8]. Libby, T. Liischer, COVID-19is, in the end, an endothelial disease, Eur. Heart J. 41 (2020) 3038— 3044 COVID-19 6, no final, uma doenga endotelial ABSTRATO © endotélio vascular fornece a interface crucial entre 0 compartimento sanguineo © os tecidos e exibe uma série de propriedades notaveis que normalmente mantém a homeostase. Esta paleta de funges fortemente regulada inclui 0 controle da hemostasia, fibrindlise, vasomocdo, inflamagao, estresse oxidativo, permeabilidade vascular @ estrutura, Embora essas fungdes participem da regulagéo momento a momento da circulagao e coordenem muitos mecanismos de defesa do hospedeiro, elas também podem contribuir para a doenga quando suas fungdes geraimente homeostaticas e defensivas ultrapassam e se voltam contra o hospedeiro. © SARS-CoV-2, agente etiolégico da COVID- 19, causa a atual pandemia, Produz manifestacdes multiformes que vo da cabeca aos pés, causando estragos aparentemente indiscriminados em varios sistemas de drgdos, incluindo pulmdes, coragao, cérebro, renal € vascular. Este ensaio explora a hipétese de que o COVID-19, particularmente nos estagios complicados posteriores, representa uma doenga endotelial. As citocinas, mediadores pré-inflamatérios de proteinas, servem como principals sinais de perigo que mudam as fungées endoteliais do modo homeostatico para o modo defensive. O fim do jogo do COVID-19 geralmente envolve uma tempestade de citocinas, um fendmeno flogistico alimentado por loops de feedback positive bem compreendidos que governam a produgéo de citocinas © sobrecarregam os mecanismos de contrarregulagao. O concelto de COVID-19 como doenga endotelial famece um quadro fisiopatolégico unificador dessa infocgao em firia ¢ também fornece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em que possuimos uma base de evidéncias modesta para orientar nossas tentativas terapéuticas para enfrentar esse novo pandomia, Este ensaio explora a hipétese de que o COVID-19, par tularmente nos estagios complicados posteriores, representa uma doenga endotelial. As citocinas, mediadores pré-inflamatérios de proteinas, servem como principais sinais de perigo que mudam as fungdes endoteliais do modo homeostatico para o modo defensive. O fim do jogo do COVID-19 geralmente envolve uma tempestade de citocinas, um fendmeno flogistico alimentado por loops de feedback positivo bem compreendidos que governam a produgdo de citocinas e sobrecarregam os mecanismos de contrarregulagao. O conceito de COVID-19 como doenga endotelial fornece um quadro fisiopatolégico unificador dessa infecgao em fia e também fomece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em ‘que possuimos uma base de evidéncias modesta para orientar nossas tentativas terapéuticas para enfrentar esse novo pandemia, Este ensaio explora a hipétese de que o COVID-19, particularmente nos estagios complicados posteriores, representa uma doenga endotelial. As citocinas, mediadores pré-inflamatérios de proteinas, servem como principais sinais de perigo que mudam as fungdes endoteliais do modo homeostatico para o modo defensivo. O fim do jogo do COVID-19 geralmente envolve uma tempestade de citocinas, um fendmeno flogistico alimentado por loops de feedback positivo bem compreendidos que governam a producdo de citocinas e sobrecarregam as mecanismos de contrarregulago. O conceito de COVID-19 como doenga endotelial fornece um quadro fisiopatolégico unificador dessa infecgao em furia e também fornece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em que possuimos uma base de evidéncias modesta para orientar nossas tentativas terapéuticas para enfrentar esse novo pandemia, particularmente nas fases complicadas posteriores, representa uma doenga endotelial. As citocinas, mediadores pré-inflamatérios de proteinas, servem como principais sinais de perigo que mudam as fungées endote! do modo homeostatico para o modo defensivo. O fim do jogo do COVID-19 geralmente envolve uma tempestade de citocinas, um fenémeno flogistico alimentado por loops de feedback positive bem compreendidos que governam a produgao de citocinas e sobrecarregam os mecanismos de contrarregulagao, O conceito de COVID-19 como doenca endotelial fornece um quadro fisiopatolégico unificador dessa infeceao em firia e também fomece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em que