Perico Et Al., 2021 TRADUÇÃO

29/08/2022 20:31 Imunidade, lesão endotelial e coagulopatia induzida por complemento na COVID-19 - PMC
Nat Rev Nephrol. 2021; 17(1): 46–64. PMCID: PMC7570423

Publicado on-line em 19 de outubro de 2020. doi: 10.1038/s41581-020-00357-4 PMID: 33077917
Imunidade, lesão endotelial e coagulopatia induzida por complemento em COVID-

19
Luca Perico , 1 Ariela Benigni , 1 Federica Casiraghi , 1 Lisa FP Ng , 2, 3, 4 Laurent Renia , 2, 3 e Giuseppe Remuzzi 1,
5
Abstrato
Em dezembro de 2019, um novo coronavírus foi isolado do epité lio respirató rio de pacientes
com pneumonia inexplicável em Wuhan, China. Esse pató geno, denominado coronavírus 2 da
síndrome respirató ria aguda grave (SARS-CoV-2), causa uma condiçã o patogê nica que foi de‐
nominada doença de coronavírus 2019 (COVID-19) e atingiu proporçõ es pandê micas. Em 17
de setembro de 2020, mais de 30 milhõ es de infecçõ es confirmadas por SARS-CoV-2 foram re‐
latadas em 204 países diferentes, ceifando mais de 1 milhã o de vidas em todo o mundo.
Evidê ncias acumuladas sugerem que a infecçã o por SARS-CoV-2 pode levar a uma variedade
de condiçõ es clínicas, desde casos assintomá ticos a casos com risco de vida. Nos está gios inici‐
ais da doença, a maioria dos pacientes apresenta sintomas clínicos leves, incluindo febre alta e
tosse seca. No entanto, 20% dos pacientes evoluem rapidamente para doença grave caracteri‐
zada por pneumonia intersticial bilateral atípica, síndrome do desconforto respirató rio agudo
e disfunçã o de mú ltiplos ó rgã os. Quase 10% desses pacientes críticos morrem posteriormente.
Estã o surgindo insights sobre os mecanismos patogê nicos subjacentes à infecçã o por SARS-
CoV-2 e à progressã o da COVID-19 e destacam o papel crítico da hiper-resposta imunoló gica –
caracterizada por dano endotelial generalizado, coagulaçã o sanguínea induzida pelo comple‐
mento e microangiopatia sistê mica – na exacerbaçã o da doença. Esses insights podem ajudar
na identificaçã o de intervençõ es terapê uticas novas ou existentes para limitar a progressã o da
doença precoce e tratar casos graves. Quase 10% desses pacientes críticos morrem posterior‐
mente. Estã o surgindo insights sobre os mecanismos patogê nicos subjacentes à infecçã o por
SARS-CoV-2 e à progressã o da COVID-19 e destacam o papel crítico da hiper-resposta
imunoló gica – caracterizada por dano endotelial generalizado, coagulaçã o sanguínea induzida
pelo complemento e microangiopatia sistê mica – na exacerbaçã o da doença. Esses insights po‐
dem ajudar na identificaçã o de intervençõ es terapê uticas novas ou existentes para limitar a
progressã o da doença precoce e tratar casos graves. Quase 10% desses pacientes críticos mor‐
rem posteriormente. Estã o surgindo insights sobre os mecanismos patogê nicos subjacentes à
infecçã o por SARS-CoV-2 e à progressã o da COVID-19 e destacam o papel crítico da hiper-re‐
sposta imunoló gica – caracterizada por dano endotelial generalizado, coagulaçã o sanguínea
induzida pelo complemento e microangiopatia sistê mica – na exacerbaçã o da doença. Esses in‐
sights podem ajudar na identificaçã o de intervençõ es terapê uticas novas ou existentes para
limitar a progressã o da doença precoce e tratar casos graves. coagulaçã o sanguínea induzida
pelo complemento e microangiopatia sistê mica – na exacerbaçã o da doença. Esses insightsDepo‐ volta ao to
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7570423/ 1/43
dem ajudar na identificaçã o de intervençõ es terapê uticas novas ou existentes para limitar a
progressã o da doença precoce e tratar casos graves. coagulaçã o sanguínea induzida pelo com‐
plemento e microangiopatia sistê mica – na exacerbaçã o da doença. Esses insights podem aju‐
dar na identificaçã o de intervençõ es terapê uticas novas ou existentes para limitar a
progressã o da doença precoce e tratar casos graves.
Termos de assunto: Doenças renais, Doenças infecciosas, SARS-CoV-2, Rim
Introduçã o
Os coronavírus sã o vírus de RNA de fita simples envelopados (Fig. 1a). A família Orthocorona‐

virinae engloba vá rios coronavírus que podem infectar mamíferos e aves. Embora essas infec‐
çõ es geralmente causem doenças respirató rias leves, nas ú ltimas duas dé cadas, os coronavírus
causaram duas doenças epidê micas em humanos: síndrome respirató ria aguda grave (SARS) e
síndrome respirató ria do Oriente Mé dio (MERS) em 2003 e 2012, respectivamente. O corona‐
vírus 2 da síndrome respirató ria aguda grave (SARS-CoV-2) é um novo coronavírus que foi
isolado do epité lio respirató rio de pacientes com pneumonia inexplicável em Wuhan, China,
em dezembro de 2019. Em 17 de setembro de 2020, a doença causada por SARS- O CoV-2, de‐
nominado doença de coronavírus 2019 (COVID-19), atingiu proporçõ es pandê micas, afetando
mais de 30 milhõ es de indivíduos e ceifando mais de 1 milhã o de vidas em todo o mundo.
De volta ao to
Figura 1
Estrutura, composição do genoma e ciclo de vida do SARS-CoV-2.
um | O coronavírus 2 da síndrome respirató ria aguda grave (SARS-CoV-2) é um betacoronavírus típico perten‐
cente à família Orthocoronavirinae . Cada virião SARS-CoV-2 tem um diâmetro de aproximadamente 100-200
nm. Como outros coronavírus, o envelope do SARS-CoV-2 compreende uma membrana lipídica e três compo‐
nentes estruturais: a glicoproteína spike (S), a proteína do envelope (E) e a proteína da membrana (M). Dentro
do envelope viral, a proteína nucleocapsídeo (N) contém o RNA de fita simples de sentido positivo, que tem
29.903 bases de comprimento. b| O genoma do SARS-CoV-2 é composto por dez quadros de leitura abertos
(ORFs). Pelo menos dois terços do genoma viral estão contidos em ORF1a e ORF1b, que juntos codificam
uma poliproteína, pp1ab, que é ainda clivada em 16 proteínas não estruturais que estão envolvidas na trans‐
crição e replicação do genoma. Destas proteínas, protease semelhante a papaína (PLpro) e protease seme‐
lhante a 3C (3CLpro) são codificadas por ORF1a, enquanto RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), heli‐
case (Hel) e exonuclease (ExoN) são codificadas por ORF1b. As ORFs restantes codificam as glicoproteínas S
estruturais e a proteína E, a proteína M e a proteína N, além de várias proteínas acessó rias com funçõ es des‐
conhecidas. c| O SARS-CoV-2 entra na célula hospedeira usando a via endossomal e a via não endossomal da
superfície celular. No cenário de entrada endossomal, o virion SARS-CoV-2 se liga às suas células-alvo por li‐
gação direta da glicoproteína S à enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) do receptor do hospedeiro.
Apó s a ligação, a protease transmembranar serina 2 (TMPRSS2) cliva e inicia a glicoproteína S, levando à fu‐
são das membranas viral e celular. Além da entrada viral canô nica pela via endossomal, a entrada não endos‐
somal na membrana plasmática pode ser uma rota de infecção adicional para SARS-CoV-2. Dentro das células-
alvo, o SARS-CoV-2 é desmontado para liberar nucleocapsídeo e RNA viral no citoplasma para tradução e re‐
plicação. As proteínas virais traduzidas são então montadas no retículo endoplasmático (ER) para formar os
novos vírions,
Os morcegos sã o considerados o reservató rio natural mais provável de SARS-CoV-2 1 , embora

estudos filogené ticos tenham sugerido que hospedeiros animais intermediá rios podem ter
transmissã o zoonó tica mediada para humanos 2 – 5 . O genoma do SARS-CoV-2 é semelhante ao
de um betacoronavírus típico e conté m pelo menos dez quadros de leitura abertos (ORFs; Fig.
1b). A ORF1a e ORF1b codificam proteínas nã o estruturais (NSPs) que sã o geradas por pro‐
cessamento proteolítico 1 , 6 . A subunidade catalítica NSP12, juntamente com seus cofatores
NSP7 e NSP8, constitui o complexo RNA polimerase (RdRp) dependente de RNA SARS-CoV-2,
essencial para a replicaçã o viral 7 . A resoluçã o quase atô mica do complexo NSP12–NSP7–
NSP8 revelou um conjunto molecular semelhante ao complexo equivalente no SARS-CoV, o Deví‐
volta ao to
rus responsável pelo SARS 8, embora as aná lises bioquímicas tenham mostrado que a ativi‐
dade da polimerase e a termoestabilidade do complexo SARS-CoV-2 RdRp foi menor que a do
complexo SARS-CoV RdRp, sugerindo adaptaçã o do SARS-CoV-2 para humanos, que tê m tem‐
peraturas corporais mais baixas que os morcegos 7 . As demais ORFs codificam as quatro prin‐
cipais proteínas estruturais: as proteínas spike, envelope, nucleocapsídeo e membrana, alé m
de diversas proteínas acessó rias com funçõ es desconhecidas 1 , 6 .
Infecçã o por SARS-CoV-2 (Fig. 1c) começa quando a proteína do pico viral se liga ao seu recep‐
tor complementar da cé lula hospedeira 9 . A enzima conversora de angiotensina da protease
hospedeira 2 (ACE2) foi identificada como a principal proteína de superfície responsável pela
entrada do SARS-CoV-2 10 . Em contraste com o SARS-CoV, a proteína spike do SARS-CoV-2 tem
uma estrutura molecular que ilude a resposta imune do hospedeiro 11 ; alé m disso, seu domí‐
nio de ligaçã o ao receptor abriga uma ú nica mutaçã o que aumenta significativamente sua afini‐
dade de ligaçã o ao ACE2 12 , 13 , sugerindo que esse novo coronavírus evoluiu com uma maior
capacidade de infectar e se espalhar entre humanos 14. Alé m do ACE2, o receptor dipeptidil
peptidase 4 (DPP4) do receptor MERS-CoV també m pode atuar como receptor para a proteína
spike SARS-CoV-2 15 ; no entanto, essa interaçã o ainda precisa ser confirmada. Apó s a ligaçã o à
ACE2, a protease transmembranar serina 2 (TMPRSS2) cliva e inicia a proteína spike ligada ao
receptor para mediar a fusã o do envelope viral com a membrana da cé lula alvo no hospedeiro
10 . Outras proteases, expressas em diferentes níveis em vá rios tecidos, també m podem clivar a
proteína spike e facilitar a entrada do vírus 11. Dependendo da disponibilidade de protease na

superfície da cé lula hospedeira, essa ativaçã o da proteína spike permite que o vírus entre na
cé lula hospedeira por endocitose ou por fusã o direta do envelope viral com a membrana da
cé lula hospedeira. Uma vez dentro de sua cé lula-alvo, as partículas virais nã o sã o revestidas e
o genoma viral liberado é traduzido pelo ribossomo hospedeiro no retículo endoplasmá tico 9 .
As proteínas estruturais virais movem-se ao longo da via secretora para o compartimento in‐
termediá rio de Golgi para a montagem da progê nie, e a progê nie é entã o liberada da cé lula
hospedeira via vesículas secretoras por exocitose 9 .
Aqui, revisamos a compreensã o atual dos mecanismos patogê nicos envolvidos na infecçã o por
SARS-CoV-2 e na progressã o do COVID-19, com foco no papel crítico da hiper-resposta imuno‐
ló gica na exacerbaçã o da doença. També m examinamos dados emergentes em apoio ao papel
da infecçã o por SARS-CoV-2 na induçã o de dano endotelial generalizado, coagulaçã o sanguínea
associada ao complemento e microangiopatia sistê mica, e descrevemos como essas con‐
sequê ncias podem contribuir para o desenvolvimento de complicaçõ es renais em pacientes
gravemente doentes com COVID-19. Finalmente, discutimos as intervençõ es terapê uticas que
atualmente sã o mais promissoras para limitar a progressã o da doença durante as fases iniciais
e discutimos os medicamentos atualmente disponíveis que podem ser reaproveitados para tra‐
tar casos graves de COVID-19.
Infecçã o por SARS-CoV-2 e COVID-19
A transmissã o de humano para humano do SARS-CoV-2 é mediada principalmente por gotícu‐

