NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS - Mapeamento do exoma da Janus Kinase (JAK2/YAK2) ->

alteração de proteina transmembrana de precursores

1. INTRODUÇÃO
- Grupo de doenças hematológicas com medula hipercelular
as custas de céulas maduras associados ou não a necrose
de médula óssea.
mieloides -> aumento da atividade proliferativa.
- Mutação: substituição de aminoácidos: valina por
fenilanina.
- Surgiram os inibidores da JAK2 (drogas): Ruxolitinibe.
2.1) ETIOPATOGENIA

- Linfoides aguas: leucemia linfocítica aguda

- Linfoides crônicas: leucemia linfocítica crônica, LNH,
linfoma Hodgkin e mieloma múltiplo.
- Mieloides agudas: leucemia mieloide aguda.
- Mieloides crônicas: leucemia mieloide crônica, neoplasias
mieloproliferativas crônicas phi (-), mielodisplasia e
mielodisplasia meieloproliferativa.
- Alterações fenotípicas, genéticas (JAK2, MPL E CALR) e
interações com meio ambiente.
- O padrão de hereditariedade não é mais importante, mas
até 30% pode ter história familiar.
**vários eventos genéticos nos precursores mioloides que
geram repercussão em células da linhagem mieloide. ->
interação com proteinas transmembranas. -> mutação. ->
proliferação celular.

**as agudas foram vistas nas aulas anteriores.

**iremos estudar as neoplasias mieloproliferativas crônicas
que podem ser phi – ou phi + (cromossomo Philadelphia) ->
mutação de translocação do Gene BCRABL que confere
aumento da propriedade tirosinoquinase da linhagem
granulocítica).

Doutor William: descreveu desordens mieloproliferativas ->

proliferação de precursores mieloides de células maduras.
**natureza maligna.

2. NMP Ph (-)
Policitemia Vera -> aumento do hematócrito (> 56%) e da
hemoglobina ( > 16 muher e >16,5 homem) -> aumento da
massa eritrocitária (critério maior obrigatório para
** Basicamente iremos falar de três doenças: Policitemia
diagnóstico) -> associação com mutação da JAK 2 (quase
vera, Trombocitemia essencial e Mielofibrose primária.
100% dos pacientes).
(Mioeloproliferativas clássicas).

Trombocitemia essencial -> caracterísitca essencial

- São doenças que aumentam risco de eventos trombóticos,
plaquetose acima de 450.000 persistente (cirtério
podem evoluir para mielofibrose secundária e também
diagnóstico) -> as principais mutações na imagem acima. ->
evoluir ainda para formas mais graves, as leucemias
sobrevida alta e pacientes jovens (em torno dos 20 anos). ->
agudas.
uma das causas mais importante de AVE em pacientes
jovens.
**causas de plaquetoses: infecções e anemia ferropriva.
Mielofibrose -> difícil manejo, evolução clínica mais maligna
e tratamentos pouco eficazes. -> também associada a
mutação da JAK2 (maioria dos casos) e outras mutações
mostradas na imagem acima.
2.2) EVOLUÇÃO DA DOENÇA
- Quanto maior a carga alênica com a evolução da doença,
maior são as chances maior atividade patológica e maior
comprometimento de sobrevida.
**quanto maior carga de JAK2, maiores são as
manifestações clínicas. (plaquetas, leucocitos, hemoglobina,
hematócrito).
2.3) CLÍNICA NMP Phi (-)
- Média de idade 61 anos (18 – 95 anos);
**pode aparecer em qualquer idade, porém comum nos
idosos.
- As manifestações clínicas comuns estão relacionadas ao
aumento da viscosidade sanguínea -> cefaleia, turvação
visual, diaforese (Síndrome Vagal), tontura, perda ponderal,
prurido (65% dos pacientes com Policitemia Vera ->
acontece principalmente no banho -> água morna ->
aquagênico -> degranulação de mastócito), esplenomegalia
(70%), hepatomegalia (36%), panmielose (associada a
policitemia vera)..
2.4) POLICITEMIA VERA
** eritromialgia é muito comum na Trombocitemia essencial
-> dor que incomoda muito na ponta dos dedos das mãos e
dos pés.
** risco de eventos vasculares
Critérios atualizados para Policitemia Vera.
- Divididos em critérios maiores e menores -> o primeiro
cirtério maior de HB ou hematócrito (aumento da massa
eritrocitária) aumentada tem que estar presente. -> segue os
critérios abaixo.
**Resumindo: alteração massa eritrocitária (Hb/
hematócrito), biopsia de medula óssea (panmielose) e
mutação da Jak2 (90% dos pacientes) são critérios maiores.
Os critérios menores eritropoetina subnormal e formação de
colônia eritroide endógena (sangue no meio de cultura que
cresce independente do estímulo da eritropoetina).
Como diferenciar a Policitemia vera de causa secundária
(IC, DPOC, infecção) -> dosar eritropoetina -> aumentada
nas causas secundárias.
DIAGNÓSTICO POLICETEMIA VERA:
- 3 CRITÉRIOS MAIORES OU 2 CRITÉRIOS MAIORES E 1
MENOR.
**sempre ter que ter crescimento da massa eitrocitária.
- Descartar as causas secundárias de Policitemia ->
hipoxemia por causas pulmonares, cardíacas e aumento de
eritropoetina por questões renais e hepáticas.

