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LINFÓCITOS T
Os CTL proporcionam imunidade antitumoral in vivo. Na verdade, a rejeição de tumores
transplantados mediada por CTL é o único exemplo estabelecido de imunidade antitumoral in vivo.
Nestes casos, as células efetoras são predominantemente CTL CD8+, fenotípica e funcionalmente
idênticos aos CTL responsáveis pela morte de células infectadas por vírus ou alogênicas. Os CTL
podem desempenhar uma função de vigilância por reconhecerem e matarem células
potencialmente malignas que expressem peptídeos derivados de proteínas celulares mutantes e
são apresentados associadamente a moléculas da classe I do CPH. A importância dessa forma de
imunovigilância para tumores de origem não-viral é incerta, já que tais tumores não são mais
freqüentes em animais ou pessoas com deficiência de linfócitos T em pacientes com supressão da
imunidade devido a drogas terapêuticas ou infecçaõ pelo VIH. Por outro lado, os CTL tumor-
específicos podem ser isolados de animais e homens com tumores já estabelecidos. Por exemplo,
os linfócitos do sangue periférico de pacientes com carcinomas e melanomas avançados contêm
CTL que podem lisar tumores explantados dos mesmos pacientes. Além disso, células
mononucleares derivadas do infiltrado inflamatório em tumores sólidos humanos, os chamados
linfócitos infiltrantes de tumores ( TIL - Tumor-Infiltrating Lymphocytes), também incluem CTL
com a capacidade de lisar o tumor dos quais foram isolados. Embora estas respostas possam não
ser efetivas em erradicar a maioria dos tumores por si mesmos, a intensificação das respostas
dos CTL pode ser alvo para a terapia antitumoral em futuro próximo. A vigilância mediada por CTL
contra células infectadas pelo vírus oncogênicos provavelmente ocorre naturalmente, como é
sugerido pelo fato de que os tumores associados a infecções virais ocorrem mais freqüentemente
em pacientes imunosuprimidos.
Embora os linfócitos T auxiliares CD4+em geral não sejam citotóxicos para os tumores, eles
podem desempenhar um papel nas respostas antitumorais fornecendo citocinas para o
desenvolvimento de CTL efetivos. Ademais, os linfócitos T auxiliares ativados por antígenos
tumorais podem secretar fator de necrose tumoral ( FNT) e interferon- ( IFN-) que podem
aumentar a expressão de moléculas da classe I do CPH nas células tumorais aumentando sua
sensibilidade à lise pelos CTL. Uma minoria de tumores que expressam moléculas da classe II do
CPH podem ativar diretamente os linfócitos T auxiliares CD4 + tumor-específicos. Mais
comumente, as células apresentadoras de antígeno ( CAA) profissionais que expressem a classe II
processam e apresentam proteínsa interiorizadas derivadas de células tumorais que morrem ou
que são fagocitadas. Os linfócitos T CD4+ de indivíduos portadores de tumores são específicos
para produtos de oncogenes, como a proteína ras mutada, mas ainda não foi efetuada uma
análise minunciosa de outros antígenos que os linfócitos T auxiliares tumor-específicos podem
reconhecer.
Células Citotóxicas Naturais (CN-NK)
As células NK podem ser efetoras de respostas imunes naturais e adquiridas contra
tumores. Usam os mesmos mecanismos litícos que os CTL para matar células, mas não expressam
receptores antigênicos dos linfócitos T e matam alvos de maneira não restrita ao CPH. As células
CN podem lisar células infectadas por vírus e certas linhagens de células tumorais, especialmente
de tumores hematopoiéticos in vitro. De fato, a lise de tais linhagens serve como bioteste principal
para a atividade das CN. Parece haver um grau de especificidade para a morte pelas CN, já que
muitas células infectadas por vírus ou células tumorais, e a maioria das células normais não são
suscetíveis à lise por CN in vitro. A base desta especificidade ainda não foi compreendida.
Ademais, as células CN podem Ter como alvo células revestidas por anticorpos porque expressam
receptores Fc de baixa afinidade (FcRIII ou CD16) para moléculas de IgG. As citocinas, inclusive
os interferons, o FNT, a interleucina-2 ( IL-2 ) e a interleucina-12 aumentam a capacidade
tumoricida das células CN. Portanto, seu papel na imunidade antitumoral pode depender da
estimulação concomitantemente dos linfócitos T e macrófafos que produzem estas citocinas. Há
um grande interesse no papel das células CN ativadas por IL-2 na morte dos tumores. Estas
células citotóxicas ativadas por linfocinas ( LAK) , são derivadas in vitro por cultura de ´celulas do
sangue periférico ou TIL de pacientes com tumor, napresença de altas doses de IL-2. As células
CN exibem uma capacidade acentuadamente altas e inespecífica de lisar outras células, inclusive
células tumorais .