las respirató rias ou aerossó is gerados durante a tosse e o espirro. Na fase inicial da infecçã o, a
entrada do SARS-CoV-2 por inalaçã o é facilitada pela alta expressã o de ACE2 na boca e na lín‐
gua 16 , 17 . Na mucosa nasal, as cé lulas caliciformes secretoras expressam altos níveis de ACE2
e TMPRSS2, sugerindo um potencial tropismo do SARS-CoV-2 para essas cé lulas 17 , 18 . A repli‐
caçã o do vírus també m pode ocorrer na garganta 19 . O SARS-CoV-2 geralmente tem um pe‐ De volta ao to
ríodo de incubaçã o de 5 a 6 dias 20 . Uma vez que os sintomas aparecem, o pico de viremia
ocorre dentro de 2 a 5 dias do início dos sintomas 20. Para cerca de 80% dos pacientes infecta‐
dos, o COVID-19 é uma doença leve que se restringe principalmente à s vias aé reas superiores
e de conduçã o. Esses indivíduos normalmente apresentam sintomas modestos, semelhantes
aos da gripe comum, incluindo febre e tosse seca, que se resolvem espontaneamente em 6 a
10 dias. Entretanto, em quase 20% dos pacientes a infecçã o viral progride pela traqueia até os
pulmõ es 21 . Dentro dos alvé olos, as cé lulas epiteliais que revestem as vias aé reas inferiores
sã o os principais alvos virais 17 , 18, devido à sua expressã o substancial de ACE2 e TMPRSS2. A
infecçã o por SARS-CoV-2 induz essas cé lulas epiteliais a sofrer morte celular apoptó tica como
parte do ciclo de replicaçã o viral. Essa resposta apoptó tica está associada ao vazamento vascu‐
lar dentro dos alvé olos que induz uma primeira onda de inflamaçã o local e recruta cé lulas
imunes do sangue para os pulmõ es para eliminar o vírus extracelular e destruir as cé lulas in‐
fectadas pelo vírus 22 , 23. O aumento de citocinas pró -inflamató rias no pulmã o leva ao recruta‐
mento de leucó citos, propagando ainda mais a resposta inflamató ria local subjacente à patolo‐
gia da pneumonia intersticial bilateral atípica observada em pacientes com COVID-19. Estudos
histoló gicos revelaram que a parte central do pulmã o é a regiã o mais acometida, com lesã o de
pneumó citos e dano alveolar difuso, edema e hemorragia alveolar e presença de infiltrados in‐
flamató rios intersticiais 24 – 26 . Durante esta fase inflamató ria nos pulmõ es, a doença pode
progredir rapidamente para uma doença grave caracterizada pela síndrome do desconforto
respirató rio agudo (SDRA), um estado hiperinflamató rio e disfunçã o de mú ltiplos ó rgã os com
uma taxa de mortalidade de quase 10% entre os casos mais graves 27, 28 . Nesse cená rio, a
ventilaçã o mecâ nica com proteçã o pulmonar é a estraté gia mais eficaz para reduzir a falê ncia
de mú ltiplos ó rgã os e a mortalidade 29 , 30 .
Embora o pulmã o seja o principal local da patologia, um conjunto de evidê ncias mostra que o
vírus pode se disseminar para outros ó rgã os e induzir condiçõ es patoló gicas adicionais. Rins,
cé rebro, coraçã o, olhos e intestino podem ser afetados pela infecçã o por SARS-CoV-2, potenci‐
almente levando a manifestaçõ es específicas da doença, como anosmia e ageusia 31 , 32 , con‐
juntivite ocular 33 , dor abdominal e diarreia 34 , 35 ou lesã o cardíaca 36 . Muitos tipos de cé lulas
presentes nestes ó rgã os expressam ACE2 e proteases como TMPRSS2 e demonstraram estar
infectadas por SARS-CoV-2 em estudos in vitro e in vivo 37 – 39. Uma maior compreensã o dos
mecanismos moleculares subjacentes à progressã o da doença pode ajudar na identificaçã o de
abordagens terapê uticas para atingir diferentes está gios do COVID-19.
A resposta imune SARS-CoV-2
Tanto a resposta imune inata quanto a adaptativa tê m um papel essencial no reconhecimento e

eliminaçã o de pató genos estranhos. Evidê ncias acumuladas sugerem que uma resposta imune
abaixo do ideal ou irrestrita durante a infecçã o por SARS-CoV-2 impulsiona os padrõ es clíni‐
cos, a gravidade da doença e a progressã o do COVID-19. A identificaçã o de assinaturas imuno‐
ló gicas específicas pode fornecer novos insights sobre as trajetó rias divergentes da doença ob‐
servadas em pacientes individuais e auxiliar no projeto de abordagens terapê uticas mais dire‐
cionadas 40 – 42 .
Resposta imune inata O sistema imune inato é a primeira linha de defesa contra infecçõ es virais
43
. Quando os vírus colonizam suas cé lulas-alvo, o RNA viral de fita simples, como o do SARS-
CoV-2, ativa as cé lulas imunes inatas, envolvendo qualquer um dos vá rios receptores de reco‐
nhecimento de padrã o intracelular (PRRs), como os receptores Toll-like (TLRs). ), receptores
De volta ao to
semelhantes ao gene I induzível por á cido retinó ico (RIG-I) e gene 5 associado à diferenciaçã o
de melanoma (MDA5), que detectam estruturas de RNA aberrantes que frequentemente se
formam durante a replicaçã o viral 44 . Apó s a ativaçã o do PRR, as cascatas de sinalizaçã o mole‐
cular culminam na ativaçã o de fatores de transcriçã o a jusante, como fatores reguladores de
interferon (IRFs) e fator nuclear-κB (NF-κB) 45. Esses fatores de transcriçã o desencadeiam as
defesas antivirais celulares iniciais, induzindo a ativaçã o transcricional de interferons tipo I e
III (IFN-I e IFN-III) e genes estimulados por interferon (ISGs), bem como citocinas e quimioci‐
nas (Fig. 2a).
De volta ao to
Figura 2
Patogênese e resultados do COVID-19.
uma| Apó s infecção dos pulmõ es, (síndrome respirató ria aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) induz a
morte de células epiteliais, em particular, pneumó citos tipo II, como parte do ciclo de replicação viral. Ma‐
cró fagos e neutró filos induzem uma imunidade inata específica para erradicar o pató geno e matar as células
infectadas pelo vírus. O aumento de citocinas pró -inflamató rias no pulmão leva ao recrutamento de leucó ci‐
tos, propagando ainda mais a resposta inflamató ria local. Dentre essas citocinas, interleucina-2 (IL-2), IL -6,
fator estimulador de colô nias de granuló citos (GCSF), interferon-γ (IFNγ), proteína induzível por IFNγ 10 (IP-
10), proteína quimioatraente de monó citos 1 e 3 (MCP1 e 3), proteína inflamató ria de macró fagos 1α (MIP-
1α) ) e fator de necrose tumoral (TNF) estimulam a resposta imune adaptativa.+ e células T CD8 + ) e células
natural killer (NK) são necessárias para garantir uma resposta de defesa ideal contra o SARS-CoV-2. As células
T CD4 + medeiam a produção de anticorpos pelas células B e também aumentam as respostas das células T
CD8 + efetoras e NK durante infecçõ es virais. Esta resposta imune orquestrada leva à erradicação viral e reso‐
lução da doença. Nesses pacientes, a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) parece se manifestar como
uma doença leve com sintomas semelhantes aos da gripe comum que se resolvem espontaneamente. b| Por
razõ es desconhecidas, mas possivelmente predisposição individual ou diferenças nas cargas virais durante a
infecção primária por SARS-CoV-2, alguns pacientes apresentam doença mais grave. Uma resposta imune mal-
adaptativa, caracterizada por linfopenia e supressão de células T CD4 + , provavelmente é responsável pelo
mau prognó stico desses pacientes. Na ausência de ativação robusta das células T CD4 + , as células B geram
uma resposta de anticorpos policlonais que pode ser ineficaz na neutralização do SARS-CoV-2. O aumento do
nú mero de células T exaustas que expressam altos níveis de proteína de morte celular programada 1 (PD1),
sugere diminuição da proliferação e atividade de CD8 +células T. Da mesma forma, as células NK exibem ní‐
veis aumentados do membro A inibitó rio do grupo 2 CD94–NK (NKG2A). A atividade citotó xica prejudicada
resulta em excreção viral persistente que amplifica a ativação de macró fagos e neutró filos, levando à produ‐
ção maciça de citocinas (um processo conhecido como hipercitocinemia). Nesses pacientes, o COVID-19 se
manifesta como uma doença grave, consistindo em pneumonia avançada e síndrome do desconforto respira‐
tó rio agudo. A geração de excesso de citocinas e infecção viral persistente leva a danos vasculares sistêmicos,
coagulação intravascular disseminada (CID) e falência de ó rgãos vitais, incluindo o rim e o coração.
De volta ao to
Essa ampla resposta antiviral colocou pressã o seletiva sobre os vírus para desenvolver inú me‐
ras contramedidas para evitar respostas imunes do hospedeiro, a maioria das quais mal com‐
preendida 46 . Mecanicamente, o NSP1 do SARS-CoV-2 suprime as respostas imunes inatas de‐
pendentes de RIG-I, ligando-se à subunidade ribossô mica 40 S, resultando no desligamento da
traduçã o do mRNA do hospedeiro 47 . O SARS-CoV-2 també m pode evadir os mecanismos de
defesa imunoló gica por meio da ligaçã o indireta de ORF9b à proteína de sinalizaçã o antiviral
mitocondrial (MAVS) por meio da translocase da membrana mitocondrial externa 70 (TOM70)
48
. A localizaçã o de MAVS na membrana mitocondrial externa é essencial para a ativaçã o de
IFN-I apó s infecçã o de vírus de RNA 49, e é possível que a ligaçã o do SARS-CoV-2 ao MAVS
possa impedir sua translocaçã o e ativaçã o do IFN-I 50 . Em apoio a essa hipó tese, a infecçã o
por SARS-CoV-2 está associada a níveis mais baixos de IFN-I e IFN-III e uma resposta ISG mo‐
derada em comparaçã o com outros vírus respirató rios, apesar de ser caracterizada por pro‐
duçã o vigorosa de citocinas inflamató rias 45 , 51 .
De acordo com os achados descritos acima, as anormalidades laboratoriais mais frequentes

