[52] The Role and Therapeutic Potential of NF kappa B Pathway in Severe COVID 19 Patients,

Inflammopharmacology

O PAPEL E O POTENCIAL TERAPÊUTICO DA VIA NF-KAPPA-B EM PACIENTES GRAVES COM

COVID-19
Abstrato
A pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) afetou os sistemas de saúde em todo o
mundo. Apresentações graves de COVID-19, como pneumonia grave e síndrome do desconforto respiratório
agudo (SDRA), têm sido associadas à ativação pós-viral e liberação de citocinas/quimocinas que levam a
uma “tempestade de citocinas” causando resposta inflamatória e destruição, afetando principalmente o
pulmões. A ativação do fator de transcrição por COVID-19, NF-kappa B (NF-κB) em várias células, como
macrófagos de pulmão, fígado, rim, sistema nervoso central, sistema gastrointestinal e sistema
cardiovascular, leva à produção de IL-1, IL-2 , IL-6, IL-12, TNF-α, LT-α, LT-β, GM-CSF e várias
quimiocinas. O NF-κB sensibilizado em idosos e em pacientes com síndrome metabólica torna esse conjunto
populacional suscetível à COVID-19 e suas piores complicações, incluindo maior mortalidade. A
imunomodulação no nível de ativação do NF-κB e os inibidores da degradação do NF-κB (IκB), juntamente
com a inibição do TNF-α, resultarão potencialmente em uma redução na tempestade de citocinas e aliviarão
a gravidade do COVID-19. A inibição da via NF-κB tem um papel terapêutico potencial no alívio da forma
grave de COVID-19.
Palavras-chave: COVID-19, NF-κb, tempestade de citocinas, papel terapêutico, imunomodulação, SARS,
MERS
Introdução
Em 31 de dezembro de 2019, a Comissão Municipal de Saúde de Wuhan, China, relatou um conjunto de
casos de pneumonia em Wuhan, província de Hubei. Um novo coronavírus foi identificado nesses pacientes
e, posteriormente, em 12 de janeiro de 2020, a informação genética do novo coronavírus (nCoV) foi publicada
(Wu et al. 2020 a). Após sequenciamento genômico completo e análise filogenética, ficou óbvio que o
coronavírus que causa o COVID-19 é um beta-coronavírus no mesmo subgênero do vírus da síndrome
respiratória aguda grave (SARS) que causou a epidemia de SARS-CoV em 2003. a estrutura da região do
gene de ligação ao receptor é muito semelhante à do coronavírus SARS; e o vírus usa o mesmo receptor, a
enzima conversora de angiotensina-1 2 (ACE2), para entrada na célula (Zhou et al. 2020 ).
Houve um aumento constante no número de casos de COVID-19 em todo o mundo, que ultrapassou 40
milhões, com mais de 1.131.000 mortes e ainda está aumentando (COVID-19 Coronavirus Pandemic Update
Worldometer Info 2020 ). Em cerca de 14% dos pacientes, o vírus causa doença grave, incluindo pneumonia
e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Cerca de 5% dos pacientes sofrem de doença crítica,
incluindo insuficiência respiratória, choque séptico, falência de múltiplos órgãos e morte (Williamson et
al. 2020 ). Esses pacientes críticos parecem ter níveis significativamente mais altos de mediadores pró-
inflamatórios e citocinas, sugestivos de uma “síndrome da tempestade de citocinas” (Gao et al. 2019 ).
A hiperativação da via do potenciador da cadeia leve kappa do fator nuclear de células B ativadas (NF-κB)
foi implicada na patogênese do fenótipo COVID-19 grave/crítico (Hirano e Murakami 2020 ). Durante surtos
anteriores de coronavírus, como SARS-CoV e o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio
(MERS-CoV), foi relatado que proteínas virais como nsp1, nsp3a, nsp7a, spike e proteína nucleocapsid
causaram ativação excessiva de NF-κB, possivelmente contribuindo para doença grave e alta taxa de
letalidade (DeDiego et al. 2014 ; Oeckinghaus e Ghosh 2009 ; Liao et al. 2005). Aqui, revisamos a literatura
atual sobre o efeito da infecção por SARS-nCoV-2 na ativação de NF-κB e discutimos o potencial papel
terapêutico dos inibidores dessa via no tratamento de COVID-19.