Sugere-se um papel para as células CN na imunidade tumoral in vivo por várias
evidências indiretas. Por exemplo, a incidência de tumores em diferentes raças de camundongos
consagüíneos ou em camundongos de idades diferentes correlaciona-se inversamente com a
capacidade funcional das células CN nestes camundongos. O interessante é que os camundongos
nus com deficiência de linfócitos T têm número normal ou elevado de células CN e não têm uma
alta incidência de tumores espontâneos. As células CN nos infiltrados celulares associados aos
tumores humanos sólidos, antes da expansão in vitro com IL-2.
MACRÓFAGOS
Os macrófagos são potencialmente importantes mediadores celulares de imunidade
antitumoral. Seu papel é ingerido em grande parte pela demonstração de que macrófagos
ativados podem preferencialmente lisar células tumorais, e não células normais, in vitro. Como as
células CN, os macrófagos expressam receptores Fc e podem Ter como alvos células tumorais
revestidas com anticorpo. Provavelmente os diversos mecanismos de morte pelos macrófagos de
células-alvo dos tumores são essencialmente os mesmos que os mecanismos de morte de
microorganismos infecciosos pelos macrófagos. Estes mecanismos incluem a liberação de enzimas
lisossômicas, metabólitos de oxigênio reativo e, em camundongos, óxido nítrico.
Os macrófagos ativados também secretam a citocina fator de necrose tumoral (FNT), que,
como o nome implica, foi o primeiro agente caracterizado que pode matar tumores, mas não
células normais. As várias ações do FNT . há evidências convicentes de que um componente
importante da morte de tumores mediada por macrófagos deve-se à secreção de FNT. Por
exemplo, as células tumorais selecionadas in vitro para resistência para à morte por macrófagos.
A morte por ambos os mecanismos é lenta ( 24 a 48 horas), pode ser intensificada pelos
inibidores da síntese de proteínas ou RNA e envolve fragmentação do DNA nuclear, e não lise
osmótica.
O FNT mata os tumores pelo menos por dois mecanismos diferentes. Primeiramente, a
ligação do FNT a receptores de superfície celular de alta afinidade é diretamente tóxica para
células tumorais. A toxicidade pode ser resultado da produção de radicais livres. As células
normais respondem ao FNT sintetizando superóxido dismutase, uma enzima que participa da
inativação de radicais livres. Ao contrário, muitas células tumorais deixam de produzir superóxido
dismutase em resposta ao FNT. Desta forma, parte da explicação da morte seletiva de células
tumorais pelo FNT pode ser a perda de superóxido dismutase nestas células, o qual serve para
proteger as células normais. Os efeitos tóxicos diretos do FNT podem também envolver a ruptura
das proteínas do citoesqueleto ou interferência com a formação de gap junctions. Em segundo
lugar, o FNT pode causar necrose tumoral por mobilizar várias respostas do hospedeiro in vivo.
De fato, até as células tumorais que não possuem receptores de FNT podem ser erradicadas em
camundongos por tratamento com FNT. Uma observação fundamental é que o FNT erradica
seletivamente tumores vascularizados e é muito menos efetivo em matar implantes avasculares.
Histologicamente, a resposta ao FNT atue seletivamente sobre os vasos tumorais, produzindo uma
reação semelhante à de Schwartzman, causando trombose de vasos e necrose isquêmica dos
tumores. Os vasos tumorais já podem estar “iniciados” para desencadear a resposta de
Schwartzman, uma vez que encontrem o FNT. Alguns fatores angiogênicos derivados do tumor,
como o fator de crescimento endotelial vascular, potencializam as respostas das células endoteliais
ao FNT.
ANTICORPOS
Embora os linfócitos T provavelmente sejam mais importantes que os anticorpos em
mediar respostas imunes antitumorais efetivas, os hospedeiros portadores de timores de fato
produzem anticorpos contra antígenos tumorais. Os antígenos que estimulam estas respostas
imunes são previsivelmente limitados a moléculas que não induziram tolerância. Em alguns casos,
estas respostas com anticorpos são específicas para antígenos virais. Por exemplo, os pacientes
com linfomas associados ao EBV têm anticorpos no soro contra antígenos virais codificados pelo
EBV expressos na superfície de suas células tumorais. Em outros casos, os pacientes com câncer
produzem anticorpos contra seus próprios tumores, os quais podem ser usados para “tipagem
autóloga” in vitro para identificar os antígenos tumorais. Nestes casos, os antígenos reconhecidos
estão quase sempre presentes também nos tecidos nos tecidos normais. Não existe evidência de
um papel protetor de tais respostas humorais contra o desenvolvimento ou crescimento de
tumor. Hibridomas têm sido preparados com linfócitos B de pacientes com tumores que produzem
anticorpos monoclonais reativos com antígenos com antígenos dos tumores dos pacientes.