em pacientes com progressã o desfavorável de COVID-19 incluem um perfil de citocinas carac‐
terizado por níveis aumentados de IL-2, IL-6, fator estimulador de colô nias de granuló citos (G-
CSF), proteína 10 induzível por IFNγ (IP-10, també m conhecida como CXCL10), proteína quimi‐
oatraente de monó citos 1 e 3 (MCP1 e MCP3, també m conhecida como CCL2 e CCL7, respecti‐
vamente), proteína inflamató ria de macró fagos 1α (MIP-1α, també m conhecida como CCL3) e
fator de necrose tumoral (TNF) 52 – 54 . Dessas citocinas e quimiocinas desreguladas, a avalia‐
çã o combinada de IP-10 e MCP3 teve o maior valor preditivo de desfechos ruins entre pacien‐
tes com COVID-19 (ref. 54). Esses achados lembram a síndrome hiperinflamató ria, linfo-histio‐
citose hemofagocítica secundá ria e, consequentemente, a resposta imune à infecçã o por SARS-
CoV-2 foi inicialmente considerada como envolvendo uma forma de tempestade de citocinas ,
semelhante à encontrada em pacientes com outras infecçõ es virais ou sepse, bem como em pa‐
cientes com doenças autoimunes, como artrite 55 , 56 . No entanto, esse conceito já foi revisi‐
tado e a contribuiçã o das citocinas para a COVID-19 questionada 57 . No COVID-19, a ativaçã o
de macró fagos parece ser essencial para o início e propagaçã o dessa reaçã o hiperinflamató ria
58
(Fig. 2b). Um estudo preliminar detectou ACE2 na superfície dos macró fagos e mostrou que
as proteínas spike do SARS-CoV-2 interagem com os macró fagos CD68 + , sugerindo infecçã o
viral direta dessas cé lulas 59 . O sequenciamento de RNA de cé lula ú nica de cé lulas imunes do
líquido de lavagem broncoalveolar de pacientes com COVID-19 sugeriu a expansã o de monó ci‐
tos pró -inflamató rios e macró fagos derivados de monó citos positivos para Ficolin, paralela‐
mente a uma diminuiçã o nos macró fagos alveolares reparadores residentes em tecidos em pa‐
cientes com doença em comparaçã o com o observado em casos moderados 60. Um outro es‐
tudo elegante de sequenciamento de RNA de cé lula ú nica confirmou um enriquecimento do
RNA SARS-CoV-2 na populaçã o de macró fagos pulmonares de pacientes infectados, e a aná lise
diferencial da expressã o gê nica revelou que os macró fagos infectados tinham maior expressã o
de quimiocinas do que os macró fagos nã o infectados 61 . Alé m disso, o uso de metabolô mica
nã o direcionada mostrou que a infecçã o por SARS-CoV-2 desencadeia profundas alteraçõ es no
fenó tipo e funçã o dos macró fagos, regulando negativamente a expressã o de apolipoproteínas
que sã o importantes para a polarizaçã o adequada dos macró fagos em direçã o ao fenó tipo
anti-inflamató rio 62 , 63. Mecanicamente, a aná lise proteô mica e de interatividade vírus-hospe‐
deiro de cé lulas do sangue perifé rico de pacientes com sintomas variados de COVID-19 sugere
que NSP9 e NSP10 de SARS-CoV-2 interagem com o repressor NF-kB NKRF, que induz uma
imunidade inata excessivamente exuberante resposta à infecçã o por SARS-CoV-2 64 .
De volta ao to
Uma aná lise do transcriptoma das cé lulas do lavado broncoalveolar de oito pacientes com CO‐
VID-19 sugeriu que a infecçã o por SARS-CoV-2 provoca infiltraçã o de neutró filos mais pronun‐
ciada do que outras formas de pneumonia 65 . De acordo com esses achados, a neutrofilia é
preditiva de resultados ruins em pacientes com COVID-19 (ref. 66 ); alé m disso, estudos publi‐
cados na forma de pré -impressã o identificaram uma alta proporçã o de neutró filos para linfó ci‐
tos como um fator de risco independente para doença grave 67 , 68. Um novo estudo també m
indicou que a ativaçã o de neutró filos e a formaçã o de armadilhas extracelulares de neutró filos
(NETs) podem ter um papel proeminente na propagaçã o da liberaçã o grave de citocinas obser‐
vada em casos graves de COVID-19, representando uma resposta de defesa inata nã o reconhe‐
cida anteriormente, mas poderosa que pode exacerbar o dano pulmonar em pacientes afeta‐
dos 69 . Esses achados sugerem que a imunidade inata desequilibrada pode exacerbar a res‐
posta hiperinflamató ria em casos graves da doença (Fig. 2b).
Resposta imune adaptativa A linfopenia é uma característica comum da COVID-19 grave, carac‐
terizada por nú meros absolutos drasticamente reduzidos de cé lulas T CD4 + e particularmente
CD8 + 27 , 70 , 71 ; essa depleçã o se correlaciona com a gravidade da COVID-19 e mortalidade as‐
sociada 72 , 73 . Uma aná lise proteô mica de cé lulas do sangue perifé rico de pacientes com CO‐
VID-19 relatou diminuiçã o da contagem de cé lulas T, associada a índices reduzidos de ativaçã o
e funçã o das cé lulas T, incluindo menor expressã o das subunidades do receptor de cé lulas T
(TCR) (CD3e, CD3g, CD247, TRAC e TRBC1) em pacientes com doença grave do que em pacien‐
tes com doença leve 64. Níveis de molé culas de superfície de cé lulas T (CD4, CD8a, CD8b e
CD2), estimuladores de migraçã o de cé lulas T (DDP4), cinases de sinalizaçã o de TCR (ZAP70,
LCK e FYN) e molé culas de MHC classe II (HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA- DRB4 e HLA-DRB5)
també m foram significativamente menores em pacientes com doença grave, indicando um
comprometimento global da resposta imune adaptativa 64 . A diminuiçã o do nú mero de cé lulas
T perifé ricas pode resultar do aumento da migraçã o para os pulmõ es ou outros tecidos infec‐
tados. No entanto, embora as cé lulas T CD4 + possam ser detectadas no tecido pulmonar de
pacientes falecidos com COVID-19, as cé lulas T CD8 + sã o raramente observadas 31 . CD8 + peri‐
fé rico
As cé lulas T de pacientes com COVID-19 expressam altos níveis de marcadores de exaus‐
tã o, incluindo proteína de morte celular programada 1 (PD1) e mucina-3 de imunoglobulina de
cé lulas T (TIM3); digno de nota, esse padrã o de expressã o foi mais pronunciado entre pacien‐
tes que necessitaram de cuidados intensivos do que em pacientes com doença leve 74 . Alé m de
confirmar o fenó tipo esgotado das cé lulas T CD8 + em pacientes com COVID-19, outro estudo
demonstrou que as cé lulas natural killer (NK) també m estavam esgotadas com o aumento da
expressã o do heterodímero do receptor inibitó rio do membro A do grupo 2 CD94–NK
(NKG2A). De interesse, o nú mero de cé lulas T CD8 + e cé lulas NK foram restaurados em paci‐
entes convalescentes, com expressã o reduzida de CD94–NKG2A 73. Esses achados sugerem
que o aumento nos níveis de citocinas inflamató rias induzidas pela infecçã o por SARS-CoV-2
pode levar ao esgotamento das cé lulas T e NK, que subsequentemente nã o conseguem des‐
truir as cé lulas infectadas.
No entanto, a linfopenia de cé lulas T també m pode resultar da morte celular induzida por
SARS-CoV-2. Achados de um exame post-mortem do baço e linfonodos de pacientes com CO‐
VID-19, publicados em forma de pré -impressã o, identificaram altos níveis de apoptose de cé lu‐
las T e aumento da expressã o do receptor de morte FAS 75 , possivelmente sugerindo que a
ativaçã o induziu a morte celular (AICD) é provavelmente responsável pela depleçã o de cé lulas
T em pacientes com COVID-19 grave. A aná lise de citometria de fluxo també m revelou expres‐
sã o de FAS significativamente maior em cé lulas T circulantes de pacientes com COVID-19 do
De volta ao to
que em controles 76 . É importante notar que um relató rio anterior indicou que o ACE2 nã o é
expresso por cé lulas T, descartando a possibilidade de que o SARS-CoV-2 tenha um efeito tó ‐

xico direto nessas cé lulas 59e apoiando ainda mais a noçã o de que a depleçã o de cé lulas T no
COVID-19 resulta do AICD. Independentemente da causa subjacente, no entanto, a ausê ncia de
uma resposta eficaz de cé lulas T antivirais e cé lulas NK pode desempenhar um papel crítico na
manutençã o de uma alta carga viral e hiperativaçã o da resposta inata 77 (Fig. 2b). A infecçã o
grave causada pelo SARS-CoV-2 foi comparada à pneumonia linfopê nico adquirida na comuni‐
dade 78 — um fenó tipo imunoló gico específico associado a um alto risco de mortalidade 79 .
Assim, os defeitos das cé lulas T na resposta das cé lulas T podem contribuir para a dissemina‐
çã o viral sustentada e a patogê nese da disfunçã o de mú ltiplos ó rgã os em pacientes com CO‐
VID-19 com doença clinicamente grave 80 .
Apesar da resposta prejudicada das cé lulas T associada ao COVID-19 grave, um estudo dos EUA documentou a presença de cé ‐
lulas T CD4 +
e CD8 + específicas para SARS-CoV-2 circulantes em 100% e 70%, respectivamente,
dos pacientes que tiveram recuperados da doença 81 . A resposta funcional das cé lulas T CD4 +
contra SARS-CoV-2 foi identificada como uma resposta clá ssica T helper ( TH ) tipo 1, que foi
robusta contra a proteína spike, a proteína de membrana e a proteína do nucleocapsídeo. As
respostas de cé lulas T CD4 + adicionais foram encontradas para atingir NSP3, NSP4, ORF3a e
ORF8 em pacientes convalescentes com COVID-19 (ref. 81 ). As cé lulas CD8 + específicas para SARS-
CoV-2 eram IFNγ+ e reconheceu as proteínas spike e de membrana e pelo menos oito ORFs
SARS-CoV-2 diferentes 81 , 82 . Estimulaçã o ex vivo com peptídeos virais induzidas por cé lulas T CD4 + e CD8 + es‐
pecíficas para SARS-CoV-2 ; no sangue de pacientes com COVID-19 grave, esses linfó citos espe‐
cíficos para SARS-CoV-2 já eram detectáveis na admissã o na UTI 82 , 83 . Notavelmente, esses es‐
tudos identificaram consistentemente a presença de cé lulas T específicas para SARS-CoV-2 em
um grande subconjunto de indivíduos convalescentes soronegativos, sugerindo que as cé lulas
T podem representar um indicador mais sensível da exposiçã o ao SARS-CoV-2 do que os anti‐
corpos 81 , 84. Uma aná lise de amostras coletadas de 2015 a 2018 antes do surgimento da pan‐
demia de COVID-19 detectou cé lulas T específicas para SARS-CoV-2, incluindo cé lulas T que re‐
conhecem NSP7 e NSP13, em indivíduos nã o infectados, sugerindo possível reatividade cru‐
zada com resfriado comum coronavírus 81 , 83 , 85 .
Normalmente, uma resposta de cé lulas T robusta é direcionada para apenas um pequeno sub‐
conjunto de peptídeos potencialmente imunogê nicos em uma proteína estranha, e a principal
restriçã o que determina essa imunodominâ ncia é ditada pelo processamento do antígeno 86 .
Na SARS, a proteína spike do SARS-CoV foi responsável por quase dois terços da reatividade
das cé lulas T CD4 + , enquanto nenhuma reatividade foi encontrada contra o nucleocapsídeo e
as proteínas de membrana 81 . Por outro lado, as proteínas spike, nucleocapsid e membrana
do SARS-CoV-2 parecem ser proteínas imunogê nicas codominantes, e respostas marcadas de
cé lulas T CD4 + direcionadas contra proteínas NSP e ORF també m foram relatadas 81 , 87 . A
falta de um CD4 + imunodominante claroA resposta das cé lulas T ao SARS-CoV-2 pode indicar pro‐
cessamento de antígenos aberrante e consequente desregulaçã o da resposta imune das cé lu‐
las T 81 . Em apoio a essa hipó tese, a frequê ncia de cé lulas T de memó ria específicas do vírus e
o nú mero de epítopos de vírus imunodominantes aos quais elas responderam foram significa‐
tivamente maiores em pacientes com doença grave do que em pacientes com doença leve 82 , 84
, levantando a questã o de por que esses vírus cé lulas T específicas nã o sã o capazes de contro‐
lar a doença.
Em contraste com as cé lulas T, muito poucos estudos demonstraram um efeito do SARS-CoV-2

na biologia das cé lulas B. Até o momento, os estudos sobre a funçã o das cé lulas B no COVID-
De volta ao to
19 se concentraram principalmente na geraçã o de anticorpos específicos contra o SARS-CoV-2.
Em um estudo com 285 pacientes com COVID-19, a soroconversã o para IgG e IgM contra o nu‐
cleocapsídeo e a proteína spike ocorreu simultaneamente ou sequencialmente e seus títulos
estabilizaram em 6 dias apó s a soroconversã o 88 . Dentro de 19 dias do início dos sintomas,
100% dos pacientes eram IgG-positivos 88 . Com base na resposta humoral à SARS e MERS, o
desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra a proteína spike SARS-CoV-2 provavel‐
mente será a abordagem mais promissora para garantir a imunidade protetora da COVID-19
89 – 91
. Primatas nã o humanos reinfectados com SARS-CoV-2 <1 mê s apó s a primeira infecçã o
exibiram uma carga viral reduzida e preveniram a recorrê ncia da doença em relaçã o à s res‐
postas em animais primo-infectados 92 , 93 ; estes efeitos bené ficos foram associados a poten‐
tes respostas de anticorpos neutralizantes. Alé m disso, o tratamento com dois potentes anti‐
corpos monoclonais humanos que reconhecem a proteína spike protegeu os macacos rhesus
contra um desafio com SARS-CoV-2, conforme relatado por um estudo de pré -impressã o 94 –
uma descoberta que sugere fortemente que uma resposta humoral protetora pode ser indu‐
zida pela vacinaçã o.
No entanto, a extensã o em que os anticorpos induzidos naturalmente contra a recaída da do‐

ença podem fornecer proteçã o duradoura ainda é desconhecida. A longevidade da resposta
humoral contra SARS-CoV-2 em humanos pode ser transitó ria, como demonstrado pela cons‐
tataçã o de que 40% dos pacientes assintomá ticos e 13% dos pacientes sintomá ticos tornaram-
se negativos para anti-spike IgG no início da fase de convalescença 95 . Conforme mostrado em
um estudo de pré -impressã o, a avaliaçã o longitudinal de pacientes com infecçã o por SARS-
CoV-2 relatou um rá pido declínio nos níveis de anticorpos neutralizantes durante um período
de acompanhamento de 4 meses, com títulos se aproximando do limiar mais baixo de positivi‐
dade em vá rios indivíduos 96 . O declínio dos anticorpos anti-SARS-CoV-2 foi particularmente
rá pido em pacientes com COVID-19 com doença leve 97. No entanto, esses achados foram con‐
testados por um estudo na populaçã o islandesa mostrando que os anticorpos contra SARS-
CoV-2 permaneceram estáveis por mais de 4 meses 98 . Mais importante, os anticorpos neutra‐
lizantes de pacientes com COVID-19 sã o minimamente mutados, sugerindo que eles se ligam
ao SARS-CoV-2 com baixa afinidade devido à maturaçã o limitada da afinidade 99 ; de fato, esses
anticorpos tê m atividade neutralizante modesta 100 , 101 , visando epítopos fora do domínio de
ligaçã o ao receptor 100 . Essa resposta díspar de anticorpos pode indicar falha no desenvolvi‐
mento de uma resposta humoral protetora robusta e duradoura contra o SARS-CoV-2.
Em apoio a uma resposta desregulada de cé lulas B à infecçã o por SARS-CoV-2, aná lises de cé ‐
lulas B circulantes mostraram expansã o de plasmablastos oligoclonais e frequê ncias de cé lulas
B de memó ria reduzidas em pacientes com COVID-19 grave em comparaçã o com respostas em
pacientes com doença leve ou indivíduos saudáveis 42 , 102 , 103 . As sequê ncias de anticorpos
dos maiores clones de cé lulas B detectadas em pacientes com COVID-19 grave foram variáveis
em termos de níveis de hipermutaçã o somá tica e uso do gene VH , sugerindo uma resposta po‐
liclonal de cé lulas B 102 , possivelmente surgindo por meio de uma via extrafolicular, conforme
relatado em um estudo de pré -impressã o 104. Os níveis de plasmablastos em pacientes com
COVID-19 nã o se correlacionaram com os níveis de anticorpos contra a proteína spike, suge‐
rindo que essas cé lulas geraram anticorpos contra antígenos diferentes da proteína spike ou
geraram anticorpos com baixa especificidade e afinidade.
Surpreendentemente, os anticorpos anti-SARS-CoV-2 estã o elevados em pacientes gravemente