possuimos uma base de evidéncias modesta paraorientar nossas tentativas terapéuticas para enfrentar esse novo pandemia, particularmente nas fases complicadas posteriores, representa uma doenga endotelial, As citocinas, mediadores pré-inflamatérios de proteinas, servem como principais sinais de perigo que mudam as fungées endoteliais do modo homeostatico para o modo defensivo. O fim do jogo do COVID-19 geralmente envolve uma tempestade de citocinas, um fendmeno flogistico alimentado por loops de feedback positivo bem compreendidos que governam a produgao de citocinas e sobrecarregam os mecanismos de contrarregulago. O conceito de COVID-19 como doenga endotelial fornece um quadro fisiopatolégico unificador dessa Infecgao em furia e também fornece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em que possuimos uma base de evidéncias modesta para orientar nossas tentativas terapéuticas para enfrentar esse novo pandemia. mediadores pré-inflamatérios de proteinas, servem como sinais-chave de perigo que mudam as fungdes endoteliais do modo homeostético para o modo defensivo. O fim do jogo do COVID-19 geralmente envolve uma tempestade de citocinas, um fendmeno flogistico alimentado por loops de feedback positivo bem compreendidos que governam a produgdo de citocinas @ sobrecarregam os mecanismos de contrarregulagéio. O conceito de COVID-19 como doenga endotelial fornece um quadro fisiopatolégico unificador dessa infecgao em furia e também fornece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em que possuimos uma base de evidéncias modesta para orientar nossas tentativas terapéuticas para enfrentar esse novo pandemia. mediadores pré-inflamatérios de proteinas, servem como sinais-chave de perigo que mudam as funges endoteliais do modo homeostatico para 0 modo defensivo. O fim do jogo do COVID-19 geralmente envolve uma tempestade de citocinas, um fendmeno flogistico alimentado por loops de feedback positive bem compreendidos que governam a produgao de citocinas e sobrecarregam os mecanismos de contrarregulagao. © conceito de COVID-19 como doenga endotelial fomece um quadro fisiopatolégico unificador dessa infecgao em furia e também fornece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em que possuimos uma base de evidéncias modesta para orientar nossas tentativas terapéuticas para enfrentar esse novo pandemia. um fendmeno flogistico alimentado por loops de feedback positive bem compreendidos que governam a produgo de citocinas e sobrecarregam os mecanismos contra-reguladores. O conceito de COVID-19 como doenga endotelial fornece um quadro fisiopatolégico unificador dessa infeceao em firia e também fornece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em que possuimos uma base de evidéncias modesta para orientar nossas tentalivas terapéuticas para enfrentar esse novo pandemia. um fenémeno flogistico alimentado por loops de feedback positive bem compreendidos que governam a produgéo de citocinas @ sobrecarregam os mecanismos contra-reguladores. O conceito de COVID-19 como doenga endotelial fornece um quadro fisiopatolégico unificador dessa infecg&o em fuiria e também fornece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em que possuimos uma base de evidéncias modesta para orientar nossas tentativas terapéuticas para enfrentar esse novo pandemia Palavras-chave: Endotélio, Trombose, Citocina, Inflamago, Microvasculatura INTRODUGAO © endotélio vascular fornece a interface crucial entre 0 compartimento sanguineo e os tecidos. A monocamada endotelial que reveste a intima das artérias, veias e microvasos mede até 7.000 mde drea de superficie. 1 © endotélio possui uma série de propriedades notaveis que contribuem capitalmente para a homeostase ( Figura 1, deixei). O endotélio fornece uma das tinicas superficies, naturais ou sintéticas, que em condigées fisiolégicas mantém o sangue em estado liquido durante o contato prolongado. O endotélio exibe uma paleta de fungdes fortemente regulada que controlam a vasomotricidade, inflamacao, estresse oxidativo, permeabilidade vascular e estrutura. 2 As células endoteliais também fornecem uma interface crucial nas defesas do hospedeiro, formando a linha de frente do encontro com patogenos transmitidos pelo sangue, detectando assim o perigo que ameaga o organismo de forma combinada, enviando sinais de alertaprecoce de infeccdo, invasdo ou lesdo. 