de pesquisas anteriores que possam dar rumo a novas pesquisas e
intervenções, além de auxiliar os editores a avaliarem novos estudos. O mais
indicado é que as revisões sejam embasadas em critérios de elegibilidade pré-
definidos e coordenadas com base em uma abordagem metodológica pré-definida,
conforme descrito em um protocolo associado75,79.
O desenvolvimento de um protocolo é essencial para a construção da
revisão sistemática. Essa ferramenta garante o planejamento a documentação de
todo o processo que será realizado, garantindo a integridade e transparência da
pesquisa. Os protocolos também fornecem a oportunidade à equipe de antecipar-se
frente a possíveis problemas, e pode diminuir a arbitrariedade na hora de extrair os
dados e utilizar dados de pesquisas primárias. A disponibilidade dos protocolos
permite que os leitores identifiquem desde os métodos, até a distorção de resultados
da revisão80–83.
O primeiro Registro Prospectivo Internacional de Revisões Sistemáticas
(PROSPERO), foi lançado em 2011 pela Universidade de York no Reino Unido,
visando diminuir os problemas de transparência das revisões sistemáticas84,85. O
PROSPERO aceita revisões sistemáticas com desfechos relacionados à saúde, com
foco em diversos desfechos, seja diagnóstico, prognóstico, associação genética ou
intervenção. Não sendo aceitas revisões de escopo e literatura86.
No registro os autores necessitam fornecer informações distribuídas em
22 itens obrigatórios e 18 opcionais, que foram selecionados após uma consulta
internacional87. Nesses itens estão incluídas informações administrativas,
metodologias e outras informações gerais. Também são fornecidas informações
sobre o andamento da revisão sistemática, possibilitando a consulta do status atual.
Por fim, com a revisão concluída, é possível atualizar o registro para fornecer a
citação completa para a publicação86.
 22

Assim, considerando a relevância das revisões sistemáticas e meta-

análises na elucidação de respostas para perguntas específicas, e a busca
crescente por uma redução dos agravos da obesidade, independente da perda de
peso, torna-se importante a necessidade de aprofundar os estudos sobre os
mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no tecido adiposo.
 23

4 METODOLOGIA
4.1 PROTOCOLO E REGISTRO
O protocolo para a construção da revisão sistemática foi elaborado de
acordo com os critérios metodológicos estabelecidos pelos Itens de Relatórios
Preferenciais para Revisões Sistemáticas e protocolos de Meta-Análises (PRISMA-
P)73, registrado no PROSPERO e publicado por Nascimento et al88.

4.2 ESTRATÉGIA DE BUSCA

As buscas dos artigos foram realizadas por meio de pesquisas eletrônicas
em março de 2020 nas bases de dados: PubMed; ScienceDirect; Scopus; Web of
Science; Biblioteca Virtual de Saúde (BVS) e EMBASE. As buscas nas bases de
dados foram realizadas no Portal de Periódicos CAPES do Brasil, com login da
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, que permite o acesso a todos os
artigos em cada banco de dados. Foram realizadas buscas conforme a estratégia
descrita na Tabela 1.

Tabela 1. Equação de estratégia de pesquisa para buscar artigos em bases de dados visando
responder à pergunta: quais são os mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no
tecido adiposo?
Bases de SCIENCE WEB OF
PUBMED SCOPUS BVS EMBASE
dados DIRECT SCIENCE

Estratégia Inflammation and “adipose tissue” and “Anti-inflammatory agents” and

de busca obesity

4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO

4.3.1 Critérios de inclusão
Foram incluídos artigos originais baseados em investigações em modelo
animal, utilizando ratos e camundongos machos com sobrepeso ou obesidade. Os
tratamentos da obesidade incluíram agentes anti-inflamatórios, sendo eles fármacos,
nutracêuticos e compostos bioativos. Os artigos deveriam apresentar grupo controle
eutróficos ou com obesidade sem tratamento, para comparação dos resultados, bem
como frequência, tempo e dose de administração dos compostos.
 24

4.3.2 Critérios de exclusão

Foram excluídos artigos que não descreveram o mecanismo de ação,
frequência, dose e tempo do experimento. Além de documentos que não eram
artigos científicos, relatos de casos, revisões.

4.4 PROCESSO DE EXTRAÇÃO DE DADOS

A seleção e leitura dos artigos foi realizada utilizando o Rayyan QCR89,
um aplicativo específico para revisões sistemáticas, e as referências foram
gerenciadas utilizando o software Mendeley90. Os artigos foram selecionados
inicialmente com a leitura de títulos, resumos e palavras-chave. Em seguida, foi
realizada a leitura completa do texto para a análise dos critérios de inclusão e
exclusão definidos.
A leitura completa do texto foi realizada para a extração de dados:
bibliográficos (autor e ano de publicação), desenho experimental (número e tipo de
grupos controle), características do modelo animal (espécie, linhagem, peso, idade),
da exposição (dieta oral, tempo de experimento, anti-inflamatório utilizado e seu
mecanismo de ação, dosagem, tempo de administração, frequência de
administração, tipo de administração e veículo), e medidas estatísticas utilizadas.
Foram avaliados os desfechos, tais como: redução de marcadores inflamatórios
como gordura corporal, expressão gênica e dosagens de citocinas, como IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-alfa, leptina, resistina, inibição da enzima ciclooxigenase (COX-2) e óxido
nítrico-sintase induzida (iNOS), aumento dos níveis de adiponectina, redução da
expressão da enzima 5-lipoxigenase (5-LOX), sensibilidade à insulina e redução da
PCR.

4.5 RISCO DE AVALIAÇÃO DE VIÉS E QUALIDADE

Posteriormente, a leitura dos artigos que foram incluídos na revisão, foi
realizada a avaliação da qualidade metodológica dos estudos. Os artigos foram
analisados utilizando as diretrizes do Centro de Revisão Sistemática para
Experimentação Laboratorial de Animais – SYRCLE91, que avalia o risco de viés em
estudos animais. A ferramenta possui dez questões, com os itens pontuados com
“sim”, indicando baixo risco de viés, “não”, indicando alto risco de viés, ou “não
claro”, indicando risco incerto. Os revisores foram previamente treinados e
 25

calibrados, garantindo maior uniformidade na avaliação, utilizando o coeficiente de

concordância kappa de Cohen.
 26

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1 PROTOCOLO DE REVISÃO SISTEMÁTICA