Novamente, estes anticorpos não são específicos para antígenos expressos exclusivamente em
células tumorais. O potencial para destruição de células tumorais mediada por anticorpos tem sido
em grande parte demonstrado in vitro e é atribuível a ativação do complemento ou citotoxidade
mediada por células e dependente de anticorpos, na qual macrófagos portadores de receptor Fc ou
células NK mediam a morte. Permanecemos sem saber se estes mecanismos Ig-dependentes de
morte do tumor desempenham ou não algum papel in vivo.
Transplantes
Até à altura, o obstáculo da rejeição de transplantes tem vindo a ser solucionada com a utilização
de agentes imunossupressores. Estes agentes poderão ser fármacos e anticorpos específicos
desenvolvidos para diminuírem a resposta imunitária aos transplantes. No entanto, a maioria
destes agentes tem um efeito imunossupressor global, sendo o seu uso a longo termo deletério.
Novos métodos de indução de tolerância específica ao transplante, sem suprimir outras respostas
imunitárias estão a ser desenvolvidos, prometendo uma maior sobrevivência dos transplantes sem
comprometer a imunidade do receptor.
A intensidade da resposta imune poderá variar de acordo com o tipo de transplante (graft).Deste
modo, são vários os tipos de transplante, de acordo com a origem do tecido transplantado:
1) Autografts: é um tecido transferido de um local do corpo para outro no mesmo individuo.
São exemplos deste tipo a transferência de tecido epitelial em vitimas de queimaduras e
vasos sanguíneos para substituir arteriais coronárias entupidas. Normalmente, este tipo de
transplante não é rejeitado.
4) Xenografts: neste tipo de transplantes os tecidos são transferidos entre espécies diferentes.
Obviamente estes casos exibem uma elevada disparidade genética provocando uma vigorosa
rejeição. No entanto, tendo em conta a falta significativa de órgãos doados este tipo de
transplante poderá ser uma alternativa no futuro.
Por outro lado, os MHC de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) apenas se encontram em células
que apresentam antigénios (APC – antigen-presenting cells) como os linfócitos B, macrófagos e
células dendríticas. Pensa-se que os MHC de classe II são os que desempenham o papel
predominante na resposta imunitária inicial a antigénios de tecidos transplantados. Ao entrarem
em contacto com um antigénio non-self, os HLA de classe II activam os linfócitos TH (helper ou
CD4+) que, por sua vez, sofrem uma expansão clonal através da produção de citoquinas
reguladoras
Tempo
Tipo de
transcorrid Causa
rejeição
o
Há certos locais no corpo em que alografos não são prontamente rejeitados. Estes incluem o
cérebro, a câmara anterior do ôlho, testículos, tubule renal, útero, etc. Isso se deve ao fato de que
tais locais não têm boa drenagem linfática. Também tais tecidos expressam moléculas tais como o
ligante Fas que mata qualquer célula immune que entra em contato com esses tecidos. Além
disso, tais tecidos têm outros mecanismos imunossupressores. Similarmente, existem alguns
tecidos que podem ser tranaplantados sem combiner e sem ser rejeitado. Tais tecidos são
chamados tecidos imunologicamente privilegiados. Enxêrto de cornea é um excelente exemplo que
tem elevada taxa de sucesso quando comparado com outra forma de transplante de órgãos. A
baixa incidência de rejeição ao transplante é impressionante apesar do fato de o teste para o
antígeno de HLA do doador e recipiente não ser normalmente realizado. Há muitas explicações
para o porque tais enxêrtos são aceitos. A avascularidade da base do enxêrto impede que
aloantígenos da córnea atinjam os tecidos linfóides regionais. Também, antígenos da córnea são
mascarados. Juntos, tais mecanismos não ativam o sistema imune do recipiente.
possíveis modos de
agentes aplicações
ação
transplante de órgão,
anti-inflamatórios, hipersensibilidade, doenças
corticosteróides, autoimunes
alterando tráfico de
prednisona
células T e PMN.
transplante de órgão
ciclosporina, FK-
inibição da síntese de
506
IL-2
transplante de órgão
rapamicina
bloqueio do sinal IL2-
IL2R
transplante de órgão,
autoimunidade
azatioprina, 6-
MP
metabolismo da purina
transplante de órgão,
autoimunidade
metotrexato
metabolismo do folato
transplante de órgão,
ciclofosfamida, autoimunidade
alquilação do DNA, RNA
melfalan
e proteínas
Em transplantações clinicas, podem ocorrer três tipos principais de rejeição: hiperaguda, aguda e
crónica. Independentemente do tipo de rejeição, sinais de perigo incluem febre, sintomas febris,
hipertensão, edemas ou aumento súbito de peso, mudança no ritmo cardíaco, falta de ar e dor e
sensibilidade no local do transplante.