NF-κB e a resposta inflamatória
O NF-κB é um sistema complexo de proteínas presentes inativas no citoplasma juntamente com proteínas
inibitórias que são conhecidas como inibidoras de NF-κB (IκBs). Após estímulos (indução), a fosforilação de
IκBs pela IκB quinase (IKK) leva à translocação nuclear de NF-κB, ligando-se ao seu DNA cognato e ativando
a transcrição de uma ampla variedade de genes envolvidos na imunidade do hospedeiro, inflamação,
proliferação celular e apoptose. Oeckinghaus e Ghosh 2009 ). Os indutores de NF-κB são altamente
variáveis e incluem lipopolissacarídeos bacterianos, radiação ionizante, espécies reativas de oxigênio
(ROS), citocinas como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina 1-beta (IL-1β) e DNA e RNA viral
(Zhang et al. 2017 ). Os fatores de transcrição NF-κB ativados promovem a expressão gênicade grande
variedade de citocinas (por exemplo, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, TNF-α, LT-α, LT-β e GM-CSF), quimiocinas (por
exemplo, IL-8, MIP-1, MCP1, RANTES e eotaxina), moléculas de adesão (p. sintase; iNOS e ciclooxigenase-
2; COX-2). Assim, o NF-κB serve como um fator de transcrição primário de 'ação rápida' que pode regular
várias respostas celulares, como a resposta imune inata precoce do hospedeiro à infecção, e também
associada a estados inflamatórios crônicos, infecções virais, síndrome do choque séptico e falência de
múltiplos órgãos. Zhang et al. 2017 ; Li e Verma 2002). Além disso, a ativação constitutiva das vias NF-κB
foi relatada em doenças inflamatórias, como esclerose múltipla e artrite reumatóide (Liu et al. 2017 ).
NF-κB, tempestade de citocinas e infecções associadas ao coronavírus
Desde o surgimento do COVID 19, em casos mais graves, foi relatado um nível elevado de fatores pró-
inflamatórios, como IL-2, IL-1, IL-6, IFN-γ, MIP1α, MCP1 e TNF-α (Tang et al. . 2020 ; Costela-Ruiz et
al. 2020 ). As células fagocíticas infiltrantes, como monócitos e macrófagos, são responsáveis pela
“tempestade de citocinas” observada em alguns pacientes com COVID-19. Da mesma forma, a infiltração
de células inflamatórias e a lesão alveolar pulmonar difusa foram relatadas em pacientes com SARS-CoV e
MERS-CoV (Soy et al. 2020).
A via de transdução de sinal NF-κB é considerada como uma via pró-inflamatória prototípica
(Lawrence 2009 ). Um estudo sobre SARS-CoV que foi responsável pelo surto mundial de SARS em 2003
mostrou que a proteína do nucleocapsídeo SARS-CoV (proteína N) ativa NF-κB em células Vero E6 de
maneira dose-dependente (Liao et al. 2005 ). Paralelamente, o SARS-CoV sem o gene Envelope (E) (SARS-
CoV-ΔE) mostrou expressão reduzida de citocinas pró-inflamatórias, infiltração de neutrófilos diminuída,
patologia pulmonar reduzida, o que resultou em aumento da sobrevivência de camundongos BALB (albino,
imunodeficientes e endogâmicos). DeDiego et al. 2014 ; Day et al. 2009 ). De Diego et al. ( 2014) em um
estudo elegante provou que os inibidores da via NF-κB aumentaram a taxa de sobrevivência em estudos in
vitro e in vivo (em camundongos) com patologia pulmonar reduzida. Estudos in vitro na epidemia anterior de
SARS mostraram que a proteína spike (S) induz uma forte resposta de citocina em células mononucleares
infectadas através da via NF-κB. Esta resposta de citocina foi iniciada através da ativação do receptor Toll-
like (TLR) através de uma via dependente da proteína quinase C de NF-κB e pode ser inibida pelo bloqueio
de NF-κB (Dosch et al. 2009). Assim, o foco na compreensão de como a sinalização do NF-κB regula as
respostas inflamatórias ajudará no desenvolvimento de estratégias para mitigar a “tempestade de citocinas”
e reduzir a patologia do COVID-19 grave. Além disso, identificar potenciais alvos terapêuticos associados à
via NF-κB nos ajudará a gerenciar o espectro mais grave e a mortalidade associada à pandemia.