enfermos com COVID-19 (refs 95 , 105 ), enquanto sã o relatados baixos na maioria dos pacien‐
tes recuperados 82 . Em um estudo pré -impressã o de indivíduos com COVID-19 leve, os títulos
De volta ao to
de anticorpos neutralizantes correlacionaram-se positivamente com a idade e os níveis de pro‐
teína C reativa no sangue, mas correlacionaram-se negativamente com a contagem de linfó citos
dos pacientes no momento da admissã o 106 . Infelizmente, este estudo nã o avaliou a correla‐
çã o potencial entre a carga viral e os sintomas da doença com títulos de anticorpos neutrali‐
zantes em pacientes individuais para avaliar o papel patogê nico real desses anticorpos 106.
Nesse contexto, um estudo que sugeriu que a resposta humoral contra a proteína spike do
SARS-CoV-2 pode aumentar a gravidade da lesã o pulmonar, distorcendo as respostas dos ma‐
cró fagos, anulando as respostas de cicatrizaçã o de feridas e promovendo o recrutamento e
acú mulo de macró fagos no parê nquima pulmonar, é de particular interesse 107 . Os níveis rela‐
tivos de IgA e IgG també m demonstraram ser marcadamente mais altos em pacientes grave‐
mente enfermos com COVID-19 do que em pacientes com doença mais leve, sugerindo que IgA
pode ter efeitos siné rgicos com IgG na promoçã o de citotoxicidade celular dependente de anti‐
corpos e exacerbaçã o de COVID-19 108 .
Juntas, as evidê ncias disponíveis indicam que uma variedade de processos desregulados
ocorre na imunidade inata e adaptativa, incluindo a resposta celular e humoral à infecçã o por
SARS-CoV-2 (Fig. 2). Esses achados indicam a necessidade de mais estudos para entender me‐
lhor a imunopatologia do COVID-19 e para auxiliar no desenho da vacina ideal e intervençõ es
terapê uticas eficazes 109 .
Efeitos do SARS-CoV-2 no endotélio
As cé lulas endoteliais contribuem para a preservaçã o da hemostasia normal, mantendo a inte‐

gridade da parede do vaso e equilibrando a fibrinó lise atravé s da expressã o de inibidores da
coagulaçã o e enzimas coá gulos-líticas e atravé s da manutençã o do glicocá lice 110 – 112 . Evidê n‐
cias crescentes sugerem que a perda da integridade da barreira do vaso e o desenvolvimento
de um endoté lio pró -coagulativo contribui para o início e propagaçã o da SDRA na COVID-19,
induzindo endotelite e mediando a infiltraçã o de cé lulas inflamató rias nos pulmõ es 24 , 113 , 114.
Uma proporçã o substancial de pacientes com COVID-19 grave, incluindo jovens e crianças, de‐
senvolve complicaçõ es venosas e arteriais. Na cidade de Nova York, durante um período de 2
semanas, de 23 de março a 7 de abril de 2020, os pesquisadores observaram um aumento de
sete vezes no AVC de grandes vasos entre pacientes com menos de 50 anos de idade em com‐
paraçã o com um período de 2 semanas nos 12 anteriores. meses 115 , 116 . Embora as primei‐
ras evidê ncias sugerissem que as crianças podem estar em menor risco de infecçã o por SARS-
CoV-2 do que os adultos devido à menor expressã o de ACE2 no epité lio nasal 117 , um grupo
sem precedentes de síndrome do choque hiperinflamató rio foi observado no sudeste da Ingla‐
terra, Reino Unido durante um período de 10 dias em meados de abril de 2020 em oito crian‐
ças com provável exposiçã o familiar ao COVID-19118 . Essa síndrome foi descrita como uma
condiçã o patoló gica com características semelhantes à doença de Kawasaki – uma condiçã o
rara que afeta os vasos sanguíneos, incluindo os do coraçã o. Todas as crianças testaram nega‐
tivo para SARS-CoV-2 no lavado broncoalveolar ou aspirado nasofaríngeo, mas os exames la‐
boratoriais foram indicativos de infecçã o e inflamaçã o, incluindo altos níveis de proteína C rea‐
tiva, ferritina e D-dímeros 118 . Evidê ncias mais recentes sugeriram que essa síndrome, agora
denominada síndrome inflamató ria multissistê mica em crianças (MIS-C), tem características
hematoló gicas e imunoló gicas ú nicas que sã o distintas daquelas da COVID-19 típica em adultos
e da doença de Kawasaki 119. Casos semelhantes de MIS-C foram observados em 17 pacientes
menores de 18 anos na cidade de Nova York 120 e em Bé rgamo 121 , uma das á reas mais atingi‐
De volta ao to
das do norte da Itá lia. Um estudo retrospectivo de 35 crianças com MIS-C na França descreveu
insuficiê ncia cardíaca aguda como resultado do estado inflamató rio grave causado pela infec‐
çã o por SARS-CoV-2; nenhuma dessas crianças tinha doença cardiovascular subjacente 122 .
O SARS-CoV-2 pode alterar a homeostase vascular infectando diretamente as cé lulas endoteli‐

ais via ACE2 (Fig. 3a). In support of this proposal, SARS-CoV-2 can successfully infect enginee‐
red human blood vessel organoids, confirming SARS-CoV-2 tropism for endothelial cells123.
This finding is further corroborated by electron microscopy analyses of post-mortem tissue,
which have shown that SARS-CoV-2 can infect pulmonary endothelial cells and induce endothe‐
liitis, at least in a subset of critically ill patients114. After binding by SARS-CoV-2, ACE2 is inter‐
nalized and downregulated on endothelial cells, which favour the progression of inflammatory
and pro-fibrotic processes in the lung triggered by local angiotensin II (Ang II)
hyperactivity124. Given that ACE2 converts Ang II into Ang (1–7), which acts on the MAS recep‐
tor, it is conceivable that a reduction of ACE2 expression by endothelial cells in response to
SARS-CoV-2 infection leads to reduced generation of Ang 1–7 and consequently, reduced acti‐
vation of MAS, promoting a local pro-thrombotic endothelial cell phenotype (Fig. 3a). Further‐
more, reduced expression of ACE2 might in turn indirectly activate the kallikrein–kinin system
(KKS), which ultimately leads to increases in vascular permeability113,125. Indeed, several stu‐
dies have documented that a tight balance between the KKS and renin–angiotensin systems is
required to regulate the thromboresistance of endothelial cells126–128. The reduction in
pulmonary ACE2 impairs the inactivation of des-Arg9 bradykinin (DABK), leaving it free to bind
its cognate receptors129–131 (Fig. 3a). Moreover, high levels of bradykinin in patients with CO‐
VID-19 might explain the majority of severe symptoms, spanning from blood vessel injury to
neurological complications132, suggesting that inhibition of the KKS, for example, with the
bradykinin B2 receptor antagonist icatibant132, could be a possible therapeutic strategy133,134.
Mechanistically, disruption of the endothelial barrier by SARS-CoV-2 spike protein is mediated
by changes in the surface expression of intracellular adhesion molecule-1 (ICAM1), vascular
cell adhesion protein-1 (VCAM1) and the tight junction scaffold protein zonula occludens-1
(ZO-1), as reported by a preprint study135.
De volta ao to
Fig. 3
Effect of SARS-CoV-2 infection on endothelial cell function, systemic coagulation and thrombosis.
a | Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) directly infects endothelial cells owing to
their high expression levels of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and transmembrane protease serine 2
(TMPRSS2). After binding by SARS-CoV-2, ACE2 is internalized, and the lack of ACE2 on endothelial cells fa‐
vours the progression of inflammatory and thrombotic processes triggered by local angiotensin II (Ang II)
hyperactivity. Inhibition of ACE2 by binding of SARS-CoV-2 reduces the ACE2-mediated conversion of Ang II to
Ang 1–7, the vasoactive ligand of the MAS receptor. The reduction of MAS receptor activation induces a pro-
inflammatory phenotype through increased activation of type 1 angiotensin receptors (AT 1R). Additionally,
the reduction in levels of ACE2 limits the degradation of des-Arg9 bradykinin (DABK) into inactive peptides,
ultimately leading to increased pro-thrombotic signalling via the activation of bradykinin receptors (BKRs). b
| SARS-CoV-2 also activates the complement system — an integral component of the innate immune response.
The complement cascade can be activated by three different pathways, the classical, the lectin and the alterna‐
tive pathway, that resolve around the formation of the C3 convertases that cleave C3, generating the pro-
inflammatory peptide C3a and large amount of C3b that opsonizes pathogens. C3b also forms the C5 conver‐
tase, which leads to release of the potent anaphylatoxin C5a, as well as the fragment C5b, responsible for the
formation of the membrane attack complex (MAC) C5b–9 on target cells, which is considered to be the termi‐
nal event of complement activation. In addition, complexes of SARS-CoV-2-specific antibodies and viral anti‐
gens might induce endothelial cell injury through activation of the C1 complex of the classical pathway and
induction of antibody-dependent cytotoxicity (ADC). c | Pro-inflammatory cytokines and chemokines relea‐
sed by activated macrophages amplify the vicious cycle of vascular integrity disruption, vessel coagulation
and thrombosis by degrading the endothelial glycocalyx, activating the coagulation system and dampening
anticoagulant mechanisms. The adhesive phenotype of endothelial cells induced by inflammatory cytokines
and chemokines promotes infiltration of neutrophils, which produce large amounts of histotoxic mediators,
including reactive oxygen species (ROS) and neutrophil extracellular traps (NETs), ultimately leading to
injury of endothelial cells. d | Activated endothelial cells initiate coagulation by expressing P-selectin, von
Willebrand factor (vWf) and fibrinogen, leading to massive platelet binding, fibrin formation and clotting of
red blood cells (RBCs), ultimately resulting in systemic thrombosis and disseminated intravascular
coagulation.
De volta ao to
No entanto, a descoberta de que o RNA viral raramente é detectável no sangue 19 indica que
fatores adicionais dependentes do hospedeiro podem contribuir para a disfunçã o endotelial
sistê mica e vasculopatia no COVID-19, em vez de efeitos diretos dependentes do vírus nas cé lu‐
las endoteliais. Conforme revisado em outros lugares, a hipercitocinemia e a resposta pró -in‐
flamató ria maciça do hospedeiro podem contribuir para a disfunçã o endotelial no COVID-19,
particularmente por meio das açõ es de IL-6 e TNF - cujos níveis sã o fortemente aumentados
em pacientes críticos 113 . As citocinas exercem seus efeitos patogê nicos atravé s de vá rios me‐
canismos. Por exemplo, a IL-6 pode aumentar a permeabilidade vascular e promover a secre‐
çã o de citocinas pró -inflamató rias pelas pró prias cé lulas endoteliais, amplificando assim a libe‐
raçã o de citocinas.113 . O TNF pode ativar glicuronidases que podem degradar o glicocá lice en‐
dotelial, mas també m pode regular positivamente a á cido hialurô nico sintase 2, levando ao au‐
mento da deposiçã o de á cido hialurô nico na matriz extracelular e promovendo a retençã o de
líquidos 113 . Mecanismos adicionais, como a reduçã o da atividade endotelial do ó xido nítrico
sintase e dos níveis de ó xido nítrico, bem como a liberaçã o do fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF) como consequê ncia da hipó xia sistê mica induzida pela SDRA, també m tê m
sido propostos como processos patogê nicos chave disfunçã o endotelial subjacente apó s infec‐
çã o por SARS-CoV-2 136 . Abaixo, nos concentramos no possível papel do sistema complemento
na induçã o da disfunçã o endotelial sistê mica no COVID-19.
Ativaçã o excessiva do complemento O sistema complemento é um componente integral da res‐

