Genética - 2º termo

Natália Guedes Alves - 120157

Juliana Pimentel Rocha - 134523

Bruna Vitoria Oliveira Lins - 134519

Heloísa Schellerg - 120148

GENÉTICA
22q11.2 Deletion
Syndrome due to a
Translocation t(6;22) in a
Patient Conceived via in
vitro Fertilization

11/10/2018
Autores

Anelisa Gollo Dantas¹ Adriana Azoubel Antunes4

Adriana Bortolai¹,³ Beatriz Tavares Costa-Carvalho²
Mariana Moysés-Oliveira¹ Vera Ayres Meloni¹
Sylvia Takeno Herrero¹ Maria Isabel Melaragno¹

¹ Divisão de genética, departamento de morfologia e genética e ² Divisão de alergia,

imunologia e reumatologia clínica, Universidade Federal de São Paulo e ³ Divisão
citogenética, Hospital do Servidor Público do Estado de São Paulo e 4 Hospital das
Clínicas, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brazil.
Revista: Molecular Syndromology

Artigo aceito: 16 de setembro de 2015

Publicado online: 14 de novembro de 2015

Financiado pelo CAPES e FAPESP.

Síndrome de deleção 22q11.2
em uma paciente concebida
de fertilização in vitro
 Uma paciente concebida via fertilização
in vitro (IVF) apresenta uma deleção
22q11.2 causada por uma rara translocação O CASO
envolvendo os cromossomos 6 e 22 em um
cariótipo que apresenta 45 cromossomos.
 Estudos citogenéticos mostraram que a
paciente possui uma deleção no
cromossomo 22q e outra no cromossomo
6p, as quais resultaram em uma
haploinsuficiência nos genes responsáveis
O CASO
pela síndrome de deleção 22q11.2 e,
também, do gene IRF4 (que é expressado
nas células do sistema imune).
 A deleção 22q11.2 é causada por uma
submicroscópica deleção do braço longo do
cromossomo 22 e afeta ~ 1 em 4,000
nascimentos, fazendo com que esta seja a
segunda síndrome genética mais prevalente,
ficando após a Síndrome de Down. A TRANSLOCAÇÃO
Translocações envolvendo o
cromossomo 22 em um cariótipo com 45
cromossomos são raras, com nenhum relato
envolvendo os cromossomos 6p e 22q.
 Entre as principais características observadas na
síndrome causada pela deleção 22q11.2 estão: dismorfia
facial, anomalias cardíacas, fenda palatina,
hipoparatireoidismo e imunodeficiência.
 A paciente nasceu com 36 semanas,
vinda de uma gravidez de trigêmeos.

O índice de Apgar resultou em ⅞ e a

paciente apresentou uma taquipnéia
transitória enquanto recém-nascida, A PACIENTE
necessitando, assim, de ventilação. Ela
permaneceu em UTI pelos primeiros quatro
meses para tratamento de uma insuficiência
cardíaca congestiva, quando ela foi
diagnosticada com truncus arteriosus.
 Em exame físico aos 2 anos e meio, a
paciente apresentou hipotonia generalizada,
hipoplasia malar, orelhas assimétricas,
hipertelorismo, boca pequena, dedos longos
e problemas para engolir.

* A PACIENTE
 Continuando com a avaliação
cardiológica, foram revelados defeitos do
septo ventricular, estenose pulmonar e
hipertrofia do ventrículo direito.
A paciente, pesando 9.4kg, medindo A PACIENTE
85.5cm e tendo 45cm como circunferência
da cabeça, também apresentou, neste
momento, hipoparatireoidismo,
imunodeficiência e hipocalcemia persistente.
 Aos 4 anos e meio a paciente
apresentou TDAH, voz hiper anasalada e
uma leve perda auditiva. Neste momento a
paciente pesava 13.3kg, medindo 104cm e
A PACIENTE
tendo como circunferência da cabeça
47,5cm.
● Durante seus 3 primeiros anos de vida,
apresentou infecções respiratórias
recorrentes, das quais duas foram
severas, necessitando de tratamento
intensivo;
● As avaliações do sistema imune em
SISTEMA
diferentes ocasiões desses primeiros IMUNE
anos foram consideradas normais,
incluindo a contagem de células
natural-killers;
● Os seus outros 2 irmãos não
apresentaram anormalidades.
● A paciente foi imunizada de acordo com
a agenda brasileira e mostrou resposta
positiva à proteína antígena, porém não
respondeu aos 7 sorotipos;
● Imunoglobulina intravenosa foi
recomendada aos 3 anos e demonstra
SISTEMA
melhora às infecções respiratórias; IMUNE
● Análises citogenéticas e estudos
moleculares do cromossomo foram
feitos durante 72 horas em culturas de
linfócitos da paciente, dos seus pais e
irmãos.
 O cariótipo com banda G revelou uma
translocação envolvendo os cromossomos 6
e 22 em um cariótipo de 45 cromossomos,
com material adicional no braço curto do