Ocorrendo minutos ou dias após a transplantação, a rejeição hiperaguda deve-se à reacção dos
anticorpos IgG contra a classe I HLA no órgão transplantado. A função do órgão perde-se como
resultado da deposição de anticorpos, activação do complemento e destruição vascular. Os
transplantes renais são muito susceptíveis à rejeição hiperaguda. Actualmente, este tipo de
rejeição pode ser prevenido detectando o anticorpo com cross-matching simples antes da
transplantação.
A rejeição aguda é a mais comum, ocorrendo frequentemente nos primeiros 6 meses após a
transplantação. Após 6 meses, o corpo adapta-se ao novo órgão e a rejeição aguda é menos
provável. Este tipo de rejeição é mediado por linfócitos T, que infiltram o alograft, sofrem
expansão clonal e causam destruição de tecidos. As drogas imunossupressoras são muito eficazes
na prevenção deste tipo de rejeição.
Rejeição crónica é o termo usado quando a função do alograft se vai lentamente deteriorando,
existindo evidências histológicas de hipertrofia e fibrose. Pode ocorrer em todos os tipos de
transplante de órgãos. Em transplantes do coração, manifesta-se tal como uma doença da artéria
coronária; em transplantes do pulmão, como bronchiolitis obliterans e em transplantes renais
como fibrose intersticial progressiva, atrofia tubular e isquemia glomerular. O fígado parece ser
menos afectado pela rejeição crónica, mas quando ocorre, perde-se epitélio biliar, levando
eventualmente a hyperbilirubinemia e falha no funcionamento do transplante. A etiologia da
rejeição crónica não é clara. Há algumas provas de que esta rejeição possa representar uma
rejeição aguda de baixo grau.. Em todos os órgãos a patofisiologia é semelhante: hipertrofia
progressiva das artérias pequeno-médias que acaba por levar a fibrose intersticial, atrofio e
eventual falha no transplante. Apesar de a rejeição crónica ocorrer tendencialmente mais tarde no
período pós-tranplantação, pode desenvolver-se 6 a 12 meses após a transplantação. Infelizmente
não existe um tratamento padrão para rejeições crónicas.
TOP
4.2 Corticosteróides
Cyclosporina e tacrolimus têm sido empregues como monoterapia (em investigação), sendo que
muitos centros usam e avaliam combinações de todas as drogas mencionadas anteriormente. Os
inibidores de calcineurina têm sido combinados com prednisona. A adição de azatioprina ou
mofetilo micofenolato aumenta a eficácia terapêutica, mas podem ser causa de efeitos nocivos.
Em geral, o uso de muitas drogas imunossupressoras requer um balanço entre o risco de perda do
órgão transplantado e os níveis de toxicidade. As doses diárias e os níveis terapeuticos de drogas
imunossupressoras no sangue usadas em pacientes de transplantes, têm sido determinadas
empiricamente. Muito poucos estudos controlados têm comparado directamente doses múltiplas
ou níveis de azatioprina, prednisona, ciclosporina, ou tacrolimus. Apesar de as doses e níveis de
drogas imunossupressoras poderem ser alterados ao longo do tempo para auxiliar a diminuição do
risco global da imunossupressão, a maioria dos pacientes parece requerer imunossupressão de
manutenção desde que o alograft esteja ainda a funcionar. Muitos casos de rejeição aguda tardia
ocorreram quando as drogas imunossupressoras foram alteradas ou a sua administração
descontinua no curso pós-transplantação. Obviamente o objectivo é equilibrar um nível apropriado
de imunossupressão com os riscos a longo prazo, que incluem o desenvolvimento de cancro,
infecções e problemas metabólicos.
4.5 Radiação
Devido à elevada sensibilidade dos linfócitos aos raios-x, a irradiação com estes raios poderá ser
utilizada para eliminá-los. Desta forma, antes do transplante, são irradiados os nódulos linfáticos,
o timo e o baço, resultando na eliminação dos linfócitos do receptor.Devido a este processo, o
paciente encontra-se num estado imunossuprimido, não rejeitando com tanta facilidade o novo
tecido ou órgão. Visto que a medula óssea não é exposta à radiação inicialmente, as células
estaminais da linha linfóide proliferam e renovam a população de linfócitos. Estes linfócitos
aparentam ser mais tolerantes aos antigénios do transplante. Naturalmente, a situação de
imunossupressão geral bloqueia a resposta imune na totalidade, colocando o paciente numa
situação fragilizada.
A activação dos linfócitos TH requer uma sinalização co-estimulatória para além do sinal mediado
pelo receptor dos linfócitos T (TCR). Este tipo de sinalização pode provir da interacção entre a
molécula B7 da membrana das APC e a molécula CD28 ou CTLA-4 dos linfócitos T. Se não houver
uma sinalização co-estimulatória, os linfócitos T activados tornam-se anérgicos. Um segundo par
de moléculas co-estimulantes para a activação de linfócitos T são a CD40, presente na APC, e a
CD40L ou CD154, presente no linfócito T. Foi demonstrado que ao bloquear a sinalização co-
estimulatória mediada pela B7 com a CTLA-4 após transplantação, os linfócitos T do hospedeiro
que actuam contra o tecido transplantado, tornam-se anérgicos, permitindo a sobrevivência do
tecido.
