Base fisiopatológica e justificativa para o tratamento

ambulatorial precoce da infecção por SARS-CoV-2

(COVID-19)
Peter A. McCullough MD, MPH a b cRonan J. Kelly MD aGaetano Ruocco MD dEdgar Lerma MD eJames Tumlin MD
fKevin R. Wheelan MD a b cNevin Katz MD gNorman E. Lepor MD hKris Vijay MD iHarvey Carter MD jBhupinder Singh
MD kSean P. McCulloughBS lBrijesh K. Bhambi MD mAlberto Palazzuoli MD, PhD nGaetano M. De Ferrari MD, PhD
oGregory P. Milligan MD, MPH umTaimur Safder MD, MPH umKristen M. Tecson PhD bDee Dee Wang MD pJohn E.
McKinnon MD pWilliam W. O'Neill MD pMarcus Zervos MD pHarvey A. Risch MD, PhD q

Abstrato
Aproximadamente 9 meses da síndrome respiratória aguda grave
coronavius-2 (SARS-CoV-2 [COVID-19]) espalhando-se por todo o mundo
levou a hospitalizações agudas generalizadas de COVID-19 e morte. A
rapidez e a natureza altamente comunicável do surto de SARS-CoV-2 tem
dificultado o desenho e execução de ensaios clínicos randomizados e
controlados definitivos de terapia fora da clínica ou hospital. Na ausência
de resultados de ensaios clínicos, os médicos devem usar o que foi
aprendido sobre a fisiopatologia da infecção por SARS-CoV-2 para
determinar o tratamento ambulatorial precoce da doença com o objetivo de
prevenir hospitalização ou morte. Este artigo descreve os principais
princípios fisiopatológicos relacionados ao paciente com infecção precoce
tratado em casa. As abordagens terapêuticas baseadas nestes princípios
incluem 1) redução da reinoculação, 2) terapia antiviral combinada, 3)
imunomodulação, 4) terapia antiplaquetária / antitrombótica e 5)
administração de oxigênio, monitoramento e telemedicina. Futuros ensaios
randomizados que testam os princípios e agentes discutidos irão, sem
dúvida, refinar e esclarecer seus papéis individuais; no entanto,
enfatizamos a necessidade imediata de orientação de gestão no contexto de
consumo generalizado de recursos hospitalares, morbidade e mortalidade.

Palavras-chave
Tratamento ambulatorial, Anticoagulante, Anti-inflamatório, Antiviral, COVID-19, Cuidados
intensivos, Epidemiologia, Hospitalização, Mortalidade, SARS-CoV-2

A pandemia da síndrome respiratória aguda grave coronavius-2 (SARS-

CoV-2 [COVID-19]) está se expandindo rapidamente em todo o mundo,
com cada país e região desenvolvendo padrões epidemiológicos distintos
em termos de frequência, hospitalização e morte. Tem havido um foco
considerável em 2 áreas principais de resposta à pandemia: contenção da
propagação da infecção e redução da mortalidade de pacientes internados.
Esses esforços, embora bem justificados, não foram direcionados ao
paciente ambulatorial com COVID-19 que está em risco de hospitalização e
morte. A epidemiologia atual das crescentes hospitalizações por COVID-19
serve como um forte impulso para uma tentativa de tratamento nos dias ou
semanas antes da ocorrência de uma hospitalização. 1A maioria dos
pacientes que chegam ao hospital por serviços médicos de emergência com
COVID-19 não requer inicialmente formas de cuidados médicos avançados.
2 Uma vez hospitalizado, aproximadamente 25% requerem ventilação
mecânica, suporte circulatório avançado ou terapia de substituição renal.
Portanto, é concebível que algumas, senão a maioria, das hospitalizações
possam ser evitadas com uma abordagem inicial de tratamento em casa
com monitoramento de telemedicina adequado e acesso a oxigênio e
terapêutica. 3

Como em todas as áreas da medicina, o grande ensaio clínico de grupo

paralelo, randomizado e controlado por placebo em pacientes apropriados
em risco com resultados significativos é o padrão-ouro teórico para
recomendar terapia. Esses padrões não são suficientemente rápidos ou
responsivos à pandemia de COVID-19. 4 Pode-se argumentar que os
resultados dos ensaios definitivos foram necessários no início da pandemia
e certamente são necessários agora com mais de 1 milhão de casos e
500.000 mortes em todo o mundo. 5Como o COVID-19 é altamente
transmissível, muitas clínicas ambulatoriais não atendem pacientes em
visitas presenciais, e esses pacientes geralmente são recusados por
farmácias, laboratórios e centros de imagem. Em 14 de maio de 2020,
depois de cerca de 1 milhão de casos e 90.000 mortes já terem ocorrido nos
Estados Unidos, o National Institutes of Health (NIH) anunciou que estava
lançando um ensaio ambulatorial de hidroxicloroquina (HCQ) e
azitromicina no tratamento de COVID- 19 6 Um mês depois, a agência
anunciou que estava fechando o ensaio por causa da falta de inscrição com
apenas 20 dos 2.000 pacientes recrutados. 7Nenhuma preocupação de
segurança foi associada ao estudo. Este esforço serve como o melhor
exemplo de trabalho atual da falta de viabilidade de estudos ambulatoriais
para COVID-19. É também um forte sinal de que os resultados de estudos
ambulatoriais futuros não são iminentes ou provavelmente serão relatados
em tempo suficiente para ter um impacto significativo na saúde pública nos
resultados clínicos. 8