TRATAMENTO
- Evitar trombose, hemorragia e suas complicações.
- Minimizar risco de evolução -> transformar em Leucemia
aguda ou Mielofibrose.
- Controlar fatores de risco sistêmicos: HAS, DM, obesidade,
dislipidemia, fumo, eventos trombóticos prévios e etc.
- Idoso > 60 anos e HF (JAK2) -> risco maior.
**Dica da HORA: pacientes com plaquetoses extremas o
risco é paradoxal -> risco maior de sangramentos
(principalmente em órgãos nobres) -> plaquetose que gera
plaquetopatia (Von Willebrand like -> alteração funcional
das plaquetas). TENHO TANTA GENTE NA SALA DE
ATENDIMENTO QUE NÃO FUNCIONA.
**Inibidores da Jak2 -> Ruxolitinib -> pacientes refratários ou
intolerantes a Hidroxiureia, esplenomegalia grave, anemia
grave e não precisa o paciente ter mutação da JAK2 para se
beneficiar da terapia.

**vamos classificar os pacientes de acordo com os riscos

presentes. -> exemplo abaixo para conseguirmos entender. **Interferon -> situação de refratariedade, não tolera as
outras terapias e gestantes.

2.5) TROMBOCITEMIA ESSENCIAL

- Todos os pacientes serão tratados com redução da massa - Mais comum em mulheres com incidência maior entre 50 e
eritrocitária -> SANGRIA. 70 anos.
- AAS: todos os pacientes de alto risco (baixo risco podemos **apesar de ser mais comum em idoso é a que mais
analisar). aparece em pacientes jovens das Neoplasias
- Pacientes de alto risco faremos além da sangria e mieloproliferativas.
antiagragação, também a terapia citorredutora. - Maioria em evolução assintomática.
(HIRDROXIUREIA)
- Sintomas similares a Policitemia vera.
Geral:
- Complicações: sangramento e trombose em 20% dos
1. Monitorar pacientes.
2. Sangrias
3. Aspirina
4. Terapia citorredutora
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICO
5. Inibidores de JAK2

**Objetivo da Flebotomia -> reduzir hematócrito -> < 45%

homens e < 42% mulheres. -> diminui risco ao longo do
tempo e eventos vasculares.

**Aspirina tem benefício na policitemia vera de alto risco.

**Terapia citorreductora -> HIDROXIUREIA -> pacientes

**Teoricamente há necessidade de todos os critérios
muito alto risco ou que não toleram flebotomias com
maiores.
frequência -> alto risco de trombose -> esplenomegalia
progressiva -> trombocitose acima de 1 milhão -> **Critérios menor serve para excluir outros diagnósticos.
leucocitose progressiva.

TRATAMENTO

**Classificar pacientes em risco -> de maneira geral todos
os pacientes com eventos trobóticos anterior, >60 anos,
esplenomegalia e leucocitosse extrema progressiva são de
auto risco. Comorbidades -> intermediário.
- Sintomas de esplenomegalia: perda de apetite, dor
abdminal, perda de peso, fadiga, indisposição ..
**inicialmente simula sinais e sintomas de outras neoplasias
mieloproliferativas até a fase fibrótica.
- Evolução ruim -> pode evoluir para leucemia aguda.

- Célula em lágrima -> dacriócitos -> comum de pacientes

com esplenomegalia.

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

- AAS, controle dos fatores de risco (obesidade, eventos

trombóticos, dislipidemia, HAS, DM...), controle de doença
crônica, flebotomia para controlar hematocrito e citorredução
em alguns casos (descrito acima).
**Paciente baixo risco podemos observar -> não precisa
fazer citorredução.

**Aqui o tratamento conservador não é bom e o objetivo é o

transplante de medula.
**quanto mais mutações -> pior sobrevida.
Interferon quando hidroxiureia é contraindicada.
Anagrelide é benefico para reduzir plaquetas, mas eventos TRATAMENTO
tromboembólicos é feito com hidroxiureia.

- Inibidor de JAK2 -> RUXOLITINIB -> avanço no tratamento

da mielofibrose -> melhora sintomas, sobrevida e diminui
fibrose medular.
2.6) MIELOFIBROSE

- Mais rara, porém com pior prognóstico.

- Fibrose medular e hematopoiese extrameduar.
- 25% assintomáticos.
- Anemia, citopenias, reação leucoeritroblastica, trombose.
**Doenças infecciosas crônicas (TB. Calazar) podem cursar
com mielofibrose (fibrose medular).
**esplemomegalia -> pior prognóstico
**Retirar baço na mielofibrose piora a evolução da doença.