BANGA G
cromossomo 6 e um material a menos no
cromossomo 22.
*
 Foi utilizado o método FISH em
cromossomos na metáfase que
demonstraram uma cópia da sonda 22q11.2
no cromossomo 22 normal e 2 cópias da
sonda 22q13.3 - uma no cromossomo 22

FISH
normal e outra na 6p.

* Fluorescent In Situ Hybridization

 O resultado nos pais da paciente e de
seus irmãos apresentaram-se normais em
ambos os testes.
RESULTADO
No fim, o cariótipo da paciente foi dado
como:
45,XX,der(6)t(6;22)(p25.3;q11.21)dn,–22
 A paciente apresentada neste artigo foi
concebida em uma gravidez trigêmea por
fertilização in vitro. Enquanto existem
diversos estudos que acharam um grande
número de anormalidades envolvendo DISCUSSÃO
gravidez concebida por IVF, outros estudos
foram incapazes de achar uma associação
entre a reprodução assistida e as
anormalidades cromossômicas.
 As alterações genéticas em crianças
concebidas por reprodução assistidas
podem ser atribuídas por erro epigenético
vindo da manipulação da cultura de
embriões, assim como também pelo
DISCUSSÃO
hiperestímulo ovariano e a indução de uma
ovulação. Ou, também, pode ser um defeito
genético herdado do casal infértil.
 Na paciente deste estudo, em
específico, não é possível ressaltar que a
deleção foi causada pela manipulação do
conteúdo genético ou por um evento que
não está diretamente direcionado à DISCUSSÃO
fertilização in vitro.
Outras translocações como esta foram
observadas sem ser comprovada a
interação com a IVF.
 É possível ter apenas a hipótese de que
o zigoto que apresentou a translocação
t(6;22) pode ter sido originado durante a
meiose ou por um mosaicismo de um de
seus pais.
DISCUSSÃO
Outra hipótese é de que a perda der(22)
pode ter resultado o cariótipo de 45
cromossomos.
 Existe apenas um caso na literatura
envolvendo o cromossomo 6 em um
cariótipo com 45 cromossomos, apesar

DISCUSSÃO
deste ter resultado em uma deleção maior
do braço curto do cromossomo 6, o que por
fim causa um fenótipo muito mais severo
que a deleção 22q11.2. A deleção 6p desta
paciente é muito menor comparada com
outros pacientes.
 Entre diversas influências desta deleção,
não é possível relacionar com grande
importância a imunodeficiência da paciente
com a deleção 6p, visto que esta (quando
isolada) não caracteriza problemas com a
DISCUSSÃO
imunidade. Assim é observado que a
imunodeficiência parece estar mais ligada à
deleção 22q11.2.
 Muitos pacientes com a síndrome da
deleção 22q11.2 possuem baixos os
números de células T no sangue periférico,
onde a severidade pode variar de tecido DISCUSSÃO
tímico ausente sem células T circulantes a
contagem de células T completamente
normais.
 A deleção 22q11.2 neste paciente
também inclui a região crítica da síndrome
do olho de gato. Quando triplicada, essa
região resulta na síndrome do olho de gato.
Quando duplicado com associação a
duplicação do 11q, resulta na síndrome de DISCUSSÃO
Emanuel. Mas, de modo interessante, a
perda dessa mesma região pode não causar
grandes situações clínicas, como um caso
reportado onde 5 membros de uma família
carregam esta deleção sem apresentar
alteração fenotípica.
 Neste artigo, o primeiro sobre a deleção
22q11.2 associada a fertilização in vitro, o
uso de métodos analíticos no campo da
citogenética e técnicas moleculares
fortaleceram a análise do rearranjo DISCUSSÃO
cromossômico, dando oportunidade à
correlação entre as características
apresentadas na paciente e sua síndrome
de deleção associada ao fenótipo.
As imagens com “*” foram retiradas do artigo.