3Embora essas fungées participem da regulagéo momento a momento da circulagdo e coordenem muitos mecanismos de defesa do hospedeiro, elas também podem contribuir para a doenga quando suas fungées geralmente homeostaticas e defensivas ultrapassam e se voltam contra o hospedeiro . 7, meio e direito). 4°5 yessel lumen Vessel umen figura 1 - © lado esquerdo do diagrama _Pro-oagdant Pro-sppregatony mostra. uma monocamada endotelial em cs ey a repouso com as cflulas endotelais de * prostacyin NET Formation sfologi do sob osttenayne cee celta Morfologia escamosa repousando sobre uma OUP PA ‘Pat membrana basal intacta. Os _mecanismos Fintan ‘ b homeostaticos exibidos pelo endotélio em sosintameatny ‘© Expresses leukocyte erases repouso incluem as propriedades listadas Recut ooo conforme detalhado no texto. Quando as a oer tunang"™O8 células endoteliais sofrem o efeito citopatico “eres Ve cutee 20897. de uma infecg&o viral, como SARS-CoV-2, ou eee encontram padres moleculares associados 3 Enroll dood @ressisiokooyo Intact Barer Functon VE-Cadherin 1 Adhorons junctions a patégenos (PAMPs) derivados de virus ou bactérias, como lipopolissacarideo, citocinas —_ Vosodinor esoconsictor ‘Nitric oxide |@ Decreased nitric oxide pré-inflamatérias, como IL-1 ou TNF, ou Sone 3 Tronorane ‘© Prostacyén 3 padrées moleculares associados a danos 9 ‘eismy (DAMPs) derivados de células mortas ou se ig et moribundas, as células endoteliais so « seporredmtace © nA0PH fees papses: feet ativadas. As células endoteliais apresentam morfologia mais colunar. Eles podem. commas expressar moléculas de adesdo que atraem esting Endothota! Activated Endothelial Tees? ‘Monoleyer ‘Monolayer oman” leucdcitos e quimiocinas que direcionam sua migragao para 0 espago subendotelial. A descamacao das células endoteliais revela a membrana basal trombogénica. Os neutréfilos aderentes podem sofrer a formagao de armadilhas extracelulares de neutréfilos que fornecem um amplificador para o dano endotelial mediado em parte por IL-1a. A ativagao inflamatéria das células endoteli pode romper a VE-caderina amplamente responsavel pel itegridade da fungao da barreira endotelial.62As células endoteliais ativadas também podem expressar metaloproteinases de matriz que podem degradar a membrana basal e interromper ainda mais a fungao de barreira endotelial. Em vasos pequenos, como aqueles que envolvem alvéolos no pulmao, essa fungao de barreira prejudicada pode levar ao vazamento capilar. Esses varios distirbios na fungao endotelial, representados na parte central do diagrama, levam a danos nos érgaos-alvo, incluindo sindrome do desconforto respiratério do adulto trombose nos pulmées, predispéem a ruptura da placa e trombose nas artérias corondrias e afetam a microvasculatura levando a isquemia miocardica e danos. A diatese trombética provocada pela disfuncéo endotelial também pode predispor ao AVC. A lesdo microvascular e macrovascular pode potencializar a insuficiéncia renal aguda. A disfungao hepatica também pode resultar de trombose microvascular, entre outros mecanismos, A trombose venosa profunda pode ocorrer porque a disfungao endotelial representauma parte importante da triade de Virchow e prepara o terreno para a embolia pulmonar. Assim, a perda da protecdo endotelial e 0 desencadeamento dos mecanismos descritos podem levar a faléncia do sistema multiorganico que caracteriza os estagios avangados da COVID-19. © SARS-CoV-2, agente etioldgico da COVID-19, causa a atual pandemia. Produz manifestages multiformes que véo da cabega aos pés, causando estragos aparentemente indiscriminados em varios sistemas de érgéos, em particular os pulmées, coragao, cérebro, rim e vasculalura, Este ensaio explorara a hipétese de que o COVID-19, particularmente nos estagios complicados posteriores, representa uma doenga endotelial. Esse conceito nao apenas fomece um quadro fisiopatolégico unificador dessa infec¢ao violenta, mas também fomece uma estrutura para uma estratégia de tratamento racional em um momento em que possuimos uma base de evidéncias realmente modesta para orientar nossas tentativas terapéuticas para enfrentar essa nova pandemia © ENDOTELIO PARTICIPA FUNDAMENTALMENTE NA TROMBOSE E NA FIBRINOLISE A superficie endotelial normal deve sua notavel hemocompatibilidade a um conjunto de fungées fortemente orquestrado. 