Um dos passos cruciais para a realização de uma revisão sistemática é o
planejamento, visando minimizar diversos vieses. Os planos estabelecidos em
protocolos devem ser disponibilizados publicamente para uma maior transparência,
sendo recomendado o registro dos principais detalhes do protocolo73,74,92. O
PROSPERO é uma plataforma para registrar detalhes metodológicos importantes
antes de iniciar uma revisão. O registro no PROSPERO requer a conclusão de um
conjunto de dados mínimo acordado internacionalmente para um protocolo de
revisão sistemática84,85,93.
O protocolo desta revisão sistemática foi submetido ao PROSPERO,
intitulado: “What are the mechanisms of action of anti-inflammatory agents in adipose
tissue?”, e aprovado sob o número CRD42020182897
(https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42020182897).
Segundo Booth et al (2020)93, o PROSPERO é um registro de acesso
aberto gratuito de protocolos de revisão sistemática, sendo uma fonte única para a
pesquisa dos protocolos de revisão em andamento e concluídas. Os protocolos
promovem transparência no processo de revisão, permitindo o acesso do público
aos principais elementos87.
O protocolo também originou um artigo publicado a revista Medicine,
Qualis A2, no idioma inglês, com o seguinte título: What are the mechanisms of
action of anti-inflammatory agents in adipose tissue? A protocol for systematic review
and meta-analysis.
O artigo de protocolo descreve e padroniza toda a metodologia
necessária para a realização de artigos de revisão sistemática abordando os
mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no tecido adiposo. Entre os
pontos principais presentes no protocolo estão o fluxograma para a seleção de
artigos, que aborda os processos realizados desde a identificação até inclusão dos
artigos, e é um dos produtos que serão apresentados ao final da revisão sistemática;
a equação de busca dos artigos que irão compor a revisão sistemática; e os
elementos referentes a questão de pesquisa de acordo com a estratégia PICOS, que
é uma ferramenta de estruturação de questões de pesquisa, garantindo assim que
 27

os componentes relevantes da questão estejam bem definidos como descrito por

Nascimento et al88.

5.2 REVISÃO SISTEMÁTICA

5.2.1 SELEÇÃO E CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS
Foram testadas diversas estratégias de busca visando obter uma que
melhor respondesse à pergunta de partida. Dessa forma, uma única estratégia foi
utilizada para todas as bases, considerando que as demais se mostraram muito
abrangentes, ou muito restritas, quando avaliadas quanto aos resultados obtidos. Ao
comparar os resultados obtidos, percebeu-se uma homogeneidade nos artigos entre
as bases, o que confirma que a estratégia abrangeu os requisitos necessários e teve
um melhor resultado quando comparada as demais.
Inicialmente, foram obtidos 1263 artigos, utilizando a estratégia de busca
e busca manual, sendo 461 duplicados e, restando, por conseguinte, 802 estudos
para a análise de título e resumo, o que resultou em 256 artigos selecionados para
leitura completa do texto (Figura 1). Entre os artigos excluídos, podemos observar
que a maior parte deles (80) não discutiam mecanismo, apresentavam lacunas ao
apresentar seus resultados, muitos foram realizados em células (51), humanos (30),
outros órgãos e tecidos (24), além de avaliarem dosagens no soro/plasma (15), não
utilizarem nenhuma intervenção (15), ou tratavam de outras doenças (1), ou ainda,
se tratavam de uma revisão (1).
Dessa forma, considerando os objetivos da presente revisão sistemática
e, seguindo o fluxograma descrito na Figura 1, foram incluídos 27 estudos
experimentais, desenvolvidos em animais e utilizando compostos anti-inflamatórios
(fármacos, compostos naturais e compostos sintéticos).
 28

Os dados foram classificados como heterogêneos, considerando que, por

mais que os compostos pudessem ser agrupados em classes específicas, diferiram
entre si. Além disso, os estudos utilizaram animais com linhagens e alterações
genéticas diferentes, resultando em uma maior heterogeneidade dos animais. Assim
como, foram utilizadas diferentes formas de dosagem dos marcadores avaliados, em
frequências e tempo de seguimento diferentes. Também foram observados dados
com diferentes medidas, e formatos, e com ausência de informações importantes.
Dessa forma, tornou-se inviável a realização de uma meta-análise.

Figura 1. Fluxograma para seleção de artigos com base nos Relatórios Preferenciais para
Revisões Sistemáticas e Meta-Análises (PRISMA) visando responder à pergunta: quais são
os mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no tecido adiposo?
 29

5.2.2 RISCO DE AVALIAÇÃO DE VIÉS E QUALIDADE

Aos revisores treinados e calibrados, garantindo maior uniformidade na
avaliação, o coeficiente de concordância kappa de Cohen variou de 0,4 a 1,00. A
avaliação da qualidade metodológica e risco de viés dos artigos foi realizada por
meio da ferramenta SYRCLE, e os resultados estão dispostos na Figura 2.

Figura 2. Risco de viés e avaliação da qualidade metodológica usando a ferramenta do

Centro de Revisão Sistemática para Experimentação em Laboratório Animal (SYRCLE)
visando responder à pergunta: quais são os mecanismos de ação de agentes anti-
inflamatórios no tecido adiposo?

Considerando o viés de seleção, nenhum estudo apresentou clareza na

informação de utilização de métodos para gerar uma sequência de alocação
aleatória (Q1 = risco incerto de viés 100%). Todos os artigos apresentaram dados
sobre as características basais e mostraram emparelhamento dos animais em
grupos específicos (Q2 = 100%). Porém, nenhum foi claro quanto o cegamento dos
avaliadores para a evitar previsão dos resultados (Q3 = risco incerto de viés 100%).
Aproximadamente metade dos estudos mostraram a alocação aleatória dos animais
durante o experimento (Q4 = 48,1%), e nenhum declarou o cegamento dos
 30

pesquisadores em relação ao tratamento para cada grupo (Q5 = risco incerto de viés
100%).
Quanto às questões referentes a seleção para análise dos resultados (Q6
e Q7), nenhum artigo descreveu se houve seleção aleatória dos animais e
cegamento do avaliador (Q6 e Q7 = risco incerto de viés 100%).
A maioria dos estudos não abordou adequadamente os dados de
resultados incompletos, apresentando grande risco de viés (Q8 = 74,1%).
Praticamente todos os artigos estavam livres de relatos tendenciosos dos resultados
(Q9 = 96,3%), também não foram encontradas outras potenciais fontes de vieses na
maioria dos artigos (Q10 = 66,7%).
Os artigos selecionados para a revisão sistemática foram ordenados por
composto: fármacos, naturais e sintéticos, e em ordem decrescente de acordo com a
pontuação do SYRCLE, que variou de 5,5 a 7,5 (Tabela 2). A tabela contém os
principais dados extraídos, de forma sintetizada, facilitando a compreensão. Entre
eles são citados: Referência, agente anti-inflamatório utilizado, dose e frequência,
tempo de administração do tratamento, animais/espécie, e mecanismo de ação.
Sendo os demais dados discutidos ao longo do texto.
 31

