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BIBLIOGRAFIA
1. Alberts, B. et al. (2017). Biologia Molecular da Célula, 6ª Ed. Editora
Artmed, Porto Alegre, 1464p.

2. Alberts, B.; Dennis, B.; Karen, H. (2017). Fundamentos da Biologia

BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR Celular, 4ª Ed. Editora Artmed, Porto Alegre, 864p.

Curso: Medicina Veterinária 3. Cooper, G. M. (2007).

Alegre, 718p.
A Célula. 3ª Ed. Artmed Editora, Porto

2021.1 4. Pierce, B.A. (2016). Genética: Um Enfoque Conceitual. 5ª. Edição, Rio
de Janeiro, Gen Guanabara Koogan S.A, 780p

Luciana Veiga
Universidade Federal da Bahia - UFBA
Instituto de Biologia
Campus Ondina
Salvador / BA

1. Introdução
- Watson & Crick (1953):
• Ciclo celular:
- Divisão celular: replicação do genoma e divisão em duas células
“Não escapou à nossa atenção que o pareamento específico por nós
postulado imediatamente sugere um possível mecanismo de cópia do material filhas
genético” . - Crescimento celular: incremento de massa por síntese de
proteínas e lipídeos da membrana e outros componentes.

DIVISÃO CRESCIMENTO
CELULAR CELULAR

• Células:
- Estimuladas por fatores que sinalizam o crescimento para se
dividir
- Mecanismo de regulação da divisão
- Controle de qualidade.
Campbell et al (2015)

• Dano ou morte celular:

- Genomas danificados
- Divisão normal: wee1+ - Genomas replicados de maneira incorreta: divisão da célula antes que o
DNA tenha sido replicado
- Genoma re-replicado sem divisão celular.
• Prevenção de erros: monitoramento do processo por pontos de checagem.

- Divisão com crescimento anormal: mutante cdc25

(wee1+ - 5x)

- Divisão sem crescimento: mutante wee1-

Levedura de fissão:
Schizosaccharomyces pombe

Alberts, et al (2017). Alberts, et al (2017).

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• Ciclo celular de eucariotos: 2. Regulação do ciclo celular por sinais extracelulares

- O ciclo celular é regulado:

• Leveduras: sinais extracelulares do ambiente (nutrientes, tamanho celular
e fatores de acasalamento)
• Animais: fatores de crescimento

Fonte: Google imagens

Alberts, et al (2017).

3. O ciclo celular é controlado por “Pontos de Checagem” 3.1. Regulação do ciclo celular em leveduras

- Final de G1 controla a entrada em S: as células estão comprometidas com

a divisão.
- Ex: Levedura de brotamento START
- Se passam por START, elas estão comprometidas com a fase S

Alberts, et al (2017). Cooper (2007)

3.2. Regulação do ciclo celular em ´células animais

- Ciclo celular da levedura de fissão Schizosaccharomyces pombe é regulado
de G2 para a fase M.
- Em animais, os oócitos coordenam o ciclo em G2 (décadas em humanos até
serem ativados por estímulo hormonal para entrarem na fase M).
- Ponto de restrição: semelhante ao START
- Passagem é regulada principalmente por fatores de crescimento extracelulares
(sinalizam a proliferação celular)
- Após a passagem pelo ponto de restrição, a célula está comprometida com a fase S
- Se os fatores de crescimento extracelulares não estão disponíveis em G1, o ciclo
celular para no ponto de restrição G0.

Ex: Fibroblastos da pele:

- Ficam bloqueados em G0 até o

estímulo à divisão (reparo por danos
de ferimentos).

- Sinalização: fatores derivados de

plaquetas

Cooper (2007)

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4. Regulação do ciclo celular por sinais intracelulares
- O ciclo celular é regulado por:
- Sinais internos: monitoram e coordenam os processos de cada fase.
5. Ligação da fase S para a fase M
- Ponto de verificação em G2: evitar o início da mitose antes de S
- Existe uma dependência da fase S para a fase M
- PRao e Johnson (1970): cultura de células de mamíferos

Condensação Condensação Condensação

induzida de induzida de induzida de
cromossomos da cromossomos da cromossomos da
célula em G1 célula em S célula em G2
Cooper (2007)
Alberts, et al (2017).