6 Os proteoglicanos de sulfato de heparano decoram a superficie do endotélio. Essas moléculas se ligam @ antitrombina Ill, assim como os heparindides que usamos diariamente na pratica como anticoagulante. A superficie endotelial contém trombomodulina, que se liga a trombina e estimula o eixo anticoagulante proteina C-proteina S. 1.'3 A célula endotelial também pode expressar um inibidor da via do fator tecidual que pode antagonizar 0 desencadeamento de trombose pela potente proteina pré-coagulante tecidual. 7 As células endoteliais possuem um mecanismo endégeno para combater a ativagao plaquetaria. Essa fungo depende da expresso na superficie endotelial de uma ecto-ADPase, CD39, bem como da liberagao de éxido ico e prostaciclina. 8 9 Juntos, esse conjunto de propriedades anticoagulantes e antitrombéticas & responsavel por grande parte da capacidade da célula endotelial de combater a formagao de codgulos sanguineos intravasculares em circunstancias normais. Caso um trombo perdido se forme no revestimento intimo de um vaso sanguineo, as células endoteliais podem expressar ativadores de plasminogénio que podem aumentar a fibrindlise endégena. 10 As células endoteliais podem produzir tanto o ativador do plasminogénio do tipo tecidual (tPA) quanto 0 ativador do plasminogénio da uroquinase (uPA), ‘‘e, através da liberagao de éxido nitrico por substancias derivadas de plaquetas, inibe a fungao plaquetdria e aumenta 0 fluxo sanguineo local para eliminar um coagulo em evolugao. Embora o endotélio normal possua essa paleta de atributos anticoagulantes, antitrombéticos profibrinoliticos, 0 equilibrio entre essas fung6es salutares e um painel oposto de propriedades que promovem © actimulo de trombos pode mudar de forma regulada dinamicamente. A célula endotelial geralmente possui pouco potencial pré-coagulante. No entanto, quando estimulada por citocinas pré- inflamatérias, padrées moleculares associados a patégenos, como endotoxinas bacterianas ou armadilhas extracelulares de neutréfilos (NETs; veja abaixo), a célula endotelial pode se expressar e, por sua vez, exercer atividade de fator tecidual. 12.13 O fator tecidual ativa o sistema de coagulagao ao amplificar em muitas vezes a capacidade enzimdtica dos fatores VII e X, desencadeando a geragao de trombina e a formagao de coagulos. 14A célula endotelial também armazena o fator de von Willebrand pré-formado (vWf) em granulos intracelulares chamados corpos de Weibel-Palade. Apés a ativacdo, as células endotpodem liberar essa grande proteina que em multimeros de maior peso molecular fornece uma ponte potente para agregados plaquetérios e montagem de trombos, favorecendo a formagéo de um codgulo organizado. 15 Embora em circunstancias usuais 0 produto antiagregante araquidonato prostaciclina (PGI 2) domine a produgao de prostandide vasoativo endotelial, a célula endotelial também pode produzir tromboxano, uma prostaglandina pré-agregadora plaquelaria e vasoconstritora. 16A célula endotelial alivada também pode fabricar © inibidor-1 do ativador do plasminogénio (PAI-1), que pode antagonizar as. propriedades fibrinoliticas endégenas conferidas a superficie endotelial pela expressdo de uPA e tPA, como observado acima. Assim, embora normalmente programado para combater a coagulagao do sangue e o actimulo de trombos, 0 endotélio — quando ativado por sinais inflamatérios ou infecciosos — pode exercer uma bateria oposta de fungées. Embora criticamente importante para estancar hemorragias ou outras lesdes, durante a doenga a superficie endotelial pode promover a coagulacao das artérias, microvasos e veias, contribuindo criticamente para 0 tromboembolismo. © EQUILIBRIO VASODILATADOR/VASOCONSTRITOR ENDOTELIAL Em condigdes normais, as células endoteliais promovem vasodilatagao ténica através do conhecido mecanismo de produgao do gas vasodilatador éxido nitrico a partir da L -arginina via atividade da éxido nitrico sintase endotelial. 17 A célula endotelial também pode elaborar diversos fatores hiperpolarizantes que promovem o relaxamento da muscullatura lisa e, consequentemente, a dilatagéo das artérias musculares, Como observado acima, as células endoteliais normais também secretam PGI 2 que, além de seus efeitos antiagregantes sobre as plaquetas, vasodilata potentemente. 