Em alguns casos, o alograft poderá ser aceite sem correr ao uso de medidas imunossupressoras.
No caso de tecidos desprovidos de aloantigénios como cartilagens, válvulas coronárias, não
existem barreiras imunológicas à transplantação. Existem duas classes principais de aceitação do
alograft: uma ocorre quando as células ou tecidos são transplantados para um chamado “sítio
privilegiado” que está sequestrado da vigilância do sistema imunitário. A segunda ocorre quando
um estado de tolerância é induzido biologicamente, normalmente por exposição prévia aos
antigénios, por forma a causar tolerância em vez de sensibilização.
Estes sítios incluem a câmara anterior do olho, a córnea, o útero, o cérebro e os testículos. Todos
estes locais caracterizam-se pela ausência de canais linfáticos e, em alguns casos, pela ausência
de vasos sanguíneos. Consequentemente, os aloantigénios do graft não são capazes de
sensibilizar os linfócitos do receptor, tendo o graft uma maior probabilidade de aceitação, mesmo
quando os antigénios HLA não são compatíveis.
Existem evidências que a tolerância depende da exposição aos aloantigénios durante o período de
desenvolvimento, especialmente no período neonatal. Verificou-se em vacas gêmeas que a
partilha da placenta permitiu a transferência de células de um indivíduo para o outro, resultando
na capacidade de aceitação de tecidos geneticamente distintos. Em ratos neonatais de uma estirpe
A, a injecção de células de uma outra estirpe C fez com que, enquanto adultos, os ratos da estirpe
A aceitassem tecidos transplantados de ratos da estirpe C. Não existem dados experimentais em
seres humanos que demonstrem esta tolerância específica.
A doença graft vs. host pode ser definida como uma rejeição do receptor de um transplante por
esse tecido ou órgão transplantado. Como já foi explicado, o principal problema do transplante de
órgãos e tecidos está no não reconhecimento destes por parte do receptor como self,
desencadeando uma resposta imune. No caso de se transplantarem células imunogénicas
juntamente com o transplante, estas irão atacar o hospedeiro resultando na doença graft vs. Host
(GVH). Os únicos tecidos transplantados contendo células imunes em número suficiente para
causar GVH são o sangue e a medula óssea.
GVH poderá ocorrer mesmo perante dois indivíduos aparentemente compatíveis. São inúmeros os
factores que estão envolvidos na resposta imune e, mesmo quando os doadores revelam uma
compatibilidade nos factores principais (ex. AB0, Rh), existem muitos outros de importância
menor que poderão causar a doença. GVH associada a transfusões de sangue (TAGVH), como o
nome indica, afecta principalmente o sangue. As células sanguíneas desempenham três funções
principais: transporte de oxigénio, defesa contra infecções e coagulação. Todas estas funções
ficam comprometidas durante uma reação TAGVH, levando a anemia, uma diminuição na
resistência a infecções e um aumento na perda de sangue. Normalmente, esta reacção ocorre
entre 4 a 30 dias após a transfusão. Outros tecidos afectados por uma reacção GVH derivado de
um transplante de medula óssea são a pele, o fígado e os intestinos. Uma reacção deste tipo
tende a ocorrer em cerca de 50% dos casos de transplantes de medula. GVH da medula óssea
poderá ocorrer de forma aguda ou crónica. A forma aguda costuma surgir até dois meses após o
transplante e resulta em irritação da pele, anomalias hepáticas e diarreia que poderá apresentar
sangue. A forma crónica costuma surgir até 3 meses depois do transplante, podendo resultar
numa irritação e inflamação da pele, semelhante à forma aguda, lesões na boca, secura na boca e
nos olhos, perda de cabelo, danos hepáticos e pulmonares e indigestão. Estes sintomas
assemelham-se muito aos da doença autoimune escleroderma. Ambas as formas de GVH resultam
obrigatoriamente num aumento do risco de infecção, quer seja pela própria reacção ou pelo seu
tratamento com drogas derivadas da cortizona e imunossupressores.
6.3 Tratamento
Tanto a doença crónica como a aguda são tratadas com fármacos semelhantes a cortisona,
agentes imunossupressores como a ciclosporina ou com g-globulina. Infecções com um vírus em
particular, o citomegalovirus (CMV), são tão comuns que alguns especialistas defendem que
devem ser tratadas antes mesmo de ocorrerem.
6.4 Graft vs leucemia
Crianças que sofrem de leucemia aguda beneficiaram com o tratamento tornado possível pela
transplantação de medula óssea, subindo as taxas de sobrevivência entre 15 e 50%.