Ativação multicanal de NF-κB em infecções associadas ao coronavírus
O SARS-nCoV-2 é um novo vírus da família Coronaviridae que possui genomas de RNA positivo de fita
simples. Durante a replicação do vírus de RNA de fita positiva, a produção de uma cópia de fita negativa do
genoma é um passo crucial. A fita negativa é usada como modelo para a replicação do genoma pela RNA
polimerase dependente de RNA viral (Knoops et al. 2008 ). No curso do SARS-nCOV-2, a multiplicação
dentro da célula hospedeira resulta na produção e acúmulo de dsRNA (chamado intermediário transcritivo)
no citoplasma celular. A proteína quinase dependente de dsRNA induzida por interferon (PKR) é uma
treonina quinase que interrompe a tradução dentro das células hospedeiras em resposta à infecção viral, um
mecanismo imunológico inato contra a replicação viral (Garcia et al. 2009 ; Meusel et al.2002 ). Além disso,
ao se ligar ao dsRNA, o PKR (é ativado como uma enzima quinase), que também ativa o inibidor de IκB
quinase (IKK), levando à degradação dos inibidores IκBα e IκBβ e a liberação concomitante de NF-κB (
Williams 1999 ; D'Acquisto et al. 2002 ). Os fatores de transcrição NF-κB translocam para o núcleo onde se
ligam a elementos específicos chamados sítios κB e iniciam a transcrição e produção de 'mediadores pró-
inflamatórios' (D'Acquisto et al. 2002 ). Essa ativação de NF-κB é chamada de “via canônica” como
modulador essencial de NF-κB (NEMO), uma subunidade reguladora do complexo IKK está envolvida
(Fig. 1). Juntamente com a ativação direta da via NF-κB, a PKR também medeia o TNF-α (15), que ativa a
via NF-κB via “via não canônica”. A sinalização do NF-κB também acontece devido à estimulação de um
subconjunto dos receptores da superfamília do fator de necrose tumoral (TNFRs) através do receptor do
fator de ativação de células B (BAFF), linfotoxina β ou CD40. Esta é uma via não canônica (sem NEMO),
embora lenta, é mais duradoura em termos de produção de mediadores pró-inflamatórios, quando
comparada à ativação canônica (Fig. 1) (Dorrington e Fraser 2019 ).
Figura 1 - Diagrama esquemático que explica o mecanismo de ação do NF-κB no COVID-19 através de
várias vias que levam à “síndrome da tempestade de citocinas”
Uma das outras vias principais pelas quais o coronavírus beta causa hiperativação de NF-κB é através da
via de resposta primária de diferenciação mieloide 88 (MyD88) através de receptores de reconhecimento de
padrões (PPRs) (Fig. 1) (D'Acquisto et al. 2002 ; Birra et al. 2020 ). Isso leva à indução de uma variedade
de citocinas, incluindo IL-6, TNF-α e quimiocinas (Hirano e Murakami 2020 ). Isso foi mostrado como um
fator importante nas taxas mais altas de letalidade associadas à SARS e MERS, quando comparadas ao
COVID-19 (Wit et al. 2016 ). O aumento da angiotensina II (AngII) causado pela redução do nível da proteína
de membrana da enzima conversora de angiotensina II (ACE2) que é endocitada juntamente com o n-CoV
tem sido implicado na progressão da lesão pulmonar e na propagação de inflamação grave devido à
desregulação da renina. via da angiotensina (RAS) (Ingraham et al. 2020). AngII atua como uma citocina
pró-inflamatória via receptor de angiotensina-1 (AT1R), este último também ativa NF-κB, desintegrina e
metaloprotease 17 (ADAM17) (Devaux et al. 2020 ). Esses três levam à produção de ligantes do receptor do
fator de crescimento epidérmico (EGFR) e TNF-α, que levam a um ciclo vicioso de ativação adicional de NF-
κB e propagação da “tempestade de citocinas” (Fig. 1) (Gao et al. 2019 ; Hirano e Murakami 2020 ).