18Esse conjunto de agdes vasodilatadoras também pode modular o fluxo sanguineo local momento a momento de forma pardcrina, Inimeros mecanismos podem interferir na vasodilatacéo dependente do endotélio, Esses mecanismos vao desde a expressao e/ou atividade da 6xido nitrico sintase prejudicada 19 até a inativagao do 6xido nitrico ou sua conversaio em compostos altamente pré-oxidantes pelo encontro de espécies pré- oxidantes como o anion superéxido, produzindo o potente peroxinitrato pré-oxidante. 20:21 Além disso, a célula endotelial pode produzir um dos mais potentes vasoconstritores conhecidos, a endotelina-1, em resposta @ angiotensina Il, trombina ou LDL oxidada. 22°23Embora fundamental na manutengéo da homeostase vascular normal, durante a doenga as fungdes do endotélio salutar podem dar lugar & vasoconstrigao inadequada, contribuindo para a isquemia tecidual © EQUILIBRIO INFLAMATORIO ENDOTELIAL, Posicionado na interface chave entre 0 sangue e 0s tecidos, 0 endotélio normalmente resiste ao contato prolongado com os leucécitos que abundam no sangue que banha a superficie intima, 3 24Estacionado ‘como sentinela, 0 endotélio serve como o portal que governa a entrada de leucécitos nos tecidos para combater invasores, microbianos ou virais, e para ajudar a reparar lesées e curar feridas. A interago do endotélio com mediadores leucocitérios da imunidade inata e adaptativa depende de uma série de moléculas de adesdo leucocitéria expressas em niveis despreziveis sob circunstancias fisiolégicas. Membros da classe selectina de moléculas de adesdo leucocitaria retardam o transito de leucdcitos do sangue pela superficie endotelial mediando o rolamento dessas células. A E-selectina (CD62E) faz com que os leucécitospolimorfonucleares permanegam na superficie endotelial. P-selectina (CD62P) e L-selectina (CD62L) também medeiam a interago da superficie endotelial com varias classes de leucécitos do sangue. A firme ligagao dos leucécitos a superficie endotelial ativada depende das moléculas de adesdo da superfamilia IgG. Essas moléculas incluem molécula-1 de adesdo intercelular (ICAM-1, CD54) e molécula-1 de adesao celular vascular (VCAM-1, CD106). As integrinas associadas @ superficie endotelial também participam dessas interagdes adesivas e fornecem ligantes cognatos para as moléculas de adesao. 25 Uma vez fortemente ligadas a superficie endotelial, as citocinas quimioatraentes de varias classes podem atrair as células ligadas para atravessar a monocamada endotelial e entrar nos tecidos onde podem combater invasores ou contribuir para o reparo tecidual. 26 EQUILIBRIO ANTIOXIDANTE/PRO-OXIDANTE NO ENDOTELIO A célula endotelial possui varios mecanismos de defesa que diminuem o estresse oxidativo local. Quando submetido ao estresse de cisalhamento laminar normal, endotélio produz superéxido dismutase que elimina as importantes espécies reativas de oxigénio.O-2, 24 A célula endotelial também pode expressar glutationa peroxidases que podem mitigar o estresse oxidative. 27 Da mesma forma, a heme oxigenase fornece outro mecanismo pelo qual a célula endotelial pode resistir ao estresse oxidativo local. 28-29 Em contrapartida, quando estimulada por citocinas pré-inflamatérias e outros agonistas, a célula endotelial pode mobilizar NADPH oxidases que geram Anions superéxido, contribuindo para o estresse oxidativo local. 30 Assim como outras propriedades benéficas, o endotélio também pode contribuir para a doenga por meio de defesas antioxidantes prejudicadas ou geragao real de espécies reativas de oxigénio, como 6 0 caso da hipertensao, 31 hiperlipidemia e diabetes, 32entre outras condigdes cardiovasculares. FUNGAO DE BARREIRA ENDOTELIAL Sob cirounstancias fisiolégicas, o gateway endotelial regula seletivamente a permeabilidade endotelial ¢ promove a integridade vascular. Uma barreira endotelial intacta depende de inimeros mecanismos, incluindo endotelial-caderina vascular (VE-caderina, CD144). 33 Varios distiirbios podem ameacar a integridade dessa camada unicelular que fica entre 0 compartimento sanguineo ¢ os tecidos. A viabilidade endotelial prejudicada pode promover a descamagao das células endoteliais e sua morte por varios mecanismos, incluindo piroptose e apoptose. 