Surpreendentemente observou-se que os pacientes que sofriam da doença GVH tinham menos
probabilidade de sofrerem uma recaída da leucemia que se encontrava em tratamento,
designando-se este fenómeno de graft vs. Leucemia (GVL). Os doentes que receberam um
transplante de medula óssea e não sofrem uma reacção GVH retomam gradualmente as funções
imunitárias normais num ano. Uma reacção GVH pode prolongar a diminuição da capacidade
imunitária indefinidamente, sendo necessário um tratamento suplementar com imunoglobinas (g-
globulina).
6.5 Prevenção
A doença GVH pode ser evitada se os linfócitos T do doador forem removidos do transplante de
medula, mas a eliminação das células T aumenta o risco de ocorrer uma recaída da leucemia,
devido ao efeito antitumor benéfico concedido por estas células (graft vs. leucemia). A doença
graft vs. host associada à transfusão (TAGVH) pode ser prevenida pela radiação gama dos
componentes celulares do sangue (glóbulos vermelhos, plaquetas, granulócitos).
Se um paciente com leucemia sofre uma recaída após um transplante de medula óssea, as opções
de tratamento são limitadas e incluem: quimioterapia adicional, um segundo transplante ou
terapia com citoquinas. Infelizmente, estes tratamentos não têm taxas de sucesso elevadas e
estão muitas vezes associados a níveis de toxicidade inaceitáveis. A imunoterapia celular, como
infusões de linfócitos do doador original da medula, está actualmente a ser utilizada mundialmente
para tratar com sucesso as recaídas em pacientes com leucemia que se submeteram a um
transplante. Este tratamento, muitas vezes referido como infusão do linfócito do doador ou infusão
do linfócito retardada (DLI), tem tido particular sucesso nos tratamentos a recaídas de CML, com
taxas de sucesso a atingir os 80%. Uma problemática deste tratamento é saber se podemos
decrescer o factor GVH, sem afectar os efeitos benéficos da GVL. Uma investigação sobre infusão
do linfócito retardada (DLI) e subsequentes GVH e GVL chegou a resultados importantes:
- Uma DLI com células de MHC do doador incompatíveis podem ser usadas sem causar
GVH 4 semanas após o transplante;
- T-subsets de CD4+ ou CD8+ 21 dias após transplantação não causam GVH;
- Os linfócitos T CD8+ do doador são as principais células efectoras da resposta GVL
induzida por DLI;
Estudos recentes demonstram que mHAgs reconhecidos por linfócitos T CD8+, são péptidos
derivados de genes polimórficos e apresentados às células por MHCs do tipo I.
O isolamento de clones de linfócitos T com uma reactividade definida para mHAgs individuais tem
fornecido informações para perseguir a identificação de genes que codificam mHAgs. São
empregues três estratégias para identificar esses genes: clonagem para determinar a posição
cromossomal do gene; eliminação de péptidos da superfície de moléculas de MHC, separação da
fracção que contém o péptido mHAg utilizando técnicas bioquímicas e derivação da sequência do
péptido utilizando espectrometria de massa; screening das bibliotecas de expressão de cDNA
construídas a partir de células mHAgs-positivas, utilizando linfócitos T mHAg-reactivos.
- Extravasamento de medicamentos IV: alguns destes fármacos podem causar acentuada necrose
local quando extravasam para o espaço extravascular. Sempre que o extravasamento ocorre, a
administração do fármaco deve ser interrompida e deve ser dada adequada atenção ao tratamento
da lesão. A administração deve ser continuada noutra veia.
- Náuseas e vómitos são efeitos adversos comuns durante o tratamento com fármacos citotóxicos
e causam significativo desconforto aos doentes. Estes efeitos podem ser agudos (ocorrem nas 24
horas após o tratamento), retardados (ocorrem para além das 24 horas após o início do
tratamento) ou antecipatórios (ocorrem antes de doses subsequentes). Os sintomas retardados e
os antecipatórios são mais difíceis de controlar do que os sintomas agudos. Os doentes
apresentam graus de susceptibilidade diferentes a um determinado fármaco indutor de náuseas e
vómitos. Os mais afectados são as mulheres, os doentes com mais de 50 anos, os doentes
ansiosos e os que já estiveram previamente expostos ao fármaco. Embora os sintomas variem de
acordo com a dose, os outros fármacos administrados e a susceptibilidade individual, os fármacos
podem ser agrupados de acordo com o potencial emetogénio, sendo apresentados alguns
exemplos.
A estratégia para prevenção da emése é diferente consoante os sintomas são agudos, retardados
ou antecipatórios.
Sintomas agudos: para os doentes com baixo risco de emése, o pré-tratamento com fenotiazinas
por via oral (ex: metopimazina) ou com domperidona ou metoclopramida, continuado até 24
horas após a quimioterapia é, geralmente, eficaz. Para doentes com um risco de emése mais
elevado pode recorrer-se ao uso de um dos fármacos anteriormente referidos juntamente com
dexametasona e lorazepam.