6. Reguladores do ciclo celular

- Mecanismo molecular que restringe a replicação do DNA uma vez por ciclo:
- Família de proteínas MCM (fatores de licenciamento) ligam-se às ORC (Complexo de - 3 estudos voltados do ciclo celular elucidaram o mecanismo de controle:
Reconhecimento da Origem). leveduras, ouriço do mar, sapos e mamíferos:
- O ciclo celular é controlado por PROTEÍNAS QUINASES (conservadas)
- A ligação é regulada
- Ligação em G1 e liberação em S (DNA é replicado) - MPF: fator promotor da maturação (composto de Cdc2 e ciclinas)
- Mudam de compartimento ao longo do ciclo
- G1: núcleo • 1º Experimento: Oócito de rãs
- S: citoplasma permanecendo até G2
1º experimento:

Oócitos bloqueados em G2
são microinjetados com
- Após o início da replicação, as proteínas citoplasma extraído de
oócitos que sofreram a
MCM são deslocadas da origem (a replicação transição de G2 para M
só inicia quando a célula passa pela mitose e por progesterona.

entra em G1 do próximo ciclo celular).

O MPF induz a entrada

na fase M mesmo na
ausência do estímulo
(progesterona).

Cooper (2007) Cooper (2007)

- 2º Experimento: S. cerevisae (levedura de brotamento): - 3º experimento: Tim Hunt e colaboradores (1983)

- Ouriço do mar: estudos da síntese de proteínas nos estágios embrionários iniciais
- Identificação de mutantes sensíveis à temperatura restritiva (acima de 36º - Necessidade de duas proteínas que possuíam um padrão periódico de acúmulo e
não crescem). degradação.
- Mutantes: denominados “Mutantes do ciclo da divisão celular – Cdc” - Interfase: acumuladas
- Mitose: degradação gradual

•The Nobel Prize in

Physiology or Medicine
2001
Cdc28: em condições desfavoráveis, bloqueiam o START: não passam de G 1 para S.

Cooper (2007) Cooper (2007)

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- James Maller (1988):

• Duas classes de proteínas:
- Purifica o MPF: demonstra que o MPF é um fator conservado na regulação do ciclo
celular
- Composto por duas subunidades
1. Cdk (cinases de proteínas dependentes de ciclinas)
- Cdc2: proteína quinase
- Ciclina B: subunidade reguladora da atividade catalítica de Cdc2 2. Ciclinas se ligam às cdk e controlam a taxa de
fosforilação das proteínas responsáveis por
inúmeros fenômenos que ocorrem na divisão celular
(replicação do DNA, formação do fuso mitótico
etc).

Ativadoras das cdk: produzidas e degradas de forma

cíclica

Ciclina M + cdk = MPF (fator promotor da

maturação)

Cooper (2007)

• O progresso das células através das diferentes fases - O MPF é regulado por fosforilação de Cdc2
do ciclo celular é controlado por complexos de - Ex: mamíferos
proteínas quinases (CDKs), as quais são controladas - Ciclina B: acumulada no início da síntese de DNA (fase S)
pelas ciclinas.
- S e G2: a ciclina B se FASE G2
complexa com o Cdc2
• CDKs: Cyclin Depend Kinases: (fosforilação em duas
posições reguladoras) - Transição G2 para M:
- Treonina 161 ativação do complexo
– moléculas que possuem níveis celulares constantes - Treonina 14 e tirosina 15 Cdc2/ciclina B pela
(catalisadas pela proteína
– apresentam-se em formas ativas e inativas quinase Wee1 e Myt 1)
desfosforilação de
treonina 14 e tirosina
– ativadas pelas ciclinas 15 pela fosfatase Cdc25

