Erros metabólicos

hereditários
 Distúrbios bioquímicos,
determinados geneticamente
 defeito enzimático
específico produz um bloqueio
na via metabólica  pode
originar uma doença
 Archibald Garrod (1902)
• O indivíduo tem ou não a doença  sem formas
intermediárias

• São congênitas ou surgem muito cedo

• Tendem a parecer em irmãos, mas não nos pais

de afetados

• Taxa aumentada em famílias com casamento

consanguíneo

• São decorrentes de alterações enzimáticas

• Alguns erros metabólicos são assintomáticos e não
acarretam doenças  redução da sensibilidade
gustativa à feniltiocarbamida (PTC)

• Alguns erros metabólicos são assintomáticos até

que sejam evidenciados pela ingestão de certas
substâncias

• Erros metabólicos sintomáticos podem não causar

grandes problemas (alcaptonúria)

• Sintomas agudos só são compatíveis à vida se sua

causa for eliminada (galactosemia)
 ERROS METABÓLICOS
HEREDITÁRIOS

ENZIMOPATIAS:
Deficiências em enzimas humanas
 Deficiências enzimáticas e
doenças (Conceitos Gerais):
• Quase sempre recessivas:
-maioria das enzimas produzida em quantidades
superiores às necessidades  heterozigotos (50%
atividade residual) conseguem suprir a necessidade e
são clinicamente normais

• Enzimopatias:
-acúmulo de substrato e/ou deficiência de produto
enzimas: conversão do substrato em produto
 Deficiências enzimáticas e
doenças (Conceitos Gerais):
• Substratos difusíveis X macromoléculas:
-substrato molécula pequena  pode ser rapidamente
distribuída pelos líquidos corporais (ex. fenilalanina), sítio
da doença é imprevisível, danifica células sem relação com
a enzima afetada

-substrato macromolécula  permanece retido na célula

(ex. mucopolissacarídeo), fica no tecido onde substrato se
acumula
 Genética
• ~ 300 distúrbios metabólicos hereditários

• Tipos:
1) Maioria de herança autossômica recessiva
2) Genes recessivos ligados ao X
3) Herança autossômica ou ligada ao X dominante
 raro
Heterozigotos:
• Apresenta 50% do nível enzimático
normal
• Geralmente capaz de sintetizar o produto
final da rota em quantidades normais
 Sinais Clínicos Inespecíficos
• Alteração do estado geral
• hipotonia (redução massa muscular)
• Transtorno neurológico: sonolência,
hiporreatividade (menor resposta aos estímulos)
• Transtornos digestivos: recusa alimentar, vômitos,
diarréia, dor abdominal
• Transtornos respiratórios
 enzima
NORMAL

substrato produto

DEFEITO enzima
ENZIMÁTICO
produto
substrato
produto
rota alternativa alternativo
 •Diminuição da formação de produtos
•Aumento da concentração de substratos
•Rotas alternativas  produção de
metabólitos tóxicos

Rotas
alternativas
METABOLISMO DE GLICÍDIOS

Glicídios:
-produção e armazenamento de energia

-intermediários em vias metabólicas

Galactosemia
autossômico recessivo
galactitol

galactonato

Acúmulo de galactose
nas células
sanguíneas, fígado,
cérebro e rins

Incidência: variação entre diferentes países (1/10.000 – 1/100.000)

 (Intestino)

Lactase
Lactose Glicose + galactose

Galactose 1P
uridiltransferase
Galactose 1P Glicose 1P

Galactose 1P
uridiltransferase
Galactose 1P Glicose 1P

galactitol galactonato

TÓXICOS
-2ª semana de vida:
vômito, diarréia,
desidratação, retardo
desenvolvimento,
dificuldade alimentar,
perda de peso

Tratamento: substituição
do leite da dieta por
produtos sem lactose e
galactose

Não tratamento:
-Catarata
-Edema cerebral
-insuficiência hepática
-Retardo mental
Frutosemia
autossômico recessivo
-deficiência das enzimas que degradam frutose (presente em
mel, frutas e alguns vegetais):
-frutose 1,6 difosfato aldolase
-frutose 1,6 difosfatase

-Frutose acumulada nos rins, fígado e intestino

-dor abdominal
-vômito
-hipoglicemia
-convulsões
-pode causar óbito
-retardo mental

Restrição de frutose e sacarose

METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

AMINOACIDOPATIAS

Deficiência de enzimas envolvidas na conversão

de um aminoácido em outro
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
HIPERFENILALANINEMIAS
•1/2900 nascimentos
•Distúrbio autossômico recessivo
•fenilalanina hidroxilase (PAH): 449 mutações
•Acúmulo dos níveis plasmáticos do aminoácido fenilalanina

PAH

Perda de função de
genes necessários à
tetraidrobiopterina
síntese do cofator de
PAH 
hiperfenilalaninemias
 HIPERFENILALANINEMIAS

FENILCETONÚRIA NÃO PKU

(PKU) -PAH com atividade residual
-Baixa atividade PAH -Níveis menores de
-Altos níveis de fenilalanina no sangue do
fenilalanina que PKU

TETRAIDROBIOPTERINA
(BH4)
-Altos níveis de fenilalanina
Fenilcetonúria (PKU):
Mutações causam perda de função do gene codificador da
fenilalanina hidroxilase (PAH)

-concentração alta de fenilalanina nos líquidos corporais

-ausência de PAH: fenilalanina acumula-se no sangue  degradada em via

secundária em ác fenilpirúvico, fenilático e fenilacético (podem ser tóxicos)
-ausência de PAH: excesso de fenilalanina no cérebro  desequilíbrio entre
aminoácidos  inibem a síntese protéica para a formação de sinapses