A Janus Kinase (JAK) e a via de transdução de sinal e ativador do fator de transcrição 3 (STAT3) são
necessárias para a ativação completa da via do NF-κB e seu principal estimulador é a IL-6. A IL-6 quando
se liga ao seu receptor ativa a via JAK-STAT permite que o STAT3 fosforilado se transloque para o núcleo
o que promove a redução de IFN-γ e induz a síndrome de liberação de citocinas. Nos tecidos vasculares, o
NF-κB ativado produz IL-6. Assim, na COVID-19, tanto a via NF-κB quanto a via JAK-STAT podem ser
constitutivamente ativadas, o que, por sua vez, pode hiperativar a resposta do amplificador de IL-6 (IL-6
Amp), o que pode levar a uma cascata de hiperativação de NF -κB por STAT3, levando a respostas multi-
inflamatórias (Hirano e Murakami 2020 ; Battagello DS, 2020; Brasier 2010). A IL-6 também é considerada
um importante marcador de senescência celular, com taxas crescentes com a idade, o que explica a maior
mortalidade na faixa etária dos idosos. As MAPKs são proteínas quinases de serina-treonina envolvidas na
modulação de respostas celulares durante o estresse e estados fisiopatológicos. Demonstrou-se que os
coronavírus envolvem todas as três vias MAPKs (as quinases amino-terminais Jun (JNK), P38 e quinases
reguladas por sinal extracelular (ERK1/2)) para a patogênese viral. A ativação de NF-κB mediada por
proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPKs) foi relatada por Saccani et al. ( 2002 ). Níveis elevados
de Ang II mediam suas reações adversas através da ativação da via P38 MAPK (Park et al. 2007). A via P38
MAPK regula a tradução das citocinas TNF-α e IL-1β que podem ativar NF-κB não canonicamente (Battagello
et al. 2020 ; Sun 2017 ). Portanto, pode-se explicar que a hiperativa p38 MAPK e sua ativação de cross-talk
da via NF-κB podem ser a razão para a inflamação, trombose e vasoconstrição no COVID-19 (Grimes e
Grimes 2020 ). Os estágios do COVID-19 podem ativar excessivamente STING (genes estimulador de
interferon (IFN)) que leva à produção de IFN-β através da ativação do fator regulador de interferon 3 (IRF
3). Além disso, o STING humano estimula o NF-κB, resultando em “tempestade de citocinas” (Jean-Marie
Berthelot 2020). Em estágios posteriores, os interferons causam efeitos prejudiciais através do aumento da
resposta imune inata tardia, que foi relatada em infecções por SARS-CoV e MERS-CoV em humanos
(Shalhoub et al. 2015 ; Channappanavar e Perlman 2017 ).
Via NF-κB - a ligação entre síndrome metabólica e COVID-19?
Além da associação com a “tempestade de citocinas”, a via NF-κB é bem conhecida por estar associada à
patogênese da síndrome metabólica (Baker et al. 2011 ; Urso 2020). Diabetes e obesidade são atribuídos a
um estado inflamatório crônico, com altos níveis de glicose e ácidos graxos livres no organismo. Essa
glicolipotoxicidade, juntamente com o estado inflamatório, tem um papel na ativação da via não canônica do
NF-κB. Na presença de resistência à insulina, a glicogênio sintase quinase beta (GSK3β) é ativada e
bloqueia a proteína de choque térmico 70 que inibe o NF-κB. Assim, a sinalização de NF-κB desencadeia
uma resposta inflamatória grave. Além disso, os produtos a jusante da sinalização de NF-κB, como iNOS e
óxido nítrico, bloqueiam a sinalização de insulina, levando ao agravamento do estado metabólico (Krause et
al. 2020 ). Houve um estudo realizado em camundongos que mostrou a associação de resistência à insulina
com ativação de NF-κB via NIK (quinase inibidora de NF-κB) (Malle et al. 2015). O estado hiperglicêmico
nesses pacientes ativa o TNF-α que, por sua vez, acelera a ativação da via NF-κB através da via não
canônica (Hattori et al. 2000 ). O NF-κB também é conhecido por estar associado à aterosclerose e danos
endoteliais vasculares, que são fatores predominantes para danos em órgãos-alvo em pacientes com
síndrome metabólica. Assim, a supernutrição, excesso de metabólitos induzidos pela obesidade,
hiperlipidemia e hiperglicemia, são fatores de risco que iniciam e propagam a hiperativação da via NF-κB,
levando a COVID-19 grave e piores desfechos (Catrysse e Loo 2017 ; Apicella et al. 2020 ; Meyerovich et
al. 2018 ).