posta imune inata e compreende mais de 30 proteínas diferentes 137 . Esse sistema pode ser
ativado por trê s vias diferentes: a clá ssica, a da lectina e a via alternativa 137 . Todas essas vias
convergem para a formaçã o de C3 convertases que clivam C3 para gerar o peptídeo pró -infla‐
mató rio C3a e uma grande quantidade de C3b, que opsoniza pató genos 137. O C3b també m
forma a C5 convertase, que induz a liberaçã o da potente anafilatoxina C5a, bem como o frag‐
mento C5b que é responsável pela formaçã o do complexo de ataque à membrana C5b-9 nas
cé lulas-alvo – o evento terminal da ativaçã o do complemento. Embora o complemento, como
outros componentes do sistema imunoló gico inato, ajude a controlar infecçõ es bacterianas e
virais, sua ativaçã o desenfreada - por exemplo, no contexto de infecçã o prolongada por SARS-
CoV-2 - pode ser prejudicial, causando danos diretos aos tecidos do hospedeiro 138 (Fig. . 3b).
A maioria dos dados disponíveis sobre a ativaçã o do complemento no contexto da infecçã o

por coronavírus é derivada das epidemias de SARS e MERS. Um estudo de 2018 do SARS-CoV
demonstrou que os camundongos deficientes em C3 experimentaram uma forma menos grave
da doença do que os camundongos do tipo selvagem, associada à reduçã o da infiltraçã o pul‐
monar de cé lulas inflamató rias e menor hipercitocinemia nos pulmõ es e no soro 139 . O SARS-
CoV ativa a via da lectina interagindo com o componente do complemento lectina de ligaçã o à
manose (MBL) – uma lectina do tipo C que ativa a serina protease 2 associada à proteína de
ligaçã o à manose (MASP-2) – aumentando a deposiçã o de fragmentos de ativaçã o C4 em cé lu‐
las infectadas por vírus 140. Em camundongos infectados com MERS-CoV, os níveis de C5a cir‐
culante aumentaram apó s a infecçã o e a expressã o do receptor C5a (C5aR) foi regulada positi‐
vamente em pneumó citos e leucó citos inflamató rios, associada à forte deposiçã o de C5b-9 em
cé lulas epiteliais bronquiolares, pneumó citos e leucó citos infiltrantes 141 . Em consonâ ncia com
esses achados, aná lises imuno-histoquímicas em tecido pulmonar post-mortem de pacientes
infectados por SARS-CoV-2 revelaram alta expressã o dos componentes do complemento MBL,
C4, C3 e C5b–9, em cé lulas epiteliais alveolares e pneumó citos, bem como em cé lulas inflamató ‐
rias, conforme relatado por um estudo de pré -impressã o 142. Como mencionado acima, a pro‐
teína do nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 pode interagir indiretamente com MASP-2 e iniciar a
De volta ao to
via da lectina do complemento, resultando em ativaçã o aberrante do complemento e lesã o pul‐
monar inflamató ria agravada 142 . Os níveis circulantes de C5a foram maiores em pacientes
com COVID-19 grave do que em pacientes com doença leve que apresentavam níveis de C5a
semelhantes aos de controles saudáveis 142 . O uso de uma abordagem metabolô mica nã o di‐
recionada també m demonstrou suprarregulaçã o de proteínas de ativaçã o do complemento,
incluindo proteínas do complexo de ataque à membrana, como C5, C6 e C8, em soros de 46 pa‐
cientes com doença grave 62 .
Alé m da via da lectina, a via clá ssica també m pode contribuir para a lesã o tecidual induzida
pela infecçã o por coronavírus. De fato, complexos imunes formados por antígenos e anticor‐
pos virais podem ativar C1 e iniciar a ativaçã o do complemento. Em pacientes com infecçã o
por SARS-CoV, o desenvolvimento de autoanticorpos contra cé lulas epiteliais pulmonares hu‐
manas e cé lulas endoteliais mediaram a citotoxicidade dependente do complemento 143; no en‐
tanto, nã o se sabe se esse processo també m é ativado apó s a infecçã o por SARS-CoV-2. O uso
de uma abordagem proteô mica clínica de alto rendimento identificou ativaçã o consistente da
via clá ssica do complemento (especificamente, componentes do complemento C1R, C1S e C8A)
nos soros de pacientes com COVID-19 clinicamente grave, juntamente com aumento da ativa‐
çã o da via alternativa componente, complemento fator B (CFB) e seus moduladores CFI e CFH
144
. Achados de outro estudo sugerem que níveis aumentados de IgA durante a infecçã o por
SARS-CoV-2 podem agir sinergicamente com IgG para promover citotoxicidade dependente de
anticorpos 108 . Esses pesquisadores també m propuseram que o COVID-19 pode ser pelo me‐
nos em parte uma doença mediada por IgA 108, possivelmente induzindo um fenó tipo de vas‐
culite via citotoxicidade mediada pela via clá ssica.
Embora os insights clínicos sobre a ativaçã o do complemento apó s a infecçã o por SARS-CoV-2
sejam limitados 145 , os achados acima indicam que a ativaçã o irrestrita do complemento –
principalmente nas fases terminais a jusante das cascatas do complemento – pode contribuir
para a lesã o das cé lulas endoteliais, trombose e coagulaçã o intravascular, em ú ltima aná lise le‐
vando a falê ncia orgâ nica multissistê mica em pacientes com COVID-19 (ref. 137 ).
Microangiopatia e trombose de vasos A ativaçã o do sistema complemento leva à lesã o e morte

das cé lulas endoteliais com subsequente desnudamento vascular e exposiçã o da membrana
basal trombogê nica, que impulsiona a ativaçã o das cascatas de coagulaçã o. Esses eventos re‐
sultam em inflamaçã o, trombose microvascular, edema de vasos e sequelas hemorrá gicas – to‐
das características proeminentes da patologia pulmonar de pacientes com pneumonia associ‐
ada à COVID-19 146 . Em um estudo de autó psia de dez pacientes com COVID-19, a formaçã o
de trombos de pequenos vasos na periferia pulmonar foi associada a focos de hemorragia al‐
veolar 147. Em uma sé rie maior de aná lises pulmonares post-mortem no norte da Itá lia, um
achado predominante foi a presença de plaquetas – trombos de fibrina em pequenos vasos ar‐
teriais, sugerindo ainda que a coagulopatia tem um papel importante nos desfechos apó s a in‐
fecçã o por SARS-CoV-2 148 . De fato, os pacientes com infecçã o por SARS-CoV-2 correm um
risco aumentado de coagulaçã o generalizada de pequenos e grandes vasos 149 , e complica‐
çõ es tromboembó licas venosas – em particular embolias pulmonares agudas 150 – 153 – sã o re‐
conhecidas como complicaçõ es com risco de vida em pacientes com COVID -19.
Cé lulas pró -inflamató rias, citocinas e quimiocinas amplificam o ciclo vicioso de coagulaçã o e
trombose dos vasos, agindo simultaneamente para ativar o sistema de coagulaçã o e amortecer
os mecanismos anticoagulantes 154 . Neutró filos ativados infiltrantes (Fig. 3c) produzem gran‐
des quantidades de mediadores histotó xicos, incluindo espé cies reativas de oxigê nio 113 , bem
De volta ao to
como NETs, que foram encontrados em microtrombos arteriais em espé cimes pulmonares
post-mortem de quatro pacientes falecidos com COVID-19 (ref. 155 ). A expressã o do fator teci‐
dual (TF) por monó citos ativados estimula a cascata de coagulaçã o e a subsequente geraçã o
de trombina; esses processos sã o contrabalançados de forma ineficaz pelo inibidor da via do
fator tecidual (TFPI), que está presente no plasma e nas plaquetas e é produzido principal‐
mente pelas cé lulas endoteliais 154 . Concomitantemente, as vias anticoagulantes associadas à s
cé lulas endoteliais, em particular o sistema da proteína C, sã o prejudicadas por citocinas pró -
inflamató rias 154. Em resposta à ativaçã o por IL-1β e TNF, as cé lulas endoteliais promovem a
coagulaçã o pela expressã o da P-selectina, fator de von Willebrand e fibrinogê nio, levando à li‐
gaçã o maciça de plaquetas 113 (Fig. 3d). Esse processo é ainda apoiado pela liberaçã o de cito‐
cinas tró ficas pelas cé lulas endoteliais, que aumentam a produçã o de plaquetas 113 . As plaque‐
tas recrutadas liberam VEGF, que amplifica a expressã o de TF pelas cé lulas endoteliais, estimu‐
lando ainda mais a cascata de coagulaçã o 113 . Juntos, esses eventos contribuem para o au‐
mento da geraçã o de fibrina, induzindo a deposiçã o de coá gulos sanguíneos na microvascula‐
tura 154 (Fig. 3).
Envolvimento renal no COVID-19
Os pulmõ es sã o o principal local de infecçã o por SARS-CoV-2 e o primeiro ó rgã o afetado no