Tabela 2. Características dos estudos selecionados para a Revisão Sistemática separados por categorias de agentes anti-inflamatórios, revelando os desfechos
visando responder à pergunta: quais são os mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no tecido adiposo?
Agente anti-inflamatório,
Referência Tempo Animais/Espécie Desfechos
Dose e frequência
Fármacos
12 Ratos / × COX-2 ↓Hipertrofia dos adipócitos ↓CD68 ↓TNF-α
Hsieh et al94 Colecoxib - 30 mg/kg/dia
semanas Sprague‐Dawley ↓PPAR-γ e CEBP-α
Camundongos /
Ma et al16 Dextran – 5 mg/kg/dia 24 h ↓CLS ↓MCP-1 ↓TNF-α, IL-6 ↓NF-kβ
C57BL/6J
℗ AMPK
Ndisang & A. Hemin - 30 mg/kg duas 8 Ratos / Zucker‐lean
↓℗ JNK ↓Níveis séricos de citocinas inflamatórias ↓MCP-1
Jadhav95 vezes por semana semanas (ZL) e ZDF
↑ LPL, IRS-1, GLUT-4, PKB/AKT, Adiponectina
Atorvastatin - 0,1% dieta 4
Furuya et al96 Camundongos / CD1 ↓TNF-α, IL-6, NF-kβ, IKK-α/β ↑GLUT-4
(wt/wt) semanas
Pioglitazone (TZD) - 4 Camundongos / ↑LXB4, IL-10, IL-13 e Arg-1
Okada et al97
0,001% dieta semanas KKAy ↓Prostaglandina 2
Empagliflozin (TZD) - 3 ou 16 Camundongos / ◊ AMPK ↑Adiponectina, UCP-1 ↓F4/80, leptina, CLS
Xu et al98
10 mg/kg/dia semanas C57BL/6J × SGLT2
Naturais
Rutina - 50 mg/kg duas 8 Camundongos / ↓Hipertrofia dos adipócitos e CLS ↓TNF-α ↓MCP-1
Gao et al99
vezes por semana semanas C57BL/6J ↓F4/80, CD11c e CD68 ◊ CD206 e Arg1
Metabolaid ®(MetA),
8 Camundongos/ ↓PPAR-γ e CEBP-α ↓SREBP1c e FAS ↓TNF-α
Lee et al100 verbena e hibisco - 50 ou
semanas C57BL ↑ UCP1 e UCP2 ℗ AMPK
100 mg/kg/dia
Suplementação de
12 Camundongos / ↓℗ p65 e IKB ↓NF-kβ e PPAR ↓SREBP-1c e FAS
Fenni et al101 licopeno e tomate em pó -
semanas C57BL/J6 ↓TNF-α, IL-6, CCL2 e CCL5
10 mg/kg de dieta /dia
Indole-3-carbinol (I3C) - 10 Camundongos / ↑SIRT-1, PGC-α, UCP1 e UCP3 ×℗ERK
Choi, et al102
0,1 % (wt/wt) semanas C57BL/6N mice ↓℗TLR2 e 4 e PPARγ2 ↓TNFα, IFNβ e IL-6
 32

Carvacrol - comp. Fenólico 10 Camundongos ↓TNFα, IFNα

Cho et al17
- 0,1 % dieta (w/w) semanas C57BL/6N ↓TLR2, TLR4, Tirap, TRAF6, IRF5, MyD88 e TRIF
Óleo de semente de Camundongos /
10 ↓TLR4, NF-κB ↓TNFα e IL-6
Lee et al103 framboesa preta - 50 ou C57BL/6 e
semanas ↓F4/80, CD68 e MCP-1
100% dieta C57BL/KsJ‐db/db
↓TNFα, IFNα, INFβ e IL-6
Resveratrol - 0,4 % ~400 10 Camundongos /
Kim et al104 ↓TLR2, TLR4, MyD88, Tirap, TRIF, TRAF6, IRF5, pIRF3 e NF-
mg/kg semanas C57BL/6J
kβ
Ácido graxos - α-linolenico
8 Camundongos / ↓IL-1β, IL-6 e TNFα ↓℗ IKK, IκBα e JNK ↑IL-10
Oliveira et al105 (ω3) ou oleico (ω9) – 10%
semanas Suíços ◊ GRP120
dieta
Camundongos / × Polarização macrófagos M1 ↓MCP-1, IL-6 e TNF-α
Ye et al106 Berberina - 50 mg/kg/dia 14 dias
C57BL/6 ↓℗ JNK, IKKβ e AKT ↓ NF-kβ ↓F4/80, CD206 ↑CD11c
10 Camundongos /
Kang et al107 Capsaicina - 0,015% dieta ↓MCP-1, TNFα, IL-6, leptina ↑Adiponectina
semanas C57BL/6J
Lavatera critica (LC) - 50, 5 Camundongos / ↓TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1 e CD11c ↓iNOS
Veeramani et al108
100 ou 200 mg/kg/dia semanas C57BL/6J ↑Ym1, arginase e clec7a
Melão amargo 1 ou 3% 6
Yang et al109 Ratos / OLETF ↓TNF-α e IL-6 ↓CCL2 ↓JNK e NF-kβ
dieta semanas
8 Camundongos / ↓JNK, NF-kβ e p65 ↓IL-1β, IL-6, TNF-α e macrófagos M1
Ying et al110 Interfeton tau - 8 μg/kg/dia
semanas C57BL/6J ↑IL-10 e macrófagos M2
↓Tamanho dos adipócitos e CSL ↓IL-1β, IL-6, TNF-α
4 Camundongos /
Zhou et al111 Catalpol - 100 mg/kg/dia ↓MCP-1, iNOS e CD11c ↓JNK, NF-kβ e IKKβ
semanas C57BL/6J
↑IL-10 ↑MGL1, clec7a e MMR
Óleo de peixe (FO) - 4, 8 4 Camundongos /
Bashir et al112 ↓IL-1β, IL-2, TNF-α e IFN-γ ↓NF-kβ, TLR4 ↓CD86
ou 16 mg/kg/dia semanas C57BL/6
Flavan-3-ol (−)-epicatechin 15 Camundongos /
Bettaieb et al113 ↓TNF-α, MCP-1 e F4/80 ↓pIKK, IκB, p65 e NF-κB ↓NOX4, p47
(CE) - 20 mg/kg/dia semanas C57BL/6J
Camundongos /
Cianidina-3-glucosideo - 5 ↓TNF-α e IL-6 ↓F4/80, CD11c e MCP-1
Guo et al114 C57BL/6J, C57BL/Ks
0,2% dieta semanas ↓JNK e FoxO1
db/db e db/+
 33