Juntamente com diabetes e obesidade, a ativação de NF-κB também está associada a complicações da
hipertensão. Observou-se que os altos níveis de AngII mediados por RAS no corpo ativam a via NF-κB via
CARD11-BCL10-MALT1 ou CBM (família de domínio de recrutamento de caspase, leucemia linfocítica
crônica/linfoma associado à 10-mucosa do membro 11-B-cell gene de translocação de linfoma de tecido
linfóide 1 "sinalossomos CBM" que inibem o IκB. Isso leva a hipertensão mal controlada e é um dos fatores
de alto risco para mortalidade relacionada a doenças cardiovasculares (Crowley 2014 ). Altos níveis de AngII
foram observados em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos. 19 pacientes, implicando assim o
papel da via NF-κB na coorte hipertensa (Wu et al. 2020 b).
Grandes estudos de coorte mostraram a associação com a gravidade da COVID-19 e a prevalência de
comorbidades. Foi relatado que de 46.248 pacientes com COVID-19, um grande subconjunto sofria de
hipertensão (17 ± 7, intervalo de confiança de 95% [IC] 14–22%), seguido por diabetes (8 ± 6, IC 95% 6–
11%), doenças cardiovasculares (5 ± 4, IC 95% 4–7%) e doenças respiratórias (2 ± 0, IC 95% 1–3%). O
estudo mostrou que pacientes que estavam gravemente doentes com COVID-19 tinham 2,36 vezes mais
chances de ter hipertensão (IC 95% 1,46-3,83), 3,42 vezes mais chances de ter doença cardiovascular
subjacente (IC 95% 1,88-6,22), 2,46 vezes mais propensos a ter doença respiratória (IC 95% 1,76–3,44),
quando comparados àqueles com doença leve (Dutta et al. 2020 ; Yang et al. 2020 ).
Diferenças de envelhecimento e sexo no encontro da via NF-κB associada à gravidade do COVID-19
Em primeiro lugar, os sinais de alerta viral lentos devido à imunossenescência em pacientes idosos
resultaram em maior replicação viral e aumento da liberação de ACE2. Conseqüentemente, há aumento da
atividade da Ang II/ADAM17 devido à desregulação relacionada à idade ou alteração no SRA. A Ang II se
liga ao AT1R ativa constitutivamente o NF-κB que leva à vasoconstrição e inflamação e isso pode explicar a
importância da idade na gravidade do COVID-19 (Sward 2020 ; Muller 2020 ). A imunidade inata ativada em
pacientes mais velhos também induz um perfil pró-inflamatório regulado pela via NF-κB (inflamação), pois
sua imunidade adaptativa também diminuiu devido à imunossenescência (Sanghai e Tranmer 2020 ;
Salminen et al. 2008). Além disso, os baixos níveis de testosterona e estradiol (hormônios esteróides) em
homens idosos e mulheres na pós-menopausa, respectivamente, não inibem o NF-κB, produzindo níveis
mais altos de TNFα e IL-6, levando a um risco aumentado de danos pulmonares (Al-Lami et al. 2020 ) O
estresse oxidativo, mecanismo de privação de antioxidantes, aumento de ROS e inflamação crônica baixa
nos pulmões de pacientes idosos também podem contribuir para a gravidade do COVID-19 via NF-κB - via
de sinalização do receptor toll-like (Delgado-Roche e Mesta 2020). A inflamação e a imunossenescência em
idosos contribuem muito para o desenvolvimento da tempestade de citocinas. Além desses riscos
relacionados à idade, tempestades de citocinas e fatalidades também foram relatadas em homens jovens e
de meia-idade, podendo ser devido à predisposição genética, virulência da carga viral, desregulação
epigenética devido a fatores de estilo de vida e respostas hiperativas por células imunes diversificadas. Os
dados de estudos epidemiológicos revelaram diferenças específicas do sexo na incidência e mortalidade em
pacientes com COVID-19, onde a taxa de mortalidade dos homens é maior do que a das mulheres. A maioria
dos genes associados à regulação imune são codificados por cromossomos X, o fator genético,
cromossomos X extras dotam células imunes ativas em mulheres (Al-Lami et al. 2020 ; Maleki Dana et
al. 2020). Essa imunidade inata controlada eficiente reconhece rapidamente o vírus e elimina a carga viral
na primeira linha de defesa e, assim, evitando a ativação sustentada da sinalização inflamatória resulta em
tempestade de citocinas (Mueller et al. 2020 ). A atenuação da via do NF-κB pelo hormônio sexual estrogênio
reduz a produção de citocinas em pacientes do sexo feminino principalmente, as dosagens periovulatórias
de estrogênio são muito eficazes na inibição das citocinas IL-6, IL-8 e TNF-α. A ativação do receptor de
estrogênio α por terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa inibe a resposta
inflamatória mediada por NF-κB e a produção de citocinas (Al-Lami et al. 2020 ).