Em doentes com alto risco de emése ou quando as outras abordagens terapêuticas se mostraram
ineficazes, pode recorrer-se a um antagonista específico dos receptores 5HT 3 da serotonina (ex:
ondansetrom), por vezes juntamente com a dexametasona. Os antagonistas dos receptores 5HT3
são altamente eficazes no tratamento da emése precoce e têm vindo a substituir a utilização IV de
altas doses de metoclopramida.
Sintomas antecipatórios: a melhor forma de os prevenir é efectuar um bom controlo dos sintomas.
A adição de lorazepam à terapêutica antiemética parece ser útil. Também tem sido utilizado o
ondansetrom.
- Função reprodutora: muitos dos fármacos citotóxicos são teratogénicos e não devem ser
administrados durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre. A mulheres que
possam engravidar, deve ser efectuado aconselhamento sobre métodos contraceptivos a iniciar
antes do tratamento com fármacos citotóxicos. Os fármacos alquilantes apresentam ainda o risco
de poderem provocar esterilidade masculina irreversível.
Os imunomoduladores são fármacos que, por diversos mecanismos, podem alterar a resposta
imunitária do doente.
Os corticosteróides podem ser utilizados no tratamento de doenças neoplásicas devido aos seus
efeitos linfolíticos e à capacidade de suprimir a mitose nos linfócitos. Os corticosteróides são ainda
poderosos imunossupressores, sendo utilizados com a finalidade de prevenir a rejeição de órgãos
transplantados e mesmo para tratar episódios de rejeição. Os efeitos adversos dos
corticosteróides são muito variados pelo que deve ser administrada a dose eficaz mais baixa
possível durante o menor período de tempo possível.
A prednisolona e a metilprednisolona são fármacos corticosteróides bastante utilizados em
oncologia, nomeadamente no tratamento de leucemia linfoblástica aguda, da doença de Hodgkin e
nos linfomas não-Hodgkin. São também usadas como tratamento paliativo no estado terminal da
doença oncológica. Podem ser administrados por via oral ou por injecção IM. V. ainda subgrupos
8.2.2. e 13.5..
A dexametasona, um fármaco corticosteróide fluorado, é utilizada juntamente com a radioterapia
com a finalidade de reduzir a ocorrência de edema induzido pela radiação em zonas críticas como
o mediastino superior, o cérebro ou a medula espinal (V. Subgrupo 8.2.2.).
Além dos corticosteróides, outros fármacos são utilizados para suprimir as reacções de rejeição
nos doentes sujeitos a transplantes e no tratamento de doenças autoimunes e doenças do
colagénio. Estes fármacos provocam acentuada toxicidade na medula óssea, pelo que os doentes
devem ser sujeitos a monitorização com contagens celulares no sangue periférico. Devido à
imunossupressão, estes doentes estão sujeitos ao desenvolvimento de infecções atípicas.
A azatioprina é utilizada nos doentes transplantados e no tratamento de diversas doenças
autoimunes, quando a utilização isolada de corticosteróides não é suficiente. Este fármaco é
metabolizado em mercaptopurina e as doses devem ser reduzidas quando é administrado
concomitantemente com o alopurinol. A azatioprina pode ser administrada por via oral ou por via
IV. A via IV só deve ser utilizada quando for impossível o recurso à via oral, uma vez que a
solução injectável é alcalina e muito irritante. O efeito adverso mais importante é a
imunossupressão, embora também possa ser observada toxicidade hepática.
A ciclosporina apresenta um potente efeito imunossupressor, com baixa toxicidade para a medula
óssea mas com marcada toxicidade renal, pelo que deve ser cuidadosamente monitorizada a
função renal. É utilizada na prevenção da rejeição de transplantes, nomeadamente no transplante
da medula óssea, do rim, do fígado, do pâncreas, do coração e do coração-pulmão. Pode ser
administrada por via oral ou por via IV.
O micofenolato de mofetil é um éster do MPA (ácido micofenólico). O MPA é um inibidor da via de
síntese de novo do nucleótido guanosina. Os linfócitos T e B estão dependentes desta via para a
sua proliferação, enquanto outros tipos de células podem utilizar vias alternativas. O MPA
apresenta, assim, efeitos citostáticos mais acentuados sobre os linfócitos do que sobre outras
células. Este produto, quando utilizado em conjunto com a ciclosporina e um corticosteróide, reduz
a percentagem de rejeição aguda dos transplantes cardíaco e renal. Dadas as suas importantes
reacções adversas, contra-indicações e precauções a respeitar durante o seu uso, só deve ser
prescrito sob vigilância de clínico especializado em transplantações e imunossupressão.
As proteínas imunomoduladoras são compostos que alteram a resposta biológica do organismo a
um determinado estado patológico.
Fazem parte deste grupo substâncias que actuam indirectamente mediando os efeitos
antitumorais (ex: aumentando a resposta imunológica às células neoplásicas) ou directamente nas
células tumorais (ex: substâncias que actuam na diferenciação celular). Neste grupo estão
incluídos os anticorpos monoclonais, os interferões e as interleucinas.