34 -35Entre os estimulos para essas vias de morte celular programada esto as citocinas pré-inflamatorias e as espécies reativas de oxigénio. As células endoteliais também podem perecer devido & morte celular acidental ou oncose. Independentemente do mecanismo de lesdo endotelial, quebras na integridade fisica da monocamada podem levar ao vazamento capilar na microvasculatura, derrubando as propriedades geralmente semipermeaveis do endotélio e contribuindo para © vazamento inadequado do contetido vascular para o compartimento tecidual e espago extracelular . 36:37 TEMPESTADE DE CITOCINAS: UMA TEMPESTADE PERFEITA NO COVID-19 Conforme observado em cada uma das segées anteriores, as citocinas pré-inflamatérias conspiram para provocar nas células endoteliais uma mudanga de suas fungdes homeostaticas para aquelas que podem contribuir para trombose e lesdo tecidual local. Citocinas como IL-1a e IL-1, IL-6 e TNF-a, entre outras, contribuem criticamente para as defesas normais do hospedeiro, mas quando produzidas inadequadamente ou em excesso podem perturbar todas as fungdes protetoras cuidadosamente orquestradas do normal.endotélio © potencializar processos patolégicos. A produgéo desenfreada de citocinas pré-inflamatérias contribui para uma condigéo denominada tempestade de citocinas ( Figura 2).Os mecanismos fisiopatolégicos de uma tempestade de citocinas dependem de fenémenos descritos na década de 1980 que se centram na autoindugao da citocina pré-inflamatéria primordial IL-1. A IL-1 pode induzir sua propria expresso génica, fornecendo uma alga de amplificagdo que pode instigar uma tempestade de citocinas. 38— 40 A IL-1 induz no apenas sua prépria expressdo génica, mas também a de outras citocinas pré- inflamatérias, incluindo 0 TNF-a. 41 Além disso, a IL-1 produzida por células endoteliais e leucécitos invasores pode induzir a produgéo de moléculas quimioatraentes, incluindo as quimiocinas que medeiam a penetragao de células inflamatérias nos tecidos. 42 A IL-1 também estimula potentemente a produgo de outra citocina pré-inflamatéria, a IL-6. 43: 44Essa indugdo da produgao de IL-6 por IL-1 fornece outra alga de amplificagao que contribui para a cascata de superprodugao de citocinas que caracteriza uma tempestade de citocinas. Cytokine Storm Pathophysiology Figura 2 - Tempestade de citocinas. Citocinas pré-inflamatérias como IL-1 e TNF-a induzem a a Paps ¢ » potenti expresso génica uma da outra, desencadeando ed DT Foe cerapies ha uma alga de amplificagaéo que sustenta a 1+ autoinduction 15 &o tempestade de citocinas. A célula endotelial 6 um cra ett onge Amer ga tom NLRPS infammasome alvo chave das citocinas, pois elas induzem a comers BEI TE fotnmasne saretcrne innistors, acd 6: 5 ft Colchicine cao de um hub transcricional pré-inflamatério oe = ‘antit-s central, 0 fator nuclear-xB. A IL-1 também causa Endotnelel Gel Atation Sits . ; ((endoa facor eB cision) RAAS biocaece ~— aumentos substanciais na produgdo por células ‘Hepatocyte endoteliais e outras células de IL-6, o instigador hain Pose " Reaponee da resposta de fase aguda dos hepatécitos. Os ein reagentes de fase aguda incluem o fibrinogénio, Demer Fibrinogen” PAI. «CRP Anticoagulants saan tom fone ea © precursor do coagulo, e o PAI-1, o principal Impaied Siomarker of Thrombosis fibrnoisisInfarwmaton inibidor do nosso sistema __fibrinolitico ‘terial ~ 9. coronary, cerebral endégeno. A proteina C-reativa, comumente Mierovascua’— e.g. bear coy Vonous-DVTandPE antiprateret elevada no COVID-19, fornece um biomarcador ‘Thromb 29en'sprontamente medido do estado inflamatério. As alteragdes no equillbrio trombético/fibrinolitico devido & resposta de fase aguda promovem trombose nas artérias, na microvasculatura, incluindo a de érgéos como o miocardio e o rim, ¢ nas veias, causando trombose venosa profunda e predispondo a embolia pulmonar. Assim, as mesmas citocinas que provocam fungées endoteliais anormais podem desencadear a resposta de fase aguda que, juntamente com a disfungao endotelial local, pode conspirar para causar as complicagdes clinicas do COVID-19. O lado direito deste diagrama alinha os agentes terapéuticos que atacam esses mecanismos da tempestade de citocinas © podem, assim, limitar suas consequéncias devastadoras. as mesmas citocinas que provocam fungoes endoteliais anormais podem desencadear a resposta de fase aguda que, juntamente com a disfungao endotelial local, pode conspirar para causar as complicagdes clinicas do COVID-19, O lado direito deste diagrama alinha os agentes terapéuticos que atacam esses mecanismos da tempestade de citocinas podem, assim, limitar suas consequéncias devastadoras. as mesmas citocinas que provocam fungdesendoteliais anormais podem desencadear a resposta de fase aguda que, juntamente com a disfungao endotelial local, pode conspirar para causar as complicagées clinicas do COVID-19. O lado direito deste diagrama alinha os agentes terapéuticos que atacam esses mecanismos da tempestade de citocinas € podem, assim, limitar suas consequéncias devastadoras. Além dos efeitos locais, a IL-6 fornece um estimulo proximal a resposta de fase aguda. 