COVID-19. No entanto, a eliminaçã o viral sustentada e a hiperativaçã o da resposta imune em
casos graves aumentam muito o risco de falê ncia sistê mica de mú ltiplos ó rgã os. Dos ó rgã os
afetados pela COVID-19, o rim é um dos principais locais de complicaçõ es da COVID-19 (Fig. 4
), e a funçã o renal anormal é um fator de risco significativo para morte em pacientes graves
com COVID-19 no ambiente de UTI. Em um estudo de coorte prospectivo de 701 pacientes com
COVID-19 em Wuhan, China, quase 17% (113) morreram no hospital 156 . Na admissã o, 43,9%
dos pacientes apresentavam proteinú ria e 26,7% hematú ria, enquanto 5,1% dos pacientes
apresentavam lesã o renal aguda (LRA) durante o estudo 156 . Relatos publicados posterior‐
mente na pandemia descreveram uma maior incidê ncia de LRA (8–17%), com os intervalos
mais altos em pacientes críticos (14–35%) 157 , 158. Na maioria dos pacientes com COVID-19, a
funçã o renal anormal na presença de proteinú ria de baixo nível possivelmente reflete lesã o
tubular. Em alguns casos, entretanto, a proteinú ria é abundante ou conté m albumina, suge‐
rindo comprometimento glomerular 158 . Pacientes com doença renal apresentam risco de
morte significativamente maior do que aqueles sem doença renal, e níveis elevados de creati‐
nina sé rica basal ou nitrogê nio ureico no sangue, está gio de LRA, proteinú ria ou hematú ria fo‐
ram fatores de risco independentes para mortalidade hospitalar 156 . Uma revisã o sistemá tica
e metaná lise sugeriram que, em pacientes com COVID-19, a LRA grave é um preditor clínico
ameaçador e está associada a alta mortalidade 159 , 160. Como resultado, a diá lise é uma ferra‐
menta importante para o manejo de pacientes graves com LRA 161 , 162 .
De volta ao to
Fig. 4
Os efeitos do COVID-19 no rim.
O rim expressa altos níveis de enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e protease transmembranar se‐
rina 2 (TMPRSS2) e foi identificado como um ó rgão alvo para a infecção por coronavírus 2 da síndrome res‐
pirató ria aguda grave (SARS-CoV-2) por vários estudos. um | Dentro do glomérulo, podó citos e células endo‐
teliais foram identificados como locais específicos para infecção viral. É provável que a disfunção podocitá‐
ria induzida por SARS-CoV-2 induza o comprometimento da filtração glomerular, levando a proteinú ria e he‐
matú ria, que são frequentemente observadas em pacientes com doença de coronavírus 2019 (COVID-19). A
infecção das células endoteliais altera a hemostasia capilar glomerular e induz a formação de trombos de fi‐
brina. b| O SARS-CoV-2 também foi encontrado em células tubulares proximais, que exibem altos níveis de
ACE2 na borda em escova apical. A infecção por SARS-CoV-2 leva à perda da borda em escova e degeneração
vacuolar nas células epiteliais tubulares, com detritos luminais compostos por epitélio necró tico com evi‐
dência de ativação do complemento e deposição do complexo de ataque à membrana (MAC) (C5b-9) nas célu‐
las tubulares e infiltração maciça de macró fagos no interstício renal. c | Além disso, um mecanismo não de‐
pendente de vírus também pode ser responsável pela disfunção renal no contexto da COVID-19, incluindo
uma possível contribuição do APOL1genó tipo de 'risco' na indução de glomeruloesclerose segmentar focal
apó s infecção por SARS-CoV-2, bem como o papel de fatores hemodinâmicos, disfunção cardíaca, altos níveis
de ventilação mecânica, hipovolemia, tratamentos com medicamentos nefrotó xicos e sepse nosocomial re‐
sultando em COVID-19 associado lesão renal aguda (LRA).
Em espé cimes de autó psia, o espectro de anormalidades patoló gicas renais inclui perda da
borda em escova e degeneraçã o vacuolar nas cé lulas epiteliais tubulares, com detritos com‐
postos por epité lio necró tico nos lú mens tubulares 163 . Como visto no pulmã o 164 , o exame
post-mortem de espé cimes renais em um estudo de pré -impressã o també m identificou a depo‐
siçã o de C5b–9 nas cé lulas tubulares e a infiltraçã o intersticial maciça de macró fagos como ca‐
racterísticas de complicaçõ es renais em pacientes com doença grave 165 . A relevâ ncia da trom‐
bose microvascular no rim ainda é motivo de investigaçã o. Um estudo de autó psia identificou
trombos de fibrina limitados em capilares glomerulares de amostras renais de pacientes com
COVID-19 com doença grave 163. No entanto, a vasculopatia renal nã o foi consistentemente en‐
contrada no rim e nenhuma doença glomerular significativa foi descrita, com exceçã o da glo‐
meruloesclerose segmentar focal colapsante, que foi relatada em alguns pacientes e parece es‐
tar associada à presença de 'risco gené tico'. ' variantes de APOL1 166 , 167 . Juntos, esses acha‐
dos sugerem que o rim é gravemente afetado em alguns pacientes com COVID-19 e implicam
De volta ao to
que mais informaçõ es sobre a patogê nese da doença podem ajudar na identificaçã o de novos
alvos terapê uticos para prevenir a disfunçã o renal e/ou acelerar a recuperaçã o renal durante
o SARS-CoV-2 infecçã o.
Vá rios mecanismos inespecíficos podem contribuir para o desenvolvimento de LRA no cená rio
de COVID-19, incluindo alteraçõ es hemodinâ micas, disfunçã o cardíaca, hipovolemia por inges‐
tã o oral inadequada ou febre alta, uso de drogas nefrotó xicas e sepse nosocomial 138 . Alé m
disso, altos níveis de ventilaçã o mecâ nica podem potencialmente induzir LRA por induzir alte‐
raçõ es neuro-humorais mediadas no fluxo sanguíneo intra-renal e outras alteraçõ es hemodi‐
nâ micas que prejudicam a perfusã o renal, e atravé s da induçã o de mediadores inflamató rios
sistê micos como consequê ncia do pulmã o induzido pelo ventilador. lesã o 168 .
However, emerging evidence suggests that SARS-CoV-2 may have a direct effect on kidney
cells169–172. Tubule epithelial cells and podocytes exhibit high levels of ACE2 and TMPRSS2,
suggesting that they are potential SARS-CoV-2 targets173,174. ACE2 internalization following
SARS-CoV-2 infection could induce an imbalance in the renin–angiotensin–aldosterone system,
with increased Ang II signalling leading to pro-inflammatory and profibrotic processes in the
kidney14,175. The critical role of ACE2 in SARS-CoV-2 kidney infection is emphasized by findings
from in vitro studies that show that SARS-CoV-2 can infect human kidney organoids and that
this infection can be limited by expression of human recombinant soluble ACE2 — a decoy re‐
ceptor that is undergoing evaluation in clinical trials123. Also, in support of the hypothesis that
SARS-CoV-2 exerts tropism in the kidney, electron microscopy examination of autopsy samples
from 26 patients who had died with COVID-19 demonstrated clusters of viral particles in the
tubular epithelium and podocytes163. Another study that involved microdissection of autoptic
tissue demonstrated detectable SARS-CoV-2 viral load in three of six deceased patients; within
the three SARS-CoV-2-positive samples, virus was detected in all kidney compartments exami‐
ned, with preferential targeting of glomerular cells176. However, most analyses of kidney tissue
have used electron microscopy, light microscopy and/or immunohistochemistry, which cannot
conclusively ascertain whether the identified particles are actually SARS-CoV-2 or merely viral-
like structures. In particular, the identification of viral particles in kidney tissue by electron
microscopy has been questioned given the resemblance of these particles to other cellular
structures, such as clathrin-coated vesicles177, and the fact that several studies have been una‐
ble to confirm the presence of virus in the kidney178–181. Moreover, studies of SARS-CoV-2 in
biological fluids have rarely shown viral shedding in the urine158, raising the possibility that a
reservoir of SARS-CoV-2 might not exist in the kidney. Despite these discrepancies and unk‐
nowns, one elegant study has documented enrichment of SARS-CoV-2 RNA in glomerular
epithelial and endothelial cells by in situ hybridization176. In line with this finding, active viral
replication in different tissues, including kidney tissue, was found in a subset of patients with
COVID-19 (ref.182), although it is still not clear whether this renal active replication contributes
to the viral burden in the body.
As described earlier, innate and adaptive immune responses contribute to the pathogenesis of
COVID-19. Some evidence exists to suggest that modulation of these processes in patients with
kidney failure may have consequences for disease outcomes. Despite some early small, uncon‐
trolled studies showing the opposite183,184, a report from Japan showed substantially higher
mortality among patients on maintenance haemodialysis with COVID-19 than among non-
dialysis patients, although this difference in mortality could be due to the older age of patients
on haemodialysis185. Two further studies from the UK and Italy also reported significantly
De volta ao to
higher mortality among patients on haemodialysis than among the non-dialysis

population162,186 . No estudo italiano, provavelmente a SDRA foi a causa de morte entre os pa‐
cientes hospitalizados em hemodiá lise 162 .
Consideraçõ es terapêuticas
Um grande esforço foi feito para desenvolver uma vacina eficaz contra o SARS-CoV-2. No en‐
tanto, apesar da existê ncia de mais de 130 vacinas candidatas atualmente sob investigaçã o 187 ,
nossa compreensã o atual da biologia do SARS-CoV-2 e o conhecimento adquirido durante as
epidemias de SARS e MERS sugerem que o desenvolvimento bem-sucedido de uma vacina será
desafiador 188. Até que uma vacina segura e eficaz esteja disponível, é imperativo que sejam
identificadas estraté gias terapê uticas alternativas que possam ser usadas durante a fase atual
da pandemia. Deste ponto de vista, a compreensã o dos mecanismos patogê nicos do COVID-19
oferece oportunidades importantes para identificar e redirecionar as terapê uticas que já estã o
disponíveis para atenuar a ligaçã o e replicaçã o viral, a hiperinflamaçã o e os mecanismos subja‐
centes ao dano endotelial, coagulaçã o sanguínea e microangiopatia sistê mica.
Terapias antivirais
A primeira semana apó s a infecçã o por SARS-CoV-2 – durante a qual o vírus entra nas cé lulas
alveolares e começa a se replicar nos pulmõ es – representa um momento crítico para blo‐
quear a infecçã o usando agentes antivirais. Dos antivirais reaproveitados investigados até o
momento, o aná logo de adenosina remdesivir foi inicialmente identificado como uma terapia
promissora para induzir a terminaçã o prematura da replicaçã o do RNA do SARS-CoV-2 ao
competir com nucleotídeos endó genos pelo RdRp viral 189 . Apesar dos resultados iniciais en‐
corajadores 190 , o primeiro estudo controlado por placebo em COVID-19 nã o conseguiu de‐
monstrar um efeito bené fico do remdesivir 191. No entanto, o FDA dos EUA concedeu autoriza‐
çã o de uso emergencial para o remdesivir quando a revisã o dos dados de primeira linha de
um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em andamento 192 mostrou
que pacientes com COVID-19 que receberam remdesivir se recuperaram 30% mais rapida‐
mente do que aqueles que receberam receberam placebo, embora nenhuma diferença estatís‐
tica na mortalidade tenha sido encontrada entre os dois braços do estudo 193 . Um grande obs‐
tá culo para o desenvolvimento de medicamentos eficazes à base de nucleotídeos é nossa falta
de compreensã o dos mecanismos moleculares subjacentes ao reconhecimento de substrato
durante a replicaçã o do SARS-CoV-2. Novos estudos que forneceram insights sobre a base es‐
trutural da replicaçã o do RNA pelo complexo RdRp 194 e os resíduos que sã o críticos para o
reconhecimento e excisã o de nucleotídeos189 pode auxiliar na identificaçã o de terapias basea‐
das em nucleotídeos mais eficazes e direcionadas. A combinaçã o de inibidores da protease do
HIV lopinavir-ritonavir també m foi investigada por sua capacidade de tratar o COVID-19. No
entanto, essas drogas inibem especificamente a aspartil protease do HIV (retropepsina), uma
enzima essencial para a maturaçã o do vírus HIV 195 . Consistente com essa alta seletividade,
um estudo randomizado, controlado e aberto nã o relatou diferenças entre o tratamento com
lopinavir-ritonavir e o tratamento padrã o em tempo de melhora clínica 196 . Dada a falta de ini‐
bidores específicos da protease SARS-CoV-2, estudos pré -clínicos estã o em andamento para
desenvolver tratamentos antivirais mais eficazes para COVID-19, incluindo um inibidor especí‐
fico da protease M SARS-CoV-2pro (també m chamado de 3CL pro ) 197 , embora possa levar al‐
gum tempo até que esses novos medicamentos direcionados estejam disponíveis para uso em
De volta ao to
humanos.
A constataçã o de que a maioria dos antivirais reaproveitados sã o ineficazes no COVID-19 é de

extrema importâ ncia para a prá tica clínica. Devido à s suas fortes interaçõ es medicamentosas, a
maioria dos antivirais nã o pode ser administrada em combinaçã o com medicamentos que sal‐
vam vidas para outras condiçõ es mé dicas. Por exemplo, lopinavir-ritonavir nã o pode ser admi‐
nistrado em combinaçã o com drogas imunossupressoras 198 , 199 , o que tem consequê ncias
para grupos específicos de pacientes, como receptores de transplante renal.
O medicamento antimalá rico hidroxicloroquina també m foi investigado por sua capacidade de
inibir infecçõ es virais 200 . No entanto, as evidê ncias disponíveis nã o suportam um efeito bené ‐
fico da hidroxicloroquina sobre a terapia padrã o no tratamento de doenças leves a moderadas
201
, nem como estraté gia de profilaxia pó s-exposiçã o 202 . Alé m disso, dois ensaios clínicos
mostraram que o tratamento com hidroxicloroquina apresenta sé rias preocupaçõ es de segu‐
rança, aumentando o risco de morte cardiovascular em mais de duas vezes 203 , 204. Dada a
falta de comprovaçã o definitiva da eficá cia de qualquer um desses medicamentos em pacientes
com COVID-19, é necessá rio cautela, principalmente quando o uso desses compostos impede o
uso de outros tratamentos que salvam vidas para condiçõ es concomitantes.
Visando a hiperinflamação
Em pacientes com linfo-histiocitose hemofagocítica secundá ria de início na idade adulta, a in‐
tervençã o precoce com corticosteró ides é de extrema importâ ncia para a sobrevida do paci‐
ente 205 . Os corticosteroides exercem efeitos anti-inflamató rios ao reprimir uma infinidade de
fatores pró -inflamató rios 206 , e a intervençã o imediata com esses medicamentos pode ser cru‐
cial para controlar os está gios iniciais da lesã o pulmonar imunomediada no COVID-19. Com
base na experiê ncia adquirida com surtos anteriores de coronavírus, o uso de corticosteroides
em altas doses no COVID-19 foi inicialmente desencorajado devido ao risco potencial de infec‐
çõ es secundá rias, complicaçõ es a longo prazo e disseminaçã o prolongada do vírus 207. No en‐
tanto, os primeiros relató rios da China indicaram que o tratamento com metilprednisolona di‐
minuiu o risco de morte de pacientes com COVID-19 (ref. 208 ) - uma descoberta que é apoiada
por outros relató rios, indicando que uma dose baixa a moderada de corticosteró ides por um
curto período poderia ser eficaz durante os está gios iniciais da doença 209 , 210 . Em estudos
randomizados de caso-controle em pacientes adultos com pneumonia grave adquirida na co‐
munidade, corticoterapia precoce e de curto prazo (de 5 a 7 dias) e administraçã o intravenosa
de imunoglobulina apó s a admissã o hospitalar reduziram a morbidade e as taxas de falha do
tratamento 211 – 213. Um estudo preliminar descobriu que um curso curto e precoce de terapia
com metilprednisolona melhorou os resultados de pacientes adultos com COVID-19 com do‐
ença moderada ou grave 214 . Em uma meta-aná lise prospectiva de ensaios clínicos de pacien‐
tes críticos com COVID-19, o uso de corticosteroides sistê micos foi associado a menor mortali‐
dade por todas as causas em 28 dias em comparaçã o com o tratamento usual ou placebo 215 .
Um outro estudo també m documentou uma associaçã o entre o uso de terapia adjuvante com
esteró ides mais imunoglobulina intravenosa e recuperaçã o da funçã o cardíaca em crianças
com MIS-C associada à infecçã o por SARS-CoV-2 122. Um grande estudo controlado randomi‐
zado mostrou que a dexametasona reduziu a mortalidade em 28 dias em pacientes graves que
estavam recebendo ventilaçã o mecâ nica invasiva ou oxigê nio isolado na randomizaçã o, mas
nã o entre aqueles que nã o receberam suporte respirató rio 216 . Esses achados sã o encoraja‐
dores, uma vez que o tratamento com dexametasona també m é altamente bené fico em pacien‐
tes com doença renal crô nica pré -existente 217 , 218 .
De volta ao to
Dado o papel da hiperativaçã o do sistema imunoló gico e das citocinas na patogê nese do CO‐
VID-19, os benefícios potenciais de terapias mais direcionadas també m devem ser considera‐
dos. Por exemplo, a supressã o observada das respostas de interferon apó s a infecçã o por
SARS-CoV-2 sugere que a suplementaçã o de interferon pode ser uma abordagem terapê utica
potencial para COVID-19, assim como para outras doenças infecciosas, como hepatite. No en‐
tanto, deve-se ter cautela com essa abordagem, dadas as importantes propriedades imunomo‐
duladoras da terapia com interferon, uma vez que a suplementaçã o com interferon pode indu‐
zir ou agravar doenças autoimunes pré -existentes ou induzir complicaçõ es com risco de vida,
como insuficiê ncia renal e/ou cardíaca ou fibrose intersticial pulmonar 219 . Alé m disso, a des‐
coberta de que o interferon estimula a expressã o deACE2 em tecidos epiteliais indica que a te‐
rapia com interferon poderia potencialmente promover a entrada do vírus nas cé lulas hospe‐
deiras 17 , 18 .
O primeiro medicamento usado para atingir componentes específicos da resposta imune hipe‐
rativada no COVID-19 foi o inibidor de IL-6 tocilizumab. Duas revisõ es retrospectivas constata‐
ram que o tratamento com tocilizumabe foi associado a uma reduçã o significativa nos marca‐
dores de inflamaçã o e na necessidade de suporte ventilató rio, e com melhora dos achados ra‐
dioló gicos em pacientes com doença grave 220 , 221 . No entanto, ensaios de fase III com inibi‐
dores de IL-6 192 , 222 , incluindo tocilizumabe e sarilumabe, foram inconclusivos e seu uso atu‐
almente nã o é recomendado 223 . Uma pequena sé rie de casos relatou os efeitos bené ficos de
outra terapia direcionada – o antagonista do receptor de IL-1 anakinra – em pacientes graves
com COVID-19 (ref.224 ). No entanto, ainda sã o necessá rios ensaios clínicos randomizados e
controlados adequadamente, e pelo menos 16 ensaios clínicos diferentes estã o em andamento
para avaliar os efeitos de outros medicamentos anti-interleucina. É importante ressaltar que os
agentes anti-interleucina apenas limitarã o a propagaçã o da hipercitocinemia, mas é improvável
que resolvam a causa subjacente da desregulaçã o do sistema imunoló gico no COVID-19.
As características clínicas da linfocitopenia e cé lulas T circulantes esgotadas indicam que as