Via NF-κB e manifestações extrapulmonares da COVID-19
O NF-κB tem sido implicado em manifestações extrapulmonares do COVID-19, que se somam aos efeitos
sistêmicos devido à tempestade de citocinas. Uma revisão sistemática de 22 estudos observacionais,
incluindo 17.391 pacientes com COVID-19, relatou uma taxa de lesão renal aguda (LRA) de 11%, com 6,8%
precisando de terapia de substituição renal (Kunutsor e Laukkanen 2020 ). Estudos in vitro e in vivo
propuseram que a ativação de NF-κB nas células glomerulares renais via TNF-α e AngII tem sido associada
a pior lesão renal e necessidade de suporte renal (Sanz et al. 2010 ). Há também relatos de microangiopatia
trombótica mediada por NF-κB dentro da microvasculatura renal, levando à necrose tubular aguda hipóxica,
levando a piores desfechos nesses pacientes (Jhaveri et al. 2020; Hirsch et ai. 2020 ). As manifestações
cardiovasculares da COVID-19 incluem lesão miocárdica, miocardite, infarto agudo do miocárdio,
insuficiência cardíaca, arritmias e eventos tromboembólicos venosos corticais. A ativação crônica de NF-κB
em pessoas com síndromes metabólicas conhecidas induz distúrbios vasculares e remodelação de
cardiomiócitos, o que os predispõe a maior risco de complicações cardíacas (Hamid et al. 2011). Isso quando
adicionado à ativação de citocinas pode levar a lesão cardíaca e aumenta o risco de
mortalidade. Semelhante a outras infecções virais como MERS, Herpes, Varicela e Citomegalovírus que têm
o potencial de ativar a via NF-κB, o COVID-19 tem neuropatogênese semelhante nos casos em que há
neuropatia relacionada ao tromboembolismo e acidente vascular cerebral (Montalvan et al. 2020 ) . A
possível razão para essa tempestade de citocinas em pacientes com COVID-19 pode ser o nível elevado de
citocinas inflamatórias antivirais (IL-10, IL-6, IL-2, IFN-γ e TNF-α) que foram atenuadas e diversificadas em
Infecções por SARS e MERS, respectivamente (Zhang et al. 2020). O envolvimento de IL-6, a ativação não
canônica de NF-κB por nível elevado de TNF-α cria uma alça de retroalimentação degenerativa através da
Proteína Quinase B (AKT) (Mozafari et al. 2020 ) e resultou em insuficiência pulmonar. Além disso, relatórios
anteriores sugeriram que as citocinas inflamatórias TNF-α e IL1β induzem o fator estimulador de colônias de
granulócitos (G-CSF) via NF-κB (Cao et al. 2014 ). Esses níveis elevados de citocina G-CSF e GM-CSF
encontrados na tempestade de citocinas do SARS-CoV 2 induzem o processo de inflamação acelerado em
pacientes com COVID-19 (Zhu et al. 2020 ).