45 Esse programa de sintese proteica induzida no hepalécito pela IL-6 estimula a sinlese de fibrinogénio, precursor de coagulos, de PAI-1, um importante inibidor de nossos mediadores fibrinoliticos endégenos, e de proteina C- reativa, um biomarcador de inflamagao que aumenta consistentemente no COVID-19. 46 A destruigao causada pela tempestade de citocinas, portanto, ndo sé afeta a fungao endotelial local, mas também pode provocar um desequilibrio pré-trombético e antifibrinolitico no sangue que favorece o actimulo de trombos. As complicagées do COVID-19 seguem mi de perto as consequéncias das agées excessivas de citocinas nas células endoteliais descritas acima e representadas na Figura 1, A caracterizagéo inicial do COVID-19 como pneumonite incorpora a nogdo de fungéo endotelial desordenada, Embora a infecedo inicial de pneumécitos tipo I e Il e macréfagos alveolares, sem divida, participe do inicio da infecgao, a fungao endotelial desordenada certamente contribui para os estragos continuos do SARS-CoV-2 no pulmo como em outros lugares. A fungao de barreira endotelial prejudicada pode contribuir para o aciimulo de proteinas no espaco alveolar e actimulo de liquido e oxigenagao prejudicada do sangue. A estimulagao com IL-1 reduz a VE-caderina, apelidada de guardia da integridade do endotélio. Essa descoberta vincula uma tempestade de citocinas diretamente ao vazamento capilar ¢ a0 agravamento do quadro da sindrome respiratéria do adulto (SDRA) que o COVID-19 avangado apresenta. 33-470 equillbrio desordenado nas propriedades pré-trombéticas/antitrombdticas do endotélio certamente pode contribuir para a trombose in situ na vasculalura pulmonar, como ocorre na COVID- 19. 48 A fungdo de porta de entrada prejudicada do endotélio para a passagem de leucécitos para os tecidos claramente participa da pneumonite No entanto, agora reconhecemos que as agées destrutivas do SARS-CoV-2 vao muito além do parénquima pulmonar, Alteragées no equilibrio trombético/fibrinolitico endotelial podem predispor a trombose néo apenas na circulagao pulmonar, mas também nas veias e artérias periféricas da circulagao cerebral, causando acidentes vasculares cerebrais ndo anunciados em jovens aparentemente saudaveis e, sem duvida, contribuindo para 0 embarago local e irregular do fluxo sanguineo em ‘Covid toes’ que provavelmente representa disfungao microvascular com isquemia tecidual. Entre 0 cérebro ¢ as extremidades inferiores distais, podem ocorrer tromboses em todos os leitos arteriais dentro da microvasculatura, incluindo o da circulagdo coronérria e o dos rins. Trombose venosa e embolia pulmonar também comumente complicam o COVID-19,49 NETs induzidas por citocinas inflamatérias ativam fungdes pré-coagulantes das células endoteliais contribuem para a coagulagao e a formag4o de trombos tipicamente bem organizados no COVID-19, Assim, a homeostase endotelial desordenada provocada por citocinas fornece um fio condutor em intimeras complicagées do COVID-19. 13 50-52 FUNGOES ENDOTELIAIS COMO ALVO TERAPEUTICO Para combater o equilibrio adverso entre as propriedades trombéticas e fibrinoliticas do endotélio, intmeras terapias anticoagulantes ¢ antiplaquetérias esto sendo avaliadas em ensaios clinicos em andamento eplanejados no COVID-19. As principais questées que exigem uma resposta neste dominio sao quais agentes administrar a quem e em quais doses, dada a estreita janela terapéutica de tais agentes e as condigdes concomitantes comuns que elevam o risco de sangramento em muitos pacientes com COVID-19, Tendo em vista o papel central dos mediadores inflamatérios nas complicagées do COVID-19, as terapias anti-inflamatérias merecem avaliagao clinica cuidadosa. Os glicocorticéides @ a colchicina exercem agoes anti-inflamatérias generalizadas e se mostram promissores no tratamento de pacientes com COVID-19 avangado. 