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Toxicologia

Uelinton M Pinto, PhD Cornell University

Toxicologia Definio
O estudo dos venenos O estudo dos efeitos adversos dos agentes qumicos e fsicos nos seres vivos

Histrico da toxicologia
Acompanha a histria da civilizao

Toxicologia moderna

"the dose makes the poison"

Sculo XX
Milhares de novos compostos com diversos fins
Farmacuticos frmacos, excipientes Alimentares conservantes, corantes,

flavorizantes
Agrcolas praguicidas, herbicidas

Sulfanilamida (Sulfa) no combate a infeces bacterianas Dietileno glicol pacientes morreram por falha renal. Este composto cristalizava nos rins

Em 1938 foi criado o FDA

Teratognica! 7000 crianas aftetadas!

EPA-Environmental protection Agency

Termos usados na Toxicologia


Droga subst. que modifica ou explora o sistema fisiol. ou patol. sem inteno benfica. Algum exemplo?

Frmaco Inteno benfica


Antdoto antagoniza o efeito txico de certa substncia Intoxicao desequilbrio homeosttico (subst. endo ou exgenas) Xenobitico - substncia estranha ao organismo

DL50 a dose (mg/kg de peso corporal) que causa morte em 50%


dos animais testados

Aplicaes da toxicologia
Forense Analtica

Mdica

Experimental

Ecotoxicologia

Toxicologia mecanistica
Pesticidas organofosfatos em roedores boa correlao com o homem por causa do mecanismo de ao. Sacarina cancer de bexiga em ratos, mas nao apresenta boa correlao concentraes usadas no se equiparam

Talidomida Age na formao dos vasos sanguneos. Agora: lepra, AIDS, cances e doenas inflamatrias

Teratognica

O que tem ser levado em considerao?


Exposio frequncia, durao, propriedades fsico-qumicas, dose e indivduo

Fase toxicocintica absoro, distribuio, biotransformao e excreo Fase toxicodinmica interao com os stios de ao (especficos ou no)
Fase clnica - sinais e sintomas

Parte 2
Exposio e Toxicocintica
Rotas de Exposio Cutnea Oral Respiratria

O que pode afetar o destino final de um toxicante no corpo? 1. Taxa de absoro 2. Distribuio 3. Biotransformao do toxicante pode melhorar ou piorar a situao 4. Eliminao por excreo do xenobitico

Variao na toxicidade pela rota de exposio Exemplo:


Substncia Espcie Rota LD50 (mg/kg)

N-methyl-N-(1- Camundongo Naphthyl)fluora cetamide


N-methyl-N-(1- Rato Naphthyl)fluora cetamide

Oral Cutnea Subcutnea Oral Cutnea Subcutnea

371 402 250 115 300 78

Frequncia de exposio
Nmero de vezes Tempo entre cada vez

Ex.: 4 cervejas em uma hora 4 cervejas em 4 dias

Tempo de meia-vida
Quanto tempo demora para o organismo se livrar do composto?
14 12 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Concentrao (g/ml)

Tempo (h)

Durao da exposio
Aguda <24 h Subaguda < 1 mes Sub-crnica - de 1 a 3 meses Crnica mais de 3 meses

Distribuio
Onde vai
(gua, gordura, ossos)

Onde se acumula

Transporte atravs da membrana


Composio qumica
LIPDIOS, PROTENAS E ACARES

Transporte passivo
DIFUSO SIMPLES: do mais para o menos concentrado A maioria dos xenobiticos atravessa por difuso nos poros aquosos ou na poro lipdica.

Difuso facilitada

Passagem pela membrana favorecida quando composto est na forma no-ionizado


Trato gastrointestinal Estmago pH ~ 2 Intestino pH ~ 6 cido benzico (pKa=4), anilina pKa=5

Qual a tendncia de absoro no intestino e no estmago?

Equao Henderson-Hasselbalch

Locais de absoro

Regrinha: cido acima do pKa ioniza Base acima do pKa fica no-ionizado

Caso dos Pulmes e os gases txicos Gases como CO, SO2 e benzeno so absorvidos rapidamente (o ar tem baixa [] de molculas ionizadas.

Metabolismo
Como o corpo catabolisa a substncia?
O que ela se transforma? Quanto tempo demora para isso ocorrer?