• Os níveis celulares de cada ciclina apresentam picos MITOSE

em fases específicas do ciclo celular:

– ciclina D combina-se com CDK4 e CDK6 na fase G1

– ciclina E combina-se com CDK2 no final da fase G1
FASE S
– ciclina A combina-se com CDK2 e CDK1 na fase S
– ciclina B combina-se com CDK1 na fase G2
Cooper (2007)

7. Família das ciclinas e quinases dependentes de ciclinas - Mecanismo de regulação de Cdks

- Leveduras e eucariotos superiores possuem múltiplas

ciclinas e múltiplas proteínas quinases relacionadas com
Cdc2.
- As Cdcs de eucariotos superiores são denominadas
Cdks (cyclin-dependent kinases): de Cdk2 a Cdk8
- Ciclinas D.

Os pontos de controle necessitam de, pelo menos, três componentes distintos:

- Um mecanismo sensor que vigia e detecta as anomalias quando estas surgem;

- Um sistema de sinalização/retransmissão de sinais que transmite a informação detectada;
- Um sistema que para a maquinaria celular: inibidores específicos que atuam diretamente
sobre os complexos ciclinas/Cdks.
Cooper (2007) Cooper (2007)

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8. Fatores de crescimento e ciclinas do Tipo D

- CKIs: inibidores de Cdks
- Proliferação de células animais: regulada por fatores de crescimento
(ponto de restrição de G1 para S).
Inibidor Complexo CdK/Ciclina Fase
- Ausência: entram em G0
• Células animais:
- Família Cip/kip (p21, p27 e p57) Cdk4/Ciclina D G1
Cdk6/Ciclina D G1
Cdk2/Ciclina E G1/S
Cdk2/Ciclina A S
- Família Ink4 (p15, p16, p18 e p19) Cdk4/Ciclina D G1
Cdk6/Ciclina D G1
• Leveduras (S. cerevisae)
- Far1 Cdc2/Cln G1

- Sic1 Cdc/Clb5 S
Cdc2/Clb5 S

“Efeitos combinatórios desses múltiplos modos de regulação de Cdks são responsáveis

por controlar o curso do início do ciclo celular em resposta tanto a pontos de
verificação como à variedade de estímulos extracelulares que regulam a proliferação
celular” Cooper (2007)

9. Inibidores do ciclo celular 10. A mitose

- Proliferação celular: regulada por fatores de crescimento e por uma variedade de
sinais que atuam na inibição do ciclo. - Variação da quantidade de DNA no decurso do ciclo celular e nas
- Agentes que danificam o DNA: bloqueio do ciclo (a célula repara o dano). fases.
- Ex: Bloqueio mediado por p53 em resposta ao dano no DNA

p53: regulador da p21

p21: inibe o complexo

Cdk/ciclina e a replicação do
DNA (liga-se à subunidade da
DNA pol δ

Cooper (2007) Fonte: Google imagens

Fonte: Google imagens Campbell et al (2015)

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- MPF e o curso para a metáfase:

Cdc2: fosforila a lâmina MPF: mudança nos

nuclear: fragmentação microtúbulos formando
da carioteca o fuso

Cdc2: fosforila as Inativação da GM130:

condensinas (a H1 é atracamento das
substrato para a Cdc2) vesículas

Campbell et al (2015) Cooper (2007)

- Proteólise e inativação do MPF:

- Proteólise mediada pela ubiquitina que é ativada pelo “Complexo de
Desenvolvimento da Anáfase”

- Proteólise de duas proteínas

regulatórias chaves:
1. Sec 1: coesinas (mantém a conexão
entre cromátides-irmãs
2. ciclina B: inativação do MPF (saída
da mitose e entrada na citocinese)

Fonte: Google imagens

Cooper (2007)

- Citocinese

Campbell et al (2015)

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Alberts, et al (2017).