53.'54 As estatinas tém efeitos antiinflamatérios diretos, além de suas agdes hipolipemiantes, mediadas pela it ibi¢dio da prenilagao de pequenas proteinas G ou indugao de fatores de transcrigao, como KLF-2, que promovem fungées endoteliais homeostaticas. 55 O tratamento nao randomizado com estatinas produziu evidéncias retrospectivas preliminares de melhores resultados no COVID-19, bem como redugdes nos biomarcadores de inflamagao. 56 A inibigéo direcionada de citocinas, principais efetores da ativagao endotelial, representa uma abordagem mais focada do que os agentes antiinflamatérios generalizados. A IL-1 ndo apenas induz moléculas de adesao de leucécitos, mas, ao reduzir a produgao de VE-caderina, pode contribuir para o comprometimento da fungo da barreira endotelial e, portanto, para o vazamento capilar, um problema importante que complica a pneumonite por COVID-19. 470s agentes que inibem a via inflamassoma-IL-1B-IL-6 podem, assim, compreender uma abordagem mais direcionada ao endotélio para o tratamento de COVID-19. Alguns ensaios clinicos que utiliza tais estratégias j4 deram resultados preliminares; alguns, mas nao todos, indicam sinais de eficdcia. A colchicina pode atuar em parte como um inibidor da montagem do inflamassoma. Pequenos estudos nao randomizados de uma forma recombinante do antagonista endégeno do receptor de IL-1, anakinra, forneceram estimulo suficiente para merecer uma investigagéo mais definitiva. 57 -58Anakinra bloqueia tanto IL-1a quanto IL-1 e requer dosagem didria. Canakinumab, um anticorpo IL-1 seletivo, tem uma meia-vida biolégica muito mais longa do que anakinra, tornando-o menos reversivel. Varios estudos investigando canaquinumabe no COVID-19 estéo em andamento ( NCT04362813 ¢ NCTO4365153 .) Ajusante da IL-1, os anticorpos que interferem na sinalizagao da IL-6 também mostraram sinais de beneficio em alguns, mas nao em todos os estudos preliminares, embora isso, bem como outras terapias anticitocinas, possam acarretar um risco aumentado de superinfecgao. 5960 Outras estratégias anti-IL-6 também merecem consideragao. 61 Apés a estimulagao inflamatéria, as células endoteliais vasculares e do misculo liso produzem grandes quantidades de IL-6; assim, 0 bloqueio da sinalizagao desse mediador distal pode limitar a amplificagéo vascular local das respostas inflamatérias, inclusive no pulmo. A IL-6 também desencadeia a resposta de fase aguda, aumentando a produgo de fibrinogénio e PAI-1 e, assim, favorece a formagao e persisténcia do coagulo ( Figura 2) Os papéis centrais desses mediadores pré-inflamatérios nas defesas do hospedeiro tornam esses resultados iniciais plausiveis e promissores. No entanto, ensaios clinicos rigorosos, controlados prospectivos devem avaliar 0 equilibrio entre os beneficios potenciais prevenindo as consequéncias da tempestade de citocinas versus 0 potencial de redugao das defesas contra superinfecgdes bacterianas que comumente complicam individuos com fungdes de protegao pulmonar prejudicadas e permanecem sujeitos aos rigores da ventilacao mecénica ¢ intubagao endotraquealEm suma, podemos encarar a COVID-19 como uma doenga do endotélio, certamente no que diz respeito as suas complicagées. Essa hipétese unificadora pode ajudar a entender a complexa fisiopatologia dessa praga atual e também pode ajudar a informar nossas abordagens terapéuticas para combater as consequéncias da infeceao por SARS-CoV-2. REFERENCES 1, Aird WC. Endothelium in: Kitchens CS, Kessler CM, Konkle BA, eds. Consultative Hemostasis and Thrombosis, 3rd ed Philadelphia, PA: W.B, Saunders; 2013, p33-41, [Gooale Scholar] 2. Libby P. The vascular biology of atherosclerosis In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Mann DL, Tomaselli GF, eds. Braunwald's Heart Disease, 11th ed Philadelphia, PA: Elsevier; 2018, p859-875. [Google Scholar) 3. Pober JS, Sessa WC.. Evolving functions of endothelial cells in inflammation. Nat Rev Immuno! 2007;7:803-815. [PubMed] [Gooale Scholar) 4, Libby P. The active roles of cells of the blood vessel wall in health and disease. Mo! Aspects Med 1987;9:499-567. [PubMed] [Gooale Scholar] 5. 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