Dose / Resposta

Sensibilidade Individual
RISCO = f (toxicidade e exposio)

A sensibilidade de um indivduo diferencia um veneno de um remdio. O fundamento principal da toxicologia a resposta individual a uma determinada dose. S. G. Gilbert (1997)

Diferenas entre espcies contedo gentico! Capacidade de metabolizar, transportar, reagir com as substncias txicas

O que mais influencia a toxicidade de uma substncia?

Efeitos da quantidade na resposta

Efeito do tamanho na resposta

Copos de vinho Dose/Resposta


Funo da dose/resposta DL50
Todos afetados

100

% Dificultade em andar

% Resposta

75 50 25 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Quantidade que metade afetada Sem efeito

Copos de vinho

Dose (mg/kg peso corporal)

Dose/response em indivduos gradual

Dose resposta na populaao quantal (tudo ou nada) Distribuio Gaussiana (normal)

Dose efetica dose letal DL50

DL50

Vitaminas e elementos traos se enquadram aqui

E o caso do lcool?

Testes de toxicidade descritiva em animais

Parte 3

Testes de toxicidade descritiva em animais

Toxicidade aguda DL50/ CL50 In vivo

Curva dose-resposta (DL50) Via oral Teste de irritao dos olhos Teste de irritao sobre a pele Curta durao (doses administradas em um perodo de 24 h

Toxicidade aguda Irritaes nos olhos Um olho testado, outro controle Cornea, Iris, Conjuntiva, vasos Criticas

Desumano Resultados variveis Espcies sensveis Teste in vitro com clulas da epiderme e clulas da cornea

Toxicidade aguda DL50/ CL50 Pr Outras informaes so obtidas Base para outros testes Resultados rpidos Contra Grande nmero de animais Desumano Pouca informao sobre toxicidade crnica Difcil extrapolar

Toxicidade sub-crnica Exposies repetidas (90 dias de testes) Efeito cumulativo Duas espcies Exames clnicos (alm de vrios outros efeitos)

Testes dermais (30 dias) - Qumicos industriais

Testes de inalao (30 a 90 dias) - Para avaliao ocupacional (8h/5d)

Toxicidade crnica
Efeito cumulativo sobre 2 espcies Animais adultos Tempo dependente do uso previsto para a droga Dose mais alta que nao cause mais que 10% de perda de peso # elevado de animais Dose certa para no matar o animal prematuramente

Toxicidade reprodutiva Mutagnese/Carcinognese teratognico

Toxicidade reprodutiva
Testes de nica gerao Ratos machos e fmeas tratados por 60 e 14 dias respectivamente, antes do cruzamento O tratamento das fmeas continua durante gestao Ponto final Anormalidades dos sistemas reprodutivos dos machos e fmeas 50% das fmeas so sacrificadas no dia 15 dia para ver o efeito pr e ps Filhotes so avaliados

Testes teratolgicos
As fmeas so expostas durante organogenesis ou outro ponto crtico durante a gestao Filhotes e mes so sacrificados no 20 dia (antes do parto normal) Avaliao se os fetos esto vivos ou no Avaliao de m-formaes nos tecidos e esqueleto

Vrios outros testes (in vivo)

Neurotoxicidade
Potenciao e sinergismo

Toxicocintica e metabolismo
Comportamental

Ligao covalente
Imunotoxicidade

Extrapolao de Dados em Animais


A partir da curva Dose-Efeito obtida experimentalmente: Estimativa da Ingesto Diria Tolervel (TDI): Valor NOEL / Fator de Segurana (ex.: 100) [Fatores inter-espcies = 10] [Fatores intra-espcies = 10]

A typical dose-effect relationship

Testes in vitro e outros testes de curta durao


Mutagnese em procariotos e eucariotos Danos ao DNA e reparo Aberraes no cromossomo

Teste in vitro: O teste de Ames/microssomo

O teste de Ames em Salmonella

O teste de Ames em Salmonella

Toxicogenmica

Resposta imunolgica Penicilina por exemplo

Caffeine - 1,3,7 Trimethylxanthine


O
CH3 CH3 N
1 7

COFFEE BREAK!!
O
3

N CH3