imunoterapias podem representar outra opçã o terapê utica potencial para o COVID-19. Como
no câ ncer, os sinais inibitó rios mediados por PD1 contribuem para a exaustã o das cé lulas T e
inibem as funçõ es efetoras das cé lulas T nos está gios iniciais da infecçã o viral 225 , 226 . Assim, o
bloqueio de PD1 com o uso de inibidores de checkpoint imunoló gico pode aumentar a funçã o
efetora das cé lulas T e estimular a depuraçã o viral 225 , 226 . Em pacientes com câ ncer de pul‐
mã o, a imunoterapia direcionada a PD1 aumentou a proliferaçã o de cé lulas T PD1 + CD8 + e foi
associada a resultados clínicos positivos 227. Nã o se sabe se essas imunoterapias direcionadas
a PD1 també m serã o eficazes no redirecionamento da atividade citotó xica de cé lulas T CD8 +
em COVID-19, mas serã o avaliadas em trê s ensaios clínicos em andamento para avaliar a eficá ‐
cia de anticorpos anti-PD1 em pacientes gravemente doentes com COVID-19 (ref. 228 – 230 ).
Uma possibilidade mais intrigante é se a combinaçã o de anticorpos anti-PD1 com o bloqueio
do antígeno 4 de linfó citos T citotó xicos (CTLA4) pode aumentar a eficá cia das respectivas mo‐
noterapias. De fato, a terapia de combinaçã o pode promover a troca de cé lulas T CD8 + fenoti‐
picamente esgotadas para um fenó tipo de cé lulas T CD8 + efetoras ativadas 231, sugerindo que
essa abordagem pode ter potencial para promover a recuperaçã o da atividade antiviral das
cé lulas T contra o SARS-CoV-2. Em consonâ ncia com esta hipó tese, o tratamento de pacientes
com COVID-19 com um modificador da resposta imune bioló gica sinté tica, timosina alfa 1 (ref.
232
), efetivamente restaurou as contagens de cé lulas T CD8 + e CD4 + , bem como a exaustã o
de cé lulas T revertidas pela reduçã o da expressã o dos marcadores de exaustã o de cé lulas T
PD1 e TIM-3 em cé lulas T CD8 + 233 . Em comparaçã o com pacientes nã o tratados, a suplemen‐
De volta ao to
taçã o de timosina alfa 1 em pacientes com COVID-19 com linfocitopenia grave foi associada a
uma taxa de mortalidade significativamente menor e reduçã o da necessidade de ventilaçã o
mecâ nica invasiva 233 .
Visando a disfunção endotelial
À luz da grande contribuiçã o da coagulopatia generalizada e da trombose para os maus resul‐

tados da COVID-19, o uso de doses profilá ticas de heparina de baixo peso molecular (HBPM)
surgiu como uma estraté gia valiosa para prevenir o desenvolvimento de tromboembolismo ve‐
noso. Em um relató rio da China publicado em forma de pré -impressã o, a administraçã o de
HBPM a pacientes com COVID-19 melhorou os índices de disfunçã o de coagulaçã o e reduziu
os níveis de IL-6 (ref. 234 ). Conforme recomendado pela Sociedade Internacional de Trombose
e Hemostasia, o manejo da coagulopatia associada à COVID-19 com HBPM deve ser acompa‐
nhado de monitoramento cuidadoso da contagem de plaquetas, fibrinogê nio e tempo de pro‐
trombina para o diagnó stico precoce de sangramento 235 , embora o sangramento pareça ser
raro em pacientes com COVID-19 (ref.236 ). Uma abordagem mais promissora do que a LMWH
pode ser o mesilato de nafamostat, inibidor de protease serina, que está sob investigaçã o em
quatro ensaios clínicos diferentes 237 – 240 . Este agente tem efeitos anticoagulantes de curta
duraçã o e pode limitar a infecçã o viral e a replicaçã o inibindo TMPRSS2 (ref. 241 ). O fato de
TMPPRSS2 ser um alvo terapê utico valioso no COVID-19 foi demonstrado por um ensaio clí‐
nico randomizado aberto documentando que a administraçã o precoce de bromexina oral, um
inibidor de TMPPRSS2, reduz a admissã o na UTI, intubaçã o e mortalidade 242. Alternativa‐
mente, a inibiçã o da agregaçã o plaquetá ria pode representar outra via terapê utica para paci‐
entes com COVID-19. Em apoio a esta proposta, um pequeno ensaio clínico realizado na China
e publicado em forma de pré -impressã o mostrou que a terapia anticoagulaçã o profilá tica su‐
plementada pelo medicamento antiplaquetá rio dipiridamol impediu a progressã o do COVID-19
para está gios graves da doença, aumentando significativamente as plaquetas e contagem de
linfó citos e diminuiçã o dos níveis de dímero D 243 . Notavelmente, por meio da triagem virtual
de uma biblioteca de medicamentos aprovada, o dipiridamol també m suprime a replicaçã o do
SARS-CoV-2 in vitro 243. Apesar desses achados promissores, os dados clínicos disponíveis su‐
gerem que as terapias anticoagulantes podem ter efeito apenas parcial na coagulopatia e trom‐
boembolismo nas formas graves da doença 244 . Por isso, intervençõ es terapê uticas adicionais
sã o necessá rias para atenuar a disfunçã o das cé lulas endoteliais e as complicaçõ es tromboem‐
bó licas 145 .
Das drogas disponíveis, os inibidores do sistema complemento podem ter o maior potencial
para preservar a funçã o das cé lulas endoteliais e limitar as complicaçõ es tromboembó licas.
Um relato de caso de um paciente com SDRA associada à COVID-19 e pneumonia mostrou que
o tratamento com um inibidor de C3 foi seguro e associado a um curso favorável 245 , suge‐
rindo que o bloqueio de C3 pode ter amplo potencial antiinflamató rio devido ao posiciona‐
mento a montante de C3 na sinalizaçã o da cascata imune inata. No entanto, a inibiçã o do C3
impede a ativaçã o de toda a cascata do complemento, interrompendo a opsonizaçã o das partí‐
culas virais pelo C3b. De fato, estudos em camundongos knockout demonstraram que o C3 é
necessá rio para proteçã o contra a infecçã o por influenza H5N1 altamente patogê nica e elimi‐
naçã o viral adequada 246, sugerindo que a inibiçã o de C3 pode ter consequê ncias indesejáveis.
De volta ao to
Entre outros inibidores disponíveis da cascata do complemento 247 , o anticorpo monoclonal