-cérebro como órgão mais prejudicado (primeiros meses de vida)  retardo

mental
-epilepsia, microcefalia, dermatites
-distúrbios de comportamento: agressivos
-cheiro de mofo devido a excreção de fenilcetonas na urina

-Detecção deve ser feita no 1° mês vida

 Deficiência de
tirosinase no
melanócito:
bloqueio da via
metabólica que
leva tirosina até
melanina através
da DOPA

Deficiência de
PAH: não
produção de
tirosina, que é
precursor para
formação de
melanina
Deficiência de tirosina ou enzima tirosinase  ausência de pigmento
melanina no cabelo, na pele e na íris (íris azul-acinzentada)
-fotofobia, astigmatismo, suscetíveis ao câncer de pele
dermatites
 Descontrole metabólico da mãe com
fenilcetonúria no período gestacional  feto em
risco para má formação e deficiência mental (mesmo
que ele não seja portador do gene afetado) 
exposto a excesso de fenilalanina no útero

•Tratamentos:
•dieta com baixos níveis de fenilalanina (não exclusão
devido a ser aminoácido essencial à muitas proteínas)
•Evitar: carne, farináceos, legumes, leite, queijo e ovos
•Administração de BH4
•Não-PKU: enzima PAH com alguma atividade residual
•fenótipo mais brando
•Não danifica o cérebro
•Dieta com alguma restrição à fenilalanina

•Mutação no co-fator da PAH  BH4 (tetrahidrobiopterina)

•Mutação em genes envolvidos na formação ou reciclagem do cofator de
PAH  BH4
•Tratamento: ingestão de BH4 oral ( fenilalanina circulante)  dieta
normal
 “Teste do pezinho”

•Sangue enviado ao laboratório para análise dos níveis de fenilalanina no sangue

•Atrasos de mais de 4 semanas para tratamento  retardo mental
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
ALCAPTONÚRIA

OXIDASE ácido
ácido homogentísico
maleilacetoacético

•Autossômico recessivo
•Depósito de ác homogentísico no tecido conjuntivo (pele e
articulações)
•Endurecimento e coloração ocre das cartilagens (artrite)
•Depósitos escuros na esclerótica ocular e palato
•Escurecimento da urina em contato com o ar
•Tratamento: diminuição da ingestão de fenilalanina e tirosina
(precursores do ác homogentísico)
•Incidência: 1/200.000
 METABOLISMO DAS PURINAS
Síndrome de Lesch-Nyhan

HIPOXANTINA:GUANINA
Hipoxantina FOSFORIBOSIL TRANSFERASE Inosina
(produto do metabolismo da monofosfato
adenina e precursor de ác
úrico)

-1 a cada 300.000 nascimentos / Herança recessiva ligada ao X

-Superprodução de purinas: adenina e guanina
-Excreção excessiva de ác úrico  Depósito no organismo
-3 meses: atraso desenvolvimento, hipotonia / 6 meses: danos neurológicos /
2-4 anos: comportamento auto-destrutivo (morde mucosa bucal, lábios e
dedos – sem perda sensibilidade)
-hábito de bater com a cabeça contra objetos, agressividade
-medida extrema: extração total de dentes e imobilização dos braços
-Retardo mental grave, movimentos incontrolados
-Cálculos renais de ác úrico
AUTO MUTILAÇÃO
 DOENÇAS LISOSSÔMICAS

•Lisossomos: possuem várias enzimas hidrolíticas 

degradação de partículas do meio extra-celular, reciclagem
de outras moléculas

•Doenças lisossômicas: deficiências específicas de enzimas

lisossômicas

•Falta de determinada enzima  acúmulo do substrato na

célula que fica repleta de vacúolos de armazenamento (leva
morte celular)

•Aumento da massa dos tecidos/órgãos acometidos

 Esfingolipidoses:
DOENÇA DE TAY-SACHS

•Distúrbio autossômico recessivo

•Defeitos genéticos nas hidrolases lisossômicas  acúmulo
de seus substratos nos lisossomos  morte celular
•Esfingolipídeos: presentes nas membranas celulares /
formação da mielina (distúrbios no metabolismo levam a
doenças do sistema nervoso)
•Aumento da massa dos tecidos
•Mutações no gene HEXA (codifica hexosaminidase A)
•Deposição crescente de lipídeos no cérebro
(principalmente neurônios), fígado e baço
•Deterioração neurológica 3-6 meses de vida
• perda visual (ponto vermelho-cereja no exame
fundoscópico), psicose, convulsões, leva à morte
• Incurável: tratamento paliativo para os sintomas
 Mucopolissacaridoses:
SÍNDROME DE HURLER e HUNTER

•Mucopolissacarídeos (glicosaminoglicanos): cadeias de

polissacarídeos (dissacarídeos) sintetizadas pelas células do
tecido conjuntivo
A degradação destas moléculas ocorre nos lisossomos
•Mucopolissacaridoses: doenças causadas pelo acúmulo de
mucopolissacarídeos nos lisossomos, resultante da deficiência
de enzimas para sua degradação
 Síndrome de Hunter Síndrome de Hurler
(Recessiva ligada ao X) (Autossômica recessiva)

Mutações em genes distintos, mas com fenótipos semelhantes 

Crianças são mentalmente retardadas, com alterações esqueléticas,
estatura baixa, espessamento das válvulas cardíacas, aspectos
faciais grosseiros
Hurler

Opacidade da córnea
 EXAMES PRÉ-NATAIS
Diagnóstico de doenças metabólicas

• A maioria dos erros metabólicos hereditários

(produto gênico anormal)  pode ser
diagnosticado no pré-natal, por meio da
análise bioquímica dos aminoácidos
• Ex: amniocentese, vilosidades coriônicas ou
análise do DNA