Sintéticos
Bardoxolone methyl 21 Camundongos / ↓TNF-α e F4/80 ↓Tamanho dos adipócitos e CSL
Dinh et al115
(BARD) - 10 mg/kg/dia semanas C57BL/6J mice ↓STAT3, AKT, ERK, JNK
Camundongos /
Buriato de sódio- 1 g/kg a 6 C57BL/6J e ↓TNF-α, IL-1β, IL-6 e INF-γ ↓CD68, F4/80
Wang et al116
cada 2 dias semanas Camundongos / ↓MCP-1, NLRP3 e caspase 1
C57BL/6J db/+
Licochalcones - 10 3 Camundongos / ↓Tamanho dos adipócitos, CSL ↓TNF-α
Bak et al18
mg/kg/dia semanas C57BL/6J ↓CD68, MCP-1 e p38 ↑AKT
Lipossomos de saponinas
8 Camundongos / ↓Infiltração de macrófagos ×℗ ERK
Chen et al117 de pepino-do-mar - 0,45
semanas C57BL/6J ↓TNF-α e IL-6
mg/mL
↑ Aumenta ↓ Diminui × Inibe ◊ Estimula ℗ Fosforilação
COX2: enzima ciclooxigenase. TNF-α: fator de necrose tumoral alfa. PPAR-γ/2: receptores gama ativados por proliferadores de peroxissoma.
CEBP-α: proteínas de ligação ao intensificador de CCAAT. SREBPc: proteínas de ligação ao elemento regulador de esterol. TLR2/4:
receptores toll-like. MyD88: gene de resposta primária de diferenciação mieloide 88. JNK: c-Jun N-terminal quinases. iNOS: óxido nítrico
sintase induzida. MGL-1: lectina do tipo macrófago galactose 1. NOX4: NADPH Oxidase 4. FoxO1: Forkhead Box O1. STAT3: transdutor de
sinal e ativador da transcrição 3. NLRP-3: domínio da família da pirina NLR contendo 3. FAS: receptor de morte da superfície celular FAS.
INFα/β: interferões. IL-1, IL-6, IL-10, IL-13: interleucinas. MCP-1: proteína-1 quimioatraente de monócito. NF-kβ: fator nuclear kappa B. CLS:
estruturas semelhantes a coroa. LPL: lipoproteina lipase. IRS-1: substrato do receptor de insulina 1. GLUT-4: transportador de glicose.
LXB4: lipoxina A4. ARG-1: arginase 1. AMPK: proteína quinase ativada por AMP. UCP-1/2/3: proteína de desacoplamento. SGLT2:
cotransportador 2 de sódio/glicose
 34

5.2.3 MECANISMOS DE AÇÃO DOS AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NO TECIDO

ADIPOSO
Observa-se nos dados reunidos que, os agentes anti-inflamatórios, em
maioria, geraram desfechos que favoreceram a redução de expressão de
marcadores pró-inflamatórios, pela diminuição da infiltração de macrófagos no TAB,
e polarização de macrófagos do tipo M1 para M2.
Os macrófagos são células imunes encontrados na maioria dos tecidos, e
constituem cerca de 10-15% da população celular no TA normal. Essas células são
classificadas em dois tipos, sendo predominantes no TA sadio um fenótipo anti-
inflamatório, denominados M2 ou “ativados alternativamente”. Porém, em humanos
e roedores com obesidade, ocorre uma grande infiltração de macrófagos em
resposta a liberação local de MCP-1. Dessa forma, no estado de obesidade, os
macrófagos compõe cerca de 50% da população de células intersticiais, e seu
fenótipo é alterado para um estado pró-inflamatório, chamados de M1 ou
“classicamente ativados”58,118,119. Esses macrófagos são caracterizados pela
secreção de citocinas pró-inflamatórias, resultando na inflamação tecidual, e
induzindo diversos efeitos patológicos118.
As respostas pró-inflamatórias clássicas dos macrófagos M1 são
dependentes de receptores TLRs, e da ativação de NFκB/JNK, que envolvem a
fosforilação do inibidor IκB pelo complexo IκB quinase (IKK-α, IKK-β, e IKK-γ).
induzindo a produção de citocinas inflamatórias96,120. De forma contrária, a ativação
dos macrófagos M2 levam ao recrutamento de PPAR-γ ou outros fatores de
transcrição, resultando no estado anti-inflamatório121–123.
Já o estresse oxidativo é resultante do desequilíbrio da produção de
EROs e causa lesões teciduais e condições patológicas, como inflamação 124,125.
Esse aumento tem sido associado ao aumento de citocinas pró-inflamatórias no
TAB, bem como à redução de adiponectinas124. O estresse oxidativo pode gerar
prejuízos por meio do aumento da expressão de Akt, ERK, STAT, JNK, que foram
identificadas como proteínas que podem promover patologias, incluindo
inflamação77,126,127.
Diante disso e, por se tratar de uma doença de origem multifatorial e de
sua inter-relação com a inflamação, o tratamento da obesidade se torna um desafio,
tendo em vista que em muitos casos mudanças no estilo de vida não se apresentam
como ferramentas duradouras na manutenção da perda de peso. Portanto,
 35

necessitando de terapia medicamentosa como o uso de agentes anti-inflamatórios

que atuem como um complemento ao déficit calórico e a prática de atividade
física128.
Nessa perspectiva e, considerando a classe dos fármacos, Hsieh et al94,
avaliaram o efeito de um inibidor seletivo de COX-2 (celecoxib ou mesulid) na
inflamação. O estudo comprovou que a inibição do gene da COX-2 reverteu
significativamente a hipertrofia de adipócitos, a infiltração de macrófagos, bem como
as expressões dos genes de TNF‐α, PPAR‐γ e C/EBP‐α no tecido adiposo
epididimal. Em contraste, Carvalho et al129 avaliaram o efeito do tratamento com um
inibidor de tripsina purificado de sementes de tamarindo (ITTp) em alterações
metabólicas na obesidade. Os resultados mostraram que o tratamento reduziu a
expressão do gene e proteína de TNF-α, sem efeitos relativos na expressão mRNA
de PPAR-γ, o que indica que a redução ocorreu em uma via independente de PPAR-
γ.
Ma et al16 utilizaram o fármaco Dextran (D-70), e observaram que os,
conjugados do Dextran (D-rad e D-PEG-rad) são endocitados por macrófagos M1
mediados por receptores, e a dexametasona livre é liberada dentro das células. A
dexametasona, então, se liga ao receptor glicocorticoide, inibindo a transcrição de
genes pró-inflamatórios, diminuindo a hipertrofia dos adipócitos, e
consequentemente, reduzindo a produção de MCP-1, proteína que é responsável
por recrutar monócitos e liberar localmente citocinas e quimiocinas por meio da
ativação do NF-kB. Desta forma, ao reduzir a produção de MCP-1, há a diminuição
da inflamação no adipócito e, por conseguinte um efeito significativo em TNF-α, IL-6
e MCP-1 no tecido adiposo, bem como a diminuição em número e tamanho dos
adipócitos e estruturas semelhantes a coroa (CLS), sugerindo redução dos
macrófagos infiltrados.
Ndisang & Jadhav95, observaram que a administração do fármaco Hemin
induziu o aumento da liberação de adiponectina e a ativação de AMPK, que estimula
a translocação de GLUT-4, sendo associados ao aumento da expressão proteica de
IRS‐1, PKB/AKT. Esses fatores causaram a diminuição dos fatores de transcrição
oxidativa/pro-inflamatória NF‐κB, AP‐1 e JNK, reduzindo os níveis de TNF‐α IL-6 e
IL-1β, MCP-1 e ICAM-1 no tecido adiposo.
 36