Potencial papel terapêutico dos inibidores de NF-κB no COVID-19
A imunomodulação no nível de ativação de NF-κB e degradação de IκB, juntamente com a inibição de TNF-
α, resultará potencialmente em uma redução na tempestade de citocinas e aliviará a gravidade do COVID-
19 (Fig. 2). Isso foi comprovado no cenário da SARS em modelos de pequenos animais (DeDiego et
al. 2014 ;). Existem sugestões para redirecionar os medicamentos atualmente disponíveis, como Cromolyn,
que inibem a produção de citocinas mediadas por NF-κB na luta contra o COVID-19
(Karadesh 2020 ). Muitos dos medicamentos atualmente eficazes na doença de COVID parecem ter ligações
com a cascata NF-κB de regulação imunológica.
Figura 2 - Diagrama esquemático mostrando o mecanismo de ação de vários medicamentos usados no
COVID-19 e como eles inibem a via NF-κB
A dexametasona está entre os dois glicocorticóides (sendo a prednisolona o outro) que tem ação inibitória
na via NF-κB (Ye et al. 2020 ; D'Acquisto et al. 2002 )*. Os glicocorticóides aumentam a expressão de IκB,
o que ajuda a reter NF-κB no citoplasma celular. Eles também são um imunomodulador, o que reduz a
produção e a atividade de IL-6, o que, por sua vez, reduz o feedback da citocina na atividade de NF-κB
(Auphan et al. 1995). No ensaio Recovery (Randomised Evaluation of COVOD-19 Therapy), a
dexametasona na dose de 6 mg uma vez por dia durante dez dias, reduziu as mortes em um terço em
pacientes ventilados (taxa de taxa de 0,65) e em um quinto naqueles que receberam oxigenoterapia (taxa
de razão 0,80). A droga não mostrou nenhum benefício naqueles com doença leve a moderada e sem
necessidade de oxigenoterapia. Isso apóia a inferência de que o papel benéfico da dexametasona pode
estar pelo menos parcialmente relacionado à inibição da ativação de NF-κB nos pacientes com COVID-19
gravemente enfermos (The RECOVERY Collaborative Group 2020 ). O papel dos esteróides geralmente no
COVID-19 é inibir a ação e a expressão de muitas moléculas envolvidas na resposta inflamatória associada
à pneumonia (Ledford 2020). Portanto, é provável que na doença leve e moderada, não haja citocinas pró-
inflamatórias, quimiocinas e moléculas de adesão suficientes, contra as quais a Dexametasona pode
aumentar a transcrição gênica de citocinas anti-inflamatórias e diminuir mediadores pró-inflamatórios (Patel
et al. 2020 ) . Também há preocupações no uso de esteróides no início da doença devido ao risco de
aumentar a replicação viral, reduzir a imunidade inata geral e aumentar as infecções bacterianas secundárias
(Singh et al. 2020 ).
O remdesivir (GS-5734) é um análogo de nucleotídeo que perturba a replicação viral ao inibir a RNA
polimerase dependente de RNA. Ao reduzir a indução relacionada ao dsRNA da via NF-κB, reduz a
tempestade de citocinas e a doença grave. No Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1), onde o
Remdesivir foi avaliado com o placebo, ele mostrou um tempo de recuperação mais rápido para os pacientes
com Remdesivir (Beigel et al. 2020 ).
A hidroxicloroquina, que foi inicialmente apontada como a droga milagrosa e usada em muitos regimes para
o tratamento do COVID-19, caiu de popularidade devido à sua toxicidade cardíaca. Reduz os níveis de TNF-
α, TNF-1β, IgG e IFN-γ, que por sua vez bloqueia a via NF-κB (Liang et al. 2018 ). O óxido nítrico inalado
(NO) pode ser útil no manejo da SDRA COVID-19, e há evidências crescentes de que reduz a lesão pulmonar
mediada por células inflamatórias ao inibir a ativação de neutrófilos e citocinas pró-inflamatórias
subsequentes. Ele também funciona inibindo o NF-κB e termina o processo de transcrição (Matthews et
al. 1996 ; ClinicalTrials.gov. 2020a). Altas doses de aspirina e sulindaco usados em doses semelhantes a
estados inflamatórios crônicos têm potencial para bloquear NF-κB via inibição de TNF-α e IκB quinase, e
estão atualmente sendo investigados em ensaios clínicos (Yamamoto et al. 1999 ).