anti-C5 eculizumab pode ser a ferramenta mais valiosa para prevenir a ativaçã o do comple‐
mento na COVID-19. Os inibidores de C5 bloqueiam a formaçã o dos produtos terminais co‐
muns à s trê s vias do complemento, enquanto ainda permitem a ativaçã o de C3 e a opsonizaçã o
viral 137 . Um estudo de 2015 em um modelo experimental de sepse descobriu que o eculizu‐
mab reduziu significativamente a coagulopatia de consumo por inibir a formaçã o de C5b–9 e
por prevenir inflamaçã o e coagulaçã o intravascular disseminada 248 . Notavelmente, a inibiçã o
de C5 nã o interferiu na fagocitose ou na digestã o intracelular de pató genos, garantindo a re‐
moçã o eficiente de bacté rias 248. Um ensaio clínico foi iniciado para avaliar o efeito terapê utico
do eculizumab em pacientes com COVID-19 (ref. 249 ). C5a pode representar um alvo terapê u‐
tico alternativo. C5a estimula a liberaçã o de citocinas, aumenta a permeabilidade vascular e in‐
duz a regulaçã o positiva de molé culas de adesã o que favorecem o extravasamento de leucó ci‐
tos e a transmigraçã o para o parê nquima pulmonar 250 – eventos patoló gicos que sã o obser‐
vados em casos graves de COVID-19. Curiosamente, um estudo preliminar publicado em forma
de pré -impressã o relatou um efeito imunossupressor promissor do anticorpo anti-C5a BDB-
001 em dois pacientes gravemente doentes com COVID-19 (ref. 142). É importante notar que o
bloqueio de C5 demonstrou benefício em vá rias doenças renais, incluindo glomerulopatia C3 e
síndrome hemolítico-urê mica atípica 251 , 252 , sugerindo que o complemento direcionado pode
proteger o pulmã o e o rim no COVID-19.
Suporte de oxigênio cauteloso
A oxigenoterapia tem sido usada como tratamento de suporte de primeira linha para disfun‐
çã o respirató ria e dispneia em pacientes com COVID-19 com pneumonia e SDRA. No entanto,
apesar de preencher a maioria dos crité rios da SDRA clá ssica, a pneumonia associada à CO‐
VID-19 pode ser uma doença discreta caracterizada por dois fenó tipos distintos 253 , 254 . Na
fase inicial da doença, a hipoxemia grave induzida pela SDRA está frequentemente associada à
complacê ncia do sistema respirató rio quase normal 253 , 254 . Nesses pacientes, oxigenoterapia
suave – como câ nula nasal de alto fluxo, pressã o positiva contínua nas vias aé reas ou ventila‐
çã o nã o invasiva – é recomendada 253 , 254. Durante esta fase, a condiçã o de um paciente pode
permanecer inalterada por um período de tempo e entã o melhorar ou piorar repentinamente
para um está gio mais grave da doença. Nesta ú ltima situaçã o, o fenó tipo resultante da SDRA é
semelhante ao da pneumonia fibrinosa aguda e da pneumonia em organizaçã o - uma forma
rara de lesã o pulmonar aguda que difere do dano alveolar difuso encontrado nas formas clá s‐
sicas de SDRA 255 . O padrã o obliterativo de lesã o pulmonar nesses casos graves de COVID-19
levanta preocupaçõ es sobre o potencial efeito deleté rio da ventilaçã o mecâ nica invasiva em um
alto nível de pressã o expirató ria final positiva (PEEP) 255 , 256. De fato, se alteraçõ es vasculares,
como vasoconstriçã o pulmonar, embolia pulmonar ou trombos, sã o o principal fator de hipo‐
xemia no COVID-19, o aumento dos níveis de PEEP pode nã o melhorar a oxigenaçã o, mas, in‐
versamente, pode contribuir para danos pulmonares 29 , 30 , 257 . Por isso, a oxigenoterapia
deve ser personalizada em cada paciente, pois a resposta à PEEP difere de acordo com a mecâ ‐
nica respirató ria individual 29 , 30 , 257. Essa questã o é de particular relevâ ncia para os nefrolo‐
gistas, uma vez que a ventilaçã o mecâ nica també m está associada a um aumento de trê s vezes
no risco de LRA e que pacientes com insuficiê ncia respirató ria e LRA combinadas apresentam
mortalidade de 60 a 80% em ambiente de UTI 168 . Por outro lado, a pneumonia fibrinosa e em
organizaçã o aguda é uma patologia cortico-sensível e, como descrito acima, deve-se estabele‐
cer corticoterapia adequada para o manejo clínico de pacientes graves para evitar ventilaçã o
desnecessá ria. De volta ao to
Plasma convalescente
Uma abordagem direcionada ao vírus sob investigaçã o é a terapia passiva com anticorpos.
Essa abordagem envolve a infusã o de soros de pacientes convalescentes em pacientes infecta‐
dos com o objetivo de transferir anticorpos neutralizantes do SARS-CoV-2 para pacientes com
doença ativa 258 . Até o momento, pouco se sabe sobre a eficá cia desse tratamento, pois a mai‐
oria dos dados é derivada de estudos de caso nã o controlados de pacientes com COVID-19.
Todos os relatos de casos de pacientes com COVID-19 grave descreveram uma rá pida melhora
dos sintomas clínicos ao longo de 3 dias, com reabsorçã o das lesõ es pulmonares em uma se‐
mana, conforme revelado pelo exame radioló gico 259 – 261. Um pequeno ensaio clínico de seis
pacientes criticamente enfermos com COVID-19 tratados com plasma convalescente relatou a
eliminaçã o do RNA SARS-CoV-2 dentro de 3 dias apó s a infusã o de plasma terapê utico, embora
a mortalidade desses pacientes nã o tenha diferido da de 15 pacientes que receberam placebo
262 . Alé m disso, um ensaio clínico randomizado maior de 103 pacientes com COVID-19 (ref.
263 ), bem como um relató rio de pré -impressã o da Índia 264, nã o mostraram melhorias clínicas
significativas apó s a terapia com plasma convalescente. Estudos futuros devem se concentrar
no desenvolvimento de abordagens para isolar anticorpos neutralizantes do SARS-CoV-2 do
plasma convalescente, o que pode aumentar a eficá cia desse tratamento. Alé m disso, dois fato‐
res importantes mencionados anteriormente precisam ser levados em consideraçã o ao reali‐
zar a coleta de plasma. Primeiro, se os anticorpos neutralizantes protetores forem de curta du‐
raçã o, o plasma deve ser coletado logo apó s a recuperaçã o do COVID-19. Em segundo lugar,
pacientes com doença mais grave apresentam níveis de anticorpos mais elevados do que paci‐
entes com doença assintomá tica ou leve; no entanto, a extensã o da proteçã o fornecida por an‐
ticorpos em pacientes com doença grave nã o é clara e, portanto, pode ser contraproducente
selecionar doadores de plasma com base apenas nos níveis de anticorpos. Como uma aborda‐
gem alternativa,94 , 265 – 270 . Se bem sucedida, tal abordagem evitaria as limitaçõ es e os proce‐
dimentos demorados necessá rios para obter plasma ou purificar anticorpos policlonais de pa‐
cientes convalescentes.
Conclusõ es
As evidê ncias disponíveis demonstram que a infecçã o por SARS-CoV-2 induz disfunçã o imune,
lesã o endotelial generalizada, coagulopatia associada ao complemento e microangiopatia sistê ‐
mica. O resultado clínico do COVID-19 parece ser profundamente dependente da resposta indi‐
vidual do hospedeiro. Embora a contribuiçã o das diferenças nas cargas virais para o desfecho
clínico nã o possa ser excluída 271 , é possível que fatores gené ticos ou bioló gicos predisponen‐
tes possam modular o grau de gravidade da doença. Alé m disso, as condiçõ es socioeconô micas
e o racismo estrutural podem contribuir para resultados de doenças ruins em algumas re‐
giõ es, como demonstrado por resultados desproporcionalmente ruins entre grupos é tnicos
minoritá rios, incluindo populaçõ es negras, asiá ticas e paquistanesas 272. Melhores insights so‐
bre os mecanismos subjacentes à predisposiçã o a resultados adversos da doença podem aju‐
dar na identificaçã o de novas estraté gias e alvos para a terapia, bem como identificar maneiras
de melhorar os resultados para indivíduos suscetíveis e aqueles de origens é tnicas minoritá ‐
rias. No entanto, o desenvolvimento de novos medicamentos é um processo longo e pode nã o
ser ú til para lidar com o desafio imediato da atual pandemia de COVID-19.
De volta ao to
Atualmente, nenhuma vacina ou medicamento antiviral eficaz está disponível para o COVID-19,
embora muitos estejam em desenvolvimento e alguns possam estar disponíveis em breve. A
escassez de terapias específicas disponíveis estimulou a busca por medicamentos existentes
que possam ser reaproveitados para o COVID-19. Até agora, esses medicamentos incluem este‐
ró ides, vá rios medicamentos anti-interleucinas, inibidores do complemento e agentes que tê m
como alvo a coagulaçã o e a disfunçã o endotelial. No entanto, algumas dessas terapias direcio‐
nadas de pró xima geraçã o nã o sã o desprovidas de efeitos adversos, que podem ser graves e,
à s vezes, fatais. A identificaçã o de medicamentos baratos e eficazes - incluindo esteró ides de
baixa dose e LWMH - é de extrema importâ ncia para prevenir a exacerbaçã o de processos in‐
flamató rios e trombó ticos e interromper a progressã o da doença. Dado o espectro de meca‐
nismos patogê nicos envolvidos no desenvolvimento de COVID-19 grave, variando de hiperati‐
vaçã o imune a complicaçõ es tromboembó licas, é improvável que um ú nico tratamento indivi‐
dual seja eficaz. Embora os corticosteró ides possam atingir a maioria dessas vias patogê nicas,
a natureza patogê nica multifatorial da doença indica que podem ser necessá rias vá rias vias de
tratamento e, portanto, um grande esforço deve ser investido para determinar o momento
ideal e as combinaçõ es em que esses medicamentos devem ser administrados. para maximizar
sua eficá cia em pacientes gravemente doentes com COVID-19.
Reconhecimentos
Os autores agradecem a Kerstin Mierke, Istituto di Ricerche Mario Negri IRCCS, Itá lia, pela
ajuda com a ediçã o em inglê s do manuscrito antes da submissã o e Antonella Piccinelli, Istituto
di Ricerche Mario Negri IRCCS, Itá lia, pela preparaçã o das figuras antes da submissã o. LP é be‐
neficiá rio do Programa de Desenvolvimento de Carreira da Fondazione Aiuti per la Ricerca
sulle Malattie Rare (ARMR), Bergamo, Itá lia. També m somos gratos à Fondazione Aiuti per la
Ricerca sulle Malattie Rare (ARMR) pelo apoio à pesquisa para nossos estudos sobre a patogê ‐
nese do COVID-19. LFPN e LR sã o apoiados por fundos centrais da Singapore Immunology
Network (SIgN) atravé s do Biomedical Medical Research Council (BMRC), A*STAR.
Glossá rio
De volta ao to
Um dos quatro gê neros (α, β, γ e δ) de vírus de RNA de fita

Betacoronavírus positiva envelopados que infecta humanos e mamíferos, causando
doenças respirató rias que podem ser leves ou graves.
RNA polimerase (RdRp). Enzima codificada pelo RNA viral que catalisa a síntese de
dependente de novas fitas de RNA complementares ao molde de RNA inicial
RNA incluído no capsídeo viral.
O nú mero de dias entre a exposiçã o inicial a um pató geno e o dia

Período de
em que o indivíduo infectado apresenta os primeiros sintomas da
incubaçã o
doença.
Perda completa da capacidade de detectar um ou mais cheiros; A

Anosmia anosmia pode ser temporá ria, como no caso do COVID-19, ou
permanente, como ocorre em certas condiçõ es neuroló gicas.
Perda completa do paladar na língua, particularmente a

incapacidade de perceber doçura, acidez, amargor e salgado;
Ageusia
ageusia pode ser temporá ria, como no caso do COVID-19, ou
permanente, como ocorre em certas condiçõ es neuroló gicas.
(PRR). Sensores de host que detectam padrõ es moleculares

Receptores de
associados a pató genos (PAMPs) e padrõ es moleculares
reconhecimento
associados a danos (DAMPs) gerados durante infecçõ es ou
de padrõ es
lesõ es.
També m chamada de hipercitocinemia. Uma liberaçã o excessiva e

descontrolada de molé culas pró -inflamató rias pelos componentes
Tempestade de
celulares do sistema imunoló gico inato em resposta a uma sé rie
citocinas
de etiologias infecciosas e nã o infecciosas que podem levar a
danos e falhas em vá rios ó rgã os.
O gene do gene da regiã o variável da cadeia pesada (VH) está

localizado junto com os genes de diversidade (D), juntando (J) e
gene VH constante (C) em trê s loci primá rios no genoma humano e sofre
rearranjos somá ticos para a biossíntese dos genes pesados ( H)
ou cadeia leve (L) de IgG.
De volta ao to
Classe de enzima que inclui beta-glucuronidases — uma

glicosidases que catalisa a quebra de carboidratos complexos
Glicoronidases pela hidró lise de resíduos de á cido β - d -glucurô nico da
extremidade nã o redutora de glicosaminoglicanos, como sulfato
de heparan.
Contribuiçõ es do autor
Os autores contribuíram igualmente em todos os aspectos do artigo.
Interesses competitivos
Os autores declaram nã o haver interesses conflitantes.
Notas de rodapé
Informações de revisão por pares
A Nature Reviews Nephrology agradece a C. Garlanda, C. Ince e A. Salama por sua contribuição para a revisão
por pares deste trabalho.
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações
institucionais.
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Perico Et Al., 2021 TRADUÇÃO

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29/08/2022 20:31 Imunidade, lesão endotelial e coagulopatia induzida por complemento na COVID-19 - PMC

Nat Rev Nephrol. 2021; 17(1): 46–64. PMCID: PMC7570423

Imunidade, lesão endotelial e coagulopatia induzida por complemento em COVID-

Termos de assunto: Doenças renais, Doenças infecciosas, SARS-CoV-2, Rim

Os coronavírus sã o vírus de RNA de fita simples envelopados (Fig. 1a). A família Orthocorona‐

Estrutura, composição do genoma e ciclo de vida do SARS-CoV-2.

Os morcegos sã o considerados o reservató rio natural mais provável de SARS-CoV-2 1 , embora

proteína spike e facilitar a entrada do vírus 11. Dependendo da disponibilidade de protease na

Infecçã o por SARS-CoV-2 e COVID-19

A transmissã o de humano para humano do SARS-CoV-2 é mediada principalmente por gotícu‐

A resposta imune SARS-CoV-2

Tanto a resposta imune inata quanto a adaptativa tê m um papel essencial no reconhecimento e

Patogênese e resultados do COVID-19.

De acordo com os achados descritos acima, as anormalidades laboratoriais mais frequentes

expresso por cé lulas T, descartando a possibilidade de que o SARS-CoV-2 tenha um efeito tó ‐

Em contraste com as cé lulas T, muito poucos estudos demonstraram um efeito do SARS-CoV-2

No entanto, a extensã o em que os anticorpos induzidos naturalmente contra a recaída da do‐

Surpreendentemente, os anticorpos anti-SARS-CoV-2 estã o elevados em pacientes gravemente

Efeitos do SARS-CoV-2 no endotélio

As cé lulas endoteliais contribuem para a preservaçã o da hemostasia normal, mantendo a inte‐

O SARS-CoV-2 pode alterar a homeostase vascular infectando diretamente as cé lulas endoteli‐

Ativaçã o excessiva do complemento O sistema complemento é um componente integral da res‐

A maioria dos dados disponíveis sobre a ativaçã o do complemento no contexto da infecçã o

Microangiopatia e trombose de vasos A ativaçã o do sistema complemento leva à lesã o e morte

Envolvimento renal no COVID-19

Os pulmõ es sã o o principal local de infecçã o por SARS-CoV-2 e o primeiro ó rgã o afetado no

Os efeitos do COVID-19 no rim.

higher mortality among patients on haemodialysis than among the non-dialysis

A constataçã o de que a maioria dos antivirais reaproveitados sã o ineficazes no COVID-19 é de

As características clínicas da linfocitopenia e cé lulas T circulantes esgotadas indicam que as

Visando a disfunção endotelial

À luz da grande contribuiçã o da coagulopatia generalizada e da trombose para os maus resul‐

Entre outros inibidores disponíveis da cascata do complemento 247 , o anticorpo monoclonal

Suporte de oxigênio cauteloso

Um dos quatro gê neros (α, β, γ e δ) de vírus de RNA de fita

O nú mero de dias entre a exposiçã o inicial a um pató geno e o dia

Perda completa da capacidade de detectar um ou mais cheiros; A

Perda completa do paladar na língua, particularmente a

(PRR). Sensores de host que detectam padrõ es moleculares

També m chamada de hipercitocinemia. Uma liberaçã o excessiva e

O gene do gene da regiã o variável da cadeia pesada (VH) está

Classe de enzima que inclui beta-glucuronidases — uma

Os autores contribuíram igualmente em todos os aspectos do artigo.

Os autores declaram nã o haver interesses conflitantes.

Informações de revisão por pares

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