Furuya et al96, demonstraram que a Atorvastatin reprimiu tanto a

fosforilação do IKK-β quanto do IKK-α, diminuindo a expressão de genes alvo de
NF‐κB como TNF-α e IL-6. Também foi observado o aumento da expressão gênica e
proteica de GLUT-4.
Okada et al97 avaliaram a ação da pioglitazona, um fármaco da classe
tiazolidinedionas (TZD) em camundongos KKAy. Os resultados mostraram que a
pioglitazona regulou a produção de lipoxina B4 (LXB4), um mediador lipídico, nos
adipócitos, bem como diminuiu a Prostaglandina 2 e induziu a expressão mRNA de
IL-10, IL-13 e Arg-1, concluindo que esse mediador pode exercer um efeito anti-
inflamatório no tecido adiposo. Xu et al98 utilizaram a empagliflozina, também da
classe TZD, e inibidor da SGLT2. O fármaco agiu inibindo a SGLT2 e ativando a via
AMPK, e consequentemente aumentando a expressão de mRNA de adiponectina e
UCP-1. Dessa forma, também foram observados a redução de CLS, e da expressão
mRNA de fatores pró-inflamatórios como leptina e F4/80.
Considerando a classe dos agentes naturais, Gao et al 99, utilizando rutina
observaram a diminuição da hipertrofia dos adipócitos, e CLS. Bem como redução
dos níveis de expressão dos genes de TNF‐α e MCP-1, e diminuição da expressão
dos genes de F4/80, CD11c e CD68, os quais são marcadores de macrófagos pró-
inflamatórios e de ativação marcadores de macrófagos pró-inflamatórios e ativação
dos genes de CD206 e Arg-1. A rutina suprimiu o processo de infiltração e
agregação dos macrófagos em torno de adipócitos necrosados, reduzindo o
desenvolvimento de estruturas semelhantes à coroa e inflamação crônica, sugerindo
o efeito anti-obesidade deste antioxidante. O aumento de Arg-1 é associado a maior
proporção de macrófagos M2, caracterizados como anti-inflamatórios.
Lee et al100, avaliaram os efeitos do tratamento com Metabolaid® (MetA),
uma combinação de verbena de limão e extratos de flores de hibisco, sobre a
obesidade. O tratamento diminuiu os genes relacionados à adipogênese, CEBP/α,
PPARγ e SREBP-1c no TA. Os resultados também mostraram o aumento dos níveis
de expressão de mRNA de UCP1 e UCP2, o que pode contribuir para o
escurecimento do TAB, promovendo a termogênese, desta maneira aumentando o
gasto energético. Ainda, o tratamento reduziu os níveis das citocinas pró-
inflamatórias TNF-α e IL-6. Ademais, foi observado o aumento da fosforilação de
 37

AMPK, indicando que a ativação da AMPK pode ser responsável pela amenização
da adiposidade.
Fenni et al101, avaliaram a suplementação de licopeno e do pó de tomate
na inflamação induzida pela obesidade. A suplementação reduziu a hipertrofia dos
adipócitos, bem como a expressão do gene de PPAR-γ, que é considerado um
regulador chave na adipogênese, assim, explicando a redução da adiposidade dos
camundongos suplementados. Também foram observadas a redução do fator de
transcrição SREBP-1c e do gene FAS. Além disso, os resultados também mostraram
a redução da expressão dos genes de citocinas (TNF-α, IL-6) e quimiocinas (CCL2 e
CCL5) pró-inflamatórias, o que são explicados pela redução da fosforilação de p65 e
IB, dois importantes fatores de sinalização da NF-B. Sugerindo que efeito anti-
inflamatório desses compostos no tecido adiposo resulta de sua capacidade de inibir
a sinalização NF‐κB no tecido adiposo.
Choi et al102, analisaram o efeito do indole-3-carbinol, um composto
natural encontrado nas brassicas (por exemplo: brócolis, couve-flor, rabanete, couve
manteiga, couve de bruxelas, acelga, repolho), na inflamação do tecido adiposo. A
suplementação aumentou os níveis de expressão de expressão mRNA de Sirtuina 1
(SIRT1) e do Coativador 1α (PGC1α), o que levou à expressão dos genes de UCP1
e UCP3, os quais são fatores essenciais na termogênese. Os resultados
demonstram que o possível mecanismo de atenuação da inflamação foi por meio da
supressão das cascatas pró-inflamatórias mediadas por receptores do tipo Toll 2 e 4
(TLRs, do inglês toll-like receptors), considerando que os níveis de fosforilação
dessas vias foram reduzidas no tecido adiposo. Quanto estimuladas, essas vias
recrutam moléculas adaptadoras, como gene de resposta primária de diferenciação
mieloide 88 (MyD88), no referido estudo esses níveis de expressão gênica,
juntamente com as expressões mRNA de suas citocinas alvo (TNFα, IFNβ e IL-6)
foram reduzidas, confirmando a diminuição da inflamação dependentes dessas vias.
Cho et al17, avaliaram os efeitos do tratamento com carvacrol. Os
resultados mostraram que o tratamento reduziu os níveis de expressão de genes de
citocinas pró-inflamatórias (TNFα e IFNα) e leptina, bem como os níveis de mRNA e
proteína de TLR2, TLR4 e suas moléculas (MyD88, Tirap, TRIF, TRAF6, IRF5 e
IRF3). O TLR2 utiliza via dependente de MyD88, usando TRAF-6 e IRF5, e levando
a translocação e cooperação de NF-κB. Já o TLR4, utiliza via TRIF na ativação de
 38