O mesilato de camostat e o mesilato de nafamostat são inibidores de serina protease usados para tratar
pancreatite e doenças inflamatórias podem ser usados para combater a via de sinalização de NF-κB. Esses
medicamentos são anti-inflamatórios e possuem propriedades antivirais (Catanzaro et al. 2020 ). Os
antibióticos macrolídeos também têm ações imunomoduladoras por meio da redução da inflamação
relacionada aos neutrófilos, supressão da redução de TNF-α e IL-1 e leve potencial para inibição da via NF-
κB (Cheung et al. 2010 ; Bleyzac et al. 2002). Embora a azitromicina tenha sido usada inicialmente no
tratamento do COVID-19, isoladamente e junto com a hidroxicloroquina, os riscos cumulativos de
prolongamento do intervalo QT e alto risco de toxicidade cardíaca e morte reduziram o entusiasmo por essa
combinação. O NF-κB é um fator de transcrição sensível ao redox, que é ativado pelo estresse oxidativo
(Das 2020 ). Bloquear esse caminho com antioxidantes como vitamina A, vitamina C, glutationa, vitamina E,
zinco e muitos outros pode ter proteção profilática e também impedir a progressão da doença (Nwose e
Bwititi 2020 ; Bauer et al. 2020 ).
A N -acetilcisteína provou ter um potente inibidor de NF-κB através da regulação negativa da fosforilação de
IκB. Além disso, também tem uma ação inibitória contra a ativação mediada por TNF-α da via NF-κB (Oka
et al. 2000 ). Juntamente com a inibição direta da via, também possui potencial antioxidante que reduz as
espécies reativas de oxigênio (Wu et al. 2014 ). Foi relatado que houve uma melhora clínica significativa em
pacientes criticamente doentes com COVID-19 e está atualmente sob avaliação em um ensaio clínico de
fase 4 (Assimakopoulos e Marangos 2020 ; ClinicalTrials.gov. 2020b). A inibição do TNF-α pelos anticorpos
monoclonais, como Infliximab e Adalimumab, pode inibir a ativação não canônica da via NF-κB, que tem o
potencial de ser usada para aliviar os sintomas em pacientes graves com COVID (Feldmann et al. 2020 ;
Benicco et al. 2020 ). Observou-se que dos 536 pacientes com COVID-19 que estavam em uso regular de
anti-TNF-α como tratamento para a doença inflamatória intestinal (DII) existente, 448 (84%) pacientes foram
tratados ambulatorialmente e apenas 84 (15%) foram hospitalizado. Destes, apenas 2% precisaram de
internação em terapia intensiva ou ventilador ou tiveram morte como resultado (banco de dados Secure-
IBD 2020). A terapia hormonal com estrogênio e testosterona exógenos também tem potencial para mitigar
a resposta inflamatória em pacientes com COVID 19 (Al-Lami et al. 2020 ). Esses medicamentos que inibem
o NF-κB e as vias associadas têm como alvo mediadores individuais da liberação de citocinas mal-
adaptativas, em vez de atenuar toda a resposta imune contra o COVID-19. Além disso, relatórios anteriores
sugerem que a terapia inibidora de citocinas contra TNF, IL-6, IL-17, IL-23 e IL-4 reduz a resposta
inflamatória indesejável e não apresenta ameaças na progressão da doença mediada por vírus (Schett et
al. 2020). Tais abordagens que atenuam a resposta imune exagerada (por TNF e IL-6) e que não afetam a
depuração de SARS-nCOV-2 (por Interferon tipo I, IL-15 e IFN-γ) podem exercer efeitos benéficos contra a
pandemia. No entanto, mais estudos são necessários para provar seu efeito potencial em pacientes com
COVID-19.
Em resumo, a via NF-κB parece desempenhar um papel importante na progressão natural da COVID e na
conversão para um fenótipo grave. A inibição do NF-κB pode ser um possível mecanismo de ação de
medicamentos atualmente eficazes contra o COVID. Mais trabalho precisa ser feito para identificar a inibição
direta de NF-κB como um meio terapêutico de tratamento da forma grave desta doença.