O adalimumab liga-se especificamente ao TNF e neutraliza a função biológica do TNF bloqueando a
sua interacção com os receptores TNF p55 e p75 da superfície celular. O adalimumab modula
também as respostas biológicas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo as alterações dos
níveis das moléculas de adesão responsáveis pela migração leucocitária (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-
1). Está indicado no tratamento da artrite reumatóide moderada a grave quando não houve uma
resposta adequada a outros fármacos modificadores da doença (incluindo o metotrexato). O
adalimumab deve ser utilizado em combinação com o metotrexato ou isoladamente no caso do
metotrexato demonstrar ser ineficaz. Se ao fim de 3 meses não ocorrer resposta favorável
recomenda-se que a terapêutica com adalimumab seja descontinuada.
O etanercept é um inibidor competitivo da ligação do TNF aos seus receptores da superfície celular
prevenindo, deste modo, respostas celulares mediadas pelo TNF, tornando-o biologicamente
inactivo. O etanercept pode também modular as respostas biológicas controladas por outras
moléculas em circulação (p.ex. citoquinas, moléculas de adesão ou proteases) que são induzidas
ou reguladas pelo TNF. Grande parte da patologia articular na artrite reumatóide e na espondilite
anquilosante e da patologia cutânea na psoríase em placas é mediada por moléculas pró-
inflamatórias que estão ligadas numa rede controlada pelo TNF.
O interferão beta (interferão beta-1a ou interferão beta-1b) tem indicação em doentes com
esclerose múltipla na forma recidivante-remitente (caracterizada pela existência de pelo menos 2
episódios de disfunção neurológica num período de 2 a 3 anos seguidos de recuperação total ou
incompleta). Está indicado para reduzir a frequência e gravidade dos surtos. Este produto está
ainda indicado no tratamento da esclerose múltipla secundariamente progressiva. O tratamento
deve ser iniciado e vigiado por um especialista em doenças desmielinizantes. Os efeitos adversos
incluem irritação no local da injecção e sintomas do tipo gripal, mas pode também originar,
embora mais raramente, alterações menstruais, depressão, ansiedade, instabilidade emocional,
convulsões, alterações da personalidade e do humor, tentativas de suicídio, aumento das enzimas
hepáticas e alterações hematológicas. É administrado por via SC. Não deve ser utilizado em
doentes com doença depressiva grave (ou comportamento suicida), com epilepsia não controlada
ou com disfunção hepática não compensada. O seu uso está ainda contra-indicado na gravidez a
aleitamento.
O interferão gama-1b está indicado como terapia adjuvante na redução da frequência de infecções
graves em doentes com doença granulomatosa crónica. Deve ser utilizado com precaução em
doentes com compromisso da função do SNC, com doença hepática grave ou com IR grave. Os
efeitos adversos mais frequentes traduzem-se por sintomas do tipo gripal. É administrado por via
SC.
O acetato de glatirâmero é um polipéptido utilizado no tratamento dos relapsos da esclerose
múltipla em doentes em ambulatório. O seu mecanismo de acção não está completamente
esclarecido, parecendo, no entanto, actuar por modificação dos processos imunológicos que
intervêm na fisiopatologia da esclerose múltipla.
O sirolímus inibe a activação das células T induzida pela maioria dos estímulos. Estudos
demonstraram que os seus efeitos são mediados por um mecanismo diferente do da ciclosporina,
do tacrolimus e de outros imunosupressores. Não bloqueia a produção de interleucinas a partir de
células T activadas, bloqueando em contrapartida a resposta das células T às citocinas. É ainda um
potente inibidor da proliferação das células B e da produção de imunoglobulinas. O resultado final
é a inibição da activação dos linfócitos, que provoca imunosupressão. É administrado por via oral.
O ustecinumab é um anticorpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se liga com grande
afinidade e especificidade à subunidade da proteína p40 das citocinas humanas IL-12 e IL-23. O
ustecinumab inibe a actividade das IL-12 e IL-23 humanas, ao impedir que estas citocinas se
liguem ao seu receptor proteico IL-12Rβ1 expresso na superfície das células imunitárias. As IL-12
e IL-23 participam na função imunitária contribuindo para a activação das células natural killer
(NK) e para a diferenciação e activação das células T CD4+. No entanto, a regulação anómala das
interleucinas, IL-12 e IL-23, tem sido associada a doenças mediadas pelo sistema imunitário, tais
como a psoríase. O ustecinumab previne as contribuições da IL-12 e IL-23 para a activação de
células imunitárias, tais como a sinalização intracelular e a secreção de citocinas. Assim, acredita-
se que o ustecinumab interrompe a sinalização e as cascatas de citocinas que desempenham um
papel relevante na patologia da psoríase.