NF-κB, em um mecanismo dependente ou independente de TRAF-6, levando a

fosforilação de IRF3. A redução dos níveis mRNA e de proteínas nos tecidos
adiposos tratados, explicam a redução das citocinas pró-inflamatórias e sugerem
que a meta-inflamação foi reduzida mediante a inibição das vias TLR2 e TLR4.
Lee et al103, observaram que o tratamento com óleo de framboesa preta
reduziu os níveis de expressão de mRNA e de proteína de TLR4 e NF-κB, bem
como os níveis de mRNA de citocinas pró-inflamatórias (TNFα e IL-6) e marcadores
de macrófagos (F4/80, CD68, MCP-1). Outrossim, foram observados o aumento nos
níveis de mRNA de marcadores anti-inflamatórios IL-10, Arg1 e MGL1 no tecido
adiposo. Dessa forma, o possível mecanismo de ação desse composto é pela
inibição de TLR4.
Kim et al104, avaliaram os efeitos do resveratrol. Os resultados
apresentaram diminuição dos níveis de mRNA de vários fatores de transcrição
adipogênica, incluindo PPARγ2, C/EBPα, SREBP-1c, ainda foi observado, por meio
da análise proteínas, a redução da fosforilação de ERK. Além disso, foi notado que
os níveis de mRNA de TLR2 e TLR4 foram reduzidos, assim como a expressão dos
genes MyD88, TIRAP, TRAF-6 e TRIF, assim como os genes dos fatores de
transcrição pró-inflamatória IRF3, IRF5 e NF-kβ. Esses achados, como já citados
anteriormente, justificam a redução da expressão dos genes das citocinas pró-
inflamatórias TNFα, IFNα, INFβ e IL-6, por meio do bloqueio das cascatas de
sinalização pró-inflamatória mediadas por TLR2 e TLR4.
Oliveira et al105, testaram os efeitos de dietas contendo ácidos graxos α-
linolenico (ω3) ou oleico (ω9). Os tratamentos reduziram a expressão dos
marcadores pró-inflamatórios IL-1β, p-IKK, p-IκBα, TNFα e p-JNK, e a expressão
mRNA de IL-6, além de aumentar a expressão do gene de IL-10. Também foi
relatada a ativação do receptor acoplado à proteína G (GRP120). Essa ativação
resulta no recrutamento de β-arrestina e, consequentemente, no comprometimento
da sinalização inflamatória por meio da TAB1/2, que é uma via de transdução
importante para receptores como TRL4, inibindo assim o seu sinal inflamatório. Esse
mecanismo explica a redução da expressão dos marcadores pró-inflamatórios
avaliados, sendo essa uma importante via de supressão da inflamação utilizando
ácidos graxos.
 39

Ye et al106, avaliaram o tratamento com berberina, o qual inibiu as

expressões mRNA de MCP-1, IL-6 e TNF-α no tecido adiposo, assim como inibiu a
ativação fosforilada de JNK, IKKβ, AKT e reduziu a expressão da subunidade p65 de
NF-κB. Ademais foi demonstrada a redução de células de macrófagos M1 (F4/80,
CD206) e o aumento de M2 (CD11c), demonstrando que o tratamento diminuiu o
aumento do acúmulo de macrófagos M1 e a razão elevada de macrófagos M1 e M2
no tecido adiposo. Dessa maneira, o tratamento inibe a polarização e ativação de
macrófagos M1 e, consequentemente, o estado inflamatório.
Kang et al107, avaliaram o tratamento com capsaicina, que provocou a
redução genética e proteica de MCP-1, TNFα, IL-6 e leptina, e aumentou a
expressão mRNA de adiponectina. Ainda, foi avaliada a expressão mRNA do
receptor transitório potencial vanilloide tipo‐1 (TRPV‐1), um receptor específico para
capsaicina. Foi demonstrado um aumento da expressão mRNA de TRPV-1 no tecido
adiposo, isso indica que o TRPV‐1 está envolvido no efeito inibidor da capsaicina
dietética na inflamação do tecido adiposo induzida pela obesidade.
Veerami et al108, utilizaram Lavatera critica (LC), uma erva verde utilizada
na medicina popular. O tratamento reduziu expressão de genes pró-inflamatórios
TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS, MCP-1 e CD11c. Em contraste, a expressão dos genes
anti-inflamatórios Ym-1, ARG1 e Clec7a foram aumentadas. Também foi observada
a atenuação de marcadores antioxidantes enzimáticos (SOD e GPx) e não
enzimáticos (proporção total de GSH e GSH/GSSG). Dessa forma, o composto age
diminuindo a inflamação e os danos do estresse oxidativo.
Yang et al109, avaliaram os efeitos do pó da porção comestível de melão
amargo (Momordica charantia), que reduziu a expressão mRNA de TNF-α, IL-6 e
CCL2 no tecido adiposo, além de provocar a redução da fosforilação de NF-kβ (p65)
e de JNK. Sendo essas vias possivelmente as principais responsáveis pela
supressão da inflamação utilizada por esse composto.
Ying et al110, utilizaram Interferon tau para tratar a inflamação na
obesidade. O tratamento suprimiu a ativação da NF-κB, assim, evidenciado pela
menor fosforilação p65 e atividade da via JNK, comprovado pela diminuição da p-
JNK. Além disso, os níveis de expressão mRNA de IL-1β, IL-6 e TNF-α também
foram reduzidos, e houve aumento da expressão da citocina anti-inflamatória IL-10.
Também foi observado que o número de macrófagos M1 pro-inflamatórios foi
 40

drasticamente reduzido, em contraste com o aumento significativo de macrófagos

M2, sugerindo a regulação na polarização dos macrófagos.
De forma semelhante, Zhou et al111 utilizando o catapol, composto
bioativos encontrado na raiz da Rehmannia glutinosa, observaram que os níveis de
expressão de genes pró-inflamatórios M1, como TNF-α, IL-6, IL-1β, MCP-1, iNOS e
CD11c foram reduzidos. Já os níveis de expressão de genes anti-inflamatórios M2,
como ARG 1, Ym-1, IL-10, MGL1, Clec7a foram significativamente aumentados.
Ainda foi observada a redução de CLS e F4/80, comprovando a diminuição da
infiltração de macrófagos. Isso indica que o catapol pode redirecionar macrófagos
M1 para um estado de polarização M2, explicando a redução do estado inflamatório.
Também foi mencionada a diminuição significativa da fosforilação de JNK e IKKβ,
minimizando a ativação do NF-κB p50, indicando que o tratamento por meio dessas
vias, contribui para o efeito protetor contra a inflamação do TA.
Bashir et al112, avaliaram os efeitos do óleo de peixe na inflamação. Foi
observada uma diminuição nos níveis de NF-κB/p65, bem como a diminuição da
expressão proteica de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IFN-γ, IL-1β e IL-2) e
aumento das anti-inflamatórias (IL-4 e IL-10). A análise citométrica demonstrou a
diminuição de TLR4, podendo ser essa via a responsável pela diminuição do estado
inflamatório. Além disso, foi observado o aumento mRNA da ARG1, o que sugere a
maior polarização de macrófagos M2.
Bettaieb et al113, utilizando a flavan-3-ol (−)-epicatechin (CE) mostraram
que o tratamento diminuiu os níveis da proteína F4/80, assim como reduziu a
fosforilação de IKK, IκB e p65, inibindo a via de sinalização NF-κB. Ademais, foi visto
a redução de TNF-α e MCP-1, bem como a diminuição da expressão de NOX4 e
p47, o que significa a atenuação do estresse oxidativo. Dessa forma, a inibição da
via NOX4 levou a atenuação de JNK, IKK/NF-κB, justificando a redução das
citocinas pró-inflamatórias e o recrutamento de macrófagos M1.
Guo et al114, avaliando os efeitos da antocianina cianidina 3-glucoside,
perceberam a redução dos marcadores de macrófagos F4/80 (Emr1) e Cd11c,
indicando uma menor infiltração de macrófagos no TA. Ainda houve a diminuição
das expressões mRNA de TNF-α, IL-6 e MCP-1, bem como a ativação da JNK e
FoxO1. Assim, sugere-se que as antocianinas bloqueiam a ativação de JNK/FoxO1,
 41

suprimindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias e melhorando o quadro

inflamatório.
Em relação aos materiais sintéticos, Dinh et al115 avaliaram a Metila
Bardoxolone no tratamento da obesidade. Foi relatada a diminuição dos níveis de
F4/80, expressão proteica de TNF- e dos níveis proteicos de moléculas ativadas
pelo estresse oxidativo (STAT3, Akt, ERK e JNK). Dessa forma, é discutido que esse
composto tem um efeito antioxidante, sendo responsável pela diminuição da
obesidade e do estado pró-inflamatório.
Wang et al116 utilizaram butirato de sódio no tratamento da inflamação no
tecido adiposo e esse composto reduziu os mRNA de CD68, INF-γ e MCP-1, assim
como o número de células F4/80, e a expressão genética de IL-1, IL-6 e TNF-α. O
tratamento também inibiu a expressão mRNA de NLRP3 e caspase-1. Assim um dos
possíveis mecanismos pelos quais a supressão da inflamação ocorre é a inibição
dessa via.
Bak et al18 avaliando a ação do Licochalcone F, observaram a redução do
tamanho dos adipócitos, assim como da infiltração de macrófagos. Os resultados
também mostraram a diminuição da expressão dos genes expressões CD68, TNFα
e MCP-1, aumentou a fosforilação de Akt e reduziu a fosforilação p38. Diante disso,
a modificação na estrutura dos adipócitos pode ter sido responsável pela redução de
citocinas pró inflamatórias; além disso, as proteínas MAPK, como p38, tem uma
função importante na regulação dessas citocinas, a fosforilação do p38 MAPK no
tecido adiposo, indicando um efeito inibidor no p38 MAPK, possivelmente levando às
respostas anti-inflamatórias.
Chen et al117, utilizaram um tratamento com lipossomos de saponina de
pepino marinho. O tratamento reduziu as expressões mRNA de citocinas pró-
inflamatórias TNF-α, IL-6, bem como a diminuição de infiltração de macrófagos no
tecido adiposo, caracterizados pela diminuição da expressão de mRNA de F4/80 e
CD11b. Também foram observados o aumento da prostaglandina, e a inibição da
fosforilação de ERK, que provavelmente foi uma das causas principais da redução
dos marcadores pró-inflamatórios.
 42

Por fim, diante dos estudos incluídos nessa revisão sistemática, pode-se
inferir que grande parte dos compostos bioativos, fármacos e compostos sintéticos
atuam em vias metabólicas que culminam, principalmente, na redução da expressão
de citocinas inflamatórias. Portanto, essas moléculas favorecem uma redução da
infiltração de macrófagos no tecido adiposo branco e provocam processo de
polarização de macrófagos do tipo M1 para M2 (Figura 3).

Figura 3. Mecanismos de ação de agentes anti-inflamatórios no tecido adiposo na

expressão de genes e proteínas. Os anti-inflamatórios (fármacos, compostos naturais e
sintéticos) atuam de diversas formas que se cruzam e culminam na redução da infiltração de
macrófagos, redução do perfil pró-inflamatório, alteração da polarização M2 → M1,
induzindo um perfil anti-inflamatório e suprimindo a inflamação na obesidade.
COX2: enzima ciclooxigenase. TNF-α: fator de necrose tumoral alfa. PPAR-γ/2: receptores
gama ativados por proliferadores de peroxissoma. CEBP-α: proteínas de ligação ao
intensificador de CCAAT. SREBPc: proteínas de ligação ao elemento regulador de esterol.
TLR2/4: receptores toll-like. MyD88: gene de resposta primária de diferenciação mieloide 88.
 43

JNK: c-Jun N-terminal quinases. iNOS: óxido nítrico sintase induzida. MGL-1: lectina do tipo
macrófago galactose 1. NOX4: NADPH Oxidase 4. FoxO1: Forkhead Box O1. STAT3:
transdutor de sinal e ativador da transcrição 3. NLRP-3: domínio da família da pirina NLR
contendo 3. FAS: receptor de morte da superfície celular FAS. INFα/β: interferões. IL-1, IL-6,
IL-10, IL-13: interleucinas. MCP-1: proteína-1 quimioatraente de monócito. NF-kβ: fator
nuclear kappa B. CLS: estruturas semelhantes a coroa. LPL: lipoproteina lipase. IRS-1:
substrato do receptor de insulina 1. GLUT-4: transportador de glicose. LXB4: lipoxina A4.
ARG-1: arginase 1. AMPK: proteína quinase ativada por AMP. UCP-1/2/3: proteína de
desacoplamento. SGLT2: cotransportador 2 de sódio/glicose.

Por fim, as limitações desta revisão estão relacionadas a não realização

de uma meta-análise, considerando a heterogeneidade clínica, metodológica e
estatística dos resultados, bem como a variabilidade dos artigos incluídos. Também
é importante ressaltar a qualidade metodológica dos artigos, visto que muitos
estudos não apresentam de forma clara itens que são risco de vieses, deixando a
avaliação menos esclarecida. No entanto, os resultados encontrados retratam
evidencias científicas de alta relevância no que diz respeito ao tema abordado.
Sendo assim, propõe-se que o uso desses agentes anti-inflamatórios é
relevante para o desenvolvimento de novos estudos e ensaios clínicos, visando
novos tratamentos promissores para a obesidade e alterações metabólicas
consequentes a esse estado de inflamação. Esta revisão sistemática sintetiza e
esquematiza as vias envolvidas, apresentando várias moléculas que podem ser alvo
dos agentes anti-inflamatórios por meio de mecanismos envolvendo o aumento ou a
diminuição de suas expressões a nível molecular, sistêmico ou tecidual. Essas
evidências poderão auxiliar no aprimoramento e na escolha de agentes anti-
inflamatórios para possíveis aplicações, visando tratamentos futuros com alvos
específicos e promissores.
 44

6 CONCLUSÕES
Diversos agentes anti-inflamatórios foram avaliados quanto aos
mecanismos de ação para suprimir a inflamação do tecido adiposo. Com isso, foi
possível constatar e concluir que fármacos, compostos naturais e sintéticos agem
por diversas vias que se encontram e se unem para reprimir a inflamação. Entre os
principais desfechos encontrados, são relatados a redução da hipertrofia dos
adipócitos, a diminuição da infiltração de macrófagos, bem como a mudança da
polarização de macrófagos M1→M2, induzindo um estado anti-inflamatório e
supressão da inflamação no TA.
 45

7 TRAJETÓRIA ACADÊMICA
Durante a graduação, fui aluna de iniciação científica em projetos de
pesquisa com foco em extração e encapsulação de compostos bioativos. No período
de 2018.2 ingressei como aluna especial no Programa de Pós-graduação em
Nutrição (PPGNUT - UFRN), onde cursei a disciplinas de Biotecnologia aplicada a
biomoléculas. No ano de 2019 ingressei no mestrado em Nutrição (PPGNUT -
UFRN), na linha de pesquisa de qualidade de alimentos, sob orientação das
professoras Dras. Ana Heloneida e Thaís Passos. Iniciando em projetos de pesquisa
com nanoencapsulação de compostos bioativos. Além disso, também ingressei no
Grupo de pesquisa Nutrição e Substâncias Bioativas para Saúde (NutriSBioativoS)
da UFRN, visando o desenvolvimento e colaboração nos projetos de pesquisa, bem
como participação nas reuniões científicas (Discutindo a ciência na Nutrição).
Durante o ano de 2019 cursei toda carga horária proposta pelo programa,
além de cursos de revisões sistemáticas e, concomitantemente, dava início as
pesquisas no laboratório, conhecendo novas metodologias, técnicas e vivencias de
muita riqueza científica. No ano de 2020 pude participar do Estágio à Docência, na
disciplina de Pesquisa Aplicada a Nutrição I, ofertada pelo curso de graduação em
Nutrição, sob orientação das professoras Ana Heloneida e Bruna Maciel. Neste
mesmo ano iniciei um novo desafio, considerando as impossibilidades impostas pela
pandemia, dando início ao projeto referente a revisão sistemática. Sem dúvidas uma
experiência árdua, mas extremamente recompensante, com muito conhecimento
científico e metodológico adquirido e compartilhado.
Além das atividades curriculares, participei como colaboradora da II
Mostra de trabalhos científicos do PPGNUT, no Workshop sobre hábitos alimentares
saudáveis e importância da educação alimentar e nutricional no âmbito do Programa
Nacional de Alimentação Escolar, e na Oficina para elaboração de fichas técnicas e
aplicação de testes de aceitabilidade no âmbito do programa nacional de
alimentação escolar, ofertados na disciplina de Seminários Gerais do PPGNUT. E fui
representante discente na Comissão de Bolsas do PPGNUT.
Também participei do Curso internacional de introdução às Revisões
Sistemáticas (RS) e metanálises: Produção e desenvolvimento de protocolos de
pesquisa Brasil-Portugal-Espanha, parte 1. Bem como do II Curso De Férias De
Imunologia do Departamento de Microbiologia e Parasitologia do CB, do curso de
 46

Docência no ensino Superior, do curso de Higiene e Vigilância Sanitária dos

Alimentos, e do Minicurso de Elaboração de Revisão Sistemática.
Ainda vale pontuar a participação em alguns workshops e webinários,
sendo eles: Como aprimorar sua pesquisa de literatura por meio da pergunta PICO;
Scopus para UFRN; Mendeley para UFRN; Science Direct para UFRN; Introdução à
publicação acadêmica; Conteúdos científicos, recursos e soluções da American
Chemical Society para alavancar sua pesquisa; I e II Webinar sobre a importância da
análise microbiológica para o controle de qualidade de alimentos; e Aplicações dos
microrganismos no cotidiano.
Também pude participar do projeto de extensão: A live como ferramenta
de popularização da ciência em nutrição; e de alguns eventos científicos: II
SIMTERBIO & I International Biotechnology Webinar; I Simpósio
Internacional em Ciência e Tecnologia De Alimentos – V Seminário em
Inovação e Tecnologia na Área de Alimentos; I COICTA – International Online
Congress of Food Science and Technology – Food Security: Strategies in the
Pandemic Period.
Além disso, no decorrer da minha formação, pude participar das
produções científicas:
Produtos principais da dissertação de mestrado
• What are the mechanisms of action of anti-inflammatory agents in adipose
tissue? A protocol for systematic review and meta-analysis
(CRD42020182897) – Registrado no PROSPERO.
• What are the mechanisms of action of anti-inflammatory agents in adipose
tissue? A protocol for systematic review and meta-analysis – Publicado na
revista Medicine.
• Anti-inflammatory agents as potential modulators of macrophage phenotype
polarization – Para submissão na revista Nutrition Research Review.

Colaborações durante o período de mestrado

• Gelatin nanoparticles enable water dispersibility and potentialize the
antimicrobial activity of Buriti (Mauritia flexuosa) oil – Publicado na revista
BMC Biotechnology.
 47

• Antioxidant stability enhancement of carotenoid rich-extract from Cantaloupe

melon (Cucumis melo L.) nanoencapsulated in gelatin under different storage
conditions – Publicado na revista Food Chemistry.
• Artificial dyes: health risks and the need for revision of international regulations
– Submetido na revista Food Reviews International.
• Nutritional and food safety guidelines to combat COVID-19 – Ebook publicado
na EDUFRN.
• Orientações para Serviço de Delivery de Alimentos em Tempos de Covid-19 –
Cartilha – DNUT/UFRN.
• Orientações para garantia da Alimentação Escolar em tempos de COVID-19 –
Cartilha - DNUT/UFRN.
• Orientações Nutricionais para o Enfrentamento de COVID-19 – Cartilha –
DNUT/UFRN.
• Experiências Bioativas no LaRboratório – Cartilha.
Diante das vivências ao longo desses dois anos, é fundamental ressaltar
o quanto cada experiência foi importante para o meu desenvolvimento acadêmico e
profissional, bem como para a construção dessa produção acadêmica.
 48

REFERÊNCIAS
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