Se os ensaios clínicos não forem viáveis ou não fornecerem orientação

oportuna aos médicos ou pacientes, outras informações científicas
relacionadas à eficácia e segurança dos medicamentos precisam ser
examinadas. São citados neste artigo mais de uma dúzia de estudos de
vários projetos que examinaram uma variedade de medicamentos
existentes. Assim, no contexto do conhecimento atual, dada a gravidade dos
resultados e a relativa disponibilidade, custo e toxicidade da terapia, cada
médico e paciente deve fazer uma escolha: espera vigilante em auto-
quarentena ou tratamento empírico com o objetivo de reduzindo
hospitalização e morte. Como COVID-19 expressa um amplo espectro de
doenças que progridem de infecção assintomática a sintomática até
síndrome do desconforto respiratório adulto fulminante e insuficiência do
sistema multiorgânico9 Está além do escopo deste artigo revisar todos os
estudos pré-clínicos e retrospectivos da terapia proposta com COVID-19.
Assim, os agentes propostos são aqueles que têm suporte clínico apreciável
e são viáveis para administração em ambiente ambulatorial. A SARS-CoV-
2, como ocorre com muitas infecções, pode ser passível de terapia no início
de seu curso, mas provavelmente não responde aos mesmos tratamentos
muito tarde nos estágios terminais e hospitalizados da doença. 10

Para o paciente ambulatorial com sinais e sintomas iniciais reconhecidos de

COVID-19, muitas vezes com transcrição reversa nasal em tempo real ou
teste de antígeno oral pendente, os 4 princípios a seguir podem ser
implantados em camadas e em escala, dependendo das manifestações
clínicas de COVID-19 doença semelhante a 11 e infecção confirmada: 1)
redução da reinoculação, 2) terapia antiviral combinada, 3)
imunomodulação e 4) terapia antiplaquetária / antitrombótica. Como os
resultados dos testes podem levar até uma semana para retornar, o
tratamento pode ser iniciado antes que os resultados sejam conhecidos.
Para pacientes com características cardinais da síndrome (ou seja, febre,
dores no corpo, congestão nasal, perda de paladar e olfato, etc.) e suspeita
de teste falso-negativo, o tratamento pode ser o mesmo que aqueles com
COVID-19 confirmado. 11Espera-se que futuros estudos randomizados
confirmem, rejeitem, refinem e expandam esses princípios. Neste artigo,
eles são apresentados em resposta de emergência à crescente pandemia,
conforme mostrado na Figura 1 .
Figura 1 . Algoritmo de tratamento para doença semelhante a COVID-19 e doença COVID-19
confirmada em pacientes ambulatoriais em casa em auto-quarentena. IMC = índice de massa
corporal; DRC = doença renal crônica; DCV = doença cardiovascular; DM = diabetes
mellitus; Dz = doença; HCQ = hidroxicloroquina; Mgt = gerenciamento; O 2 = oxigênio; Ox
= oximetria; Ano = ano.

Controle de Contágio
Um dos principais objetivos da auto-quarentena é o controle do contágio. 12
Muitas fontes de informação sugerem que o principal local de transmissão
viral ocorre em casa. 13 Cobertura facial para todos os contatos dentro de
casa, bem como o uso frequente de desinfetante para as mãos e lavagem das
mãos é obrigatório. Aconselha-se a esterilização de superfícies como
bancadas, maçanetas, telefones e outros dispositivos. Quando possível,
outros contatos próximos podem sair do domicílio e ficar temporariamente
com outras pessoas que não estão doentes com SARS-CoV-2. Os resultados
de vários estudos indicam que as políticas relativas ao controle da
propagação do SARS-CoV-2 são eficazes e a extensão para o lar como o
local mais frequente de transferência viral é fundamental. 14

Redução da Auto-Reinoculação
É bem conhecido que COVID-19 existe fora do corpo humano em um
bioaerossol de partículas e gotículas transportadas pelo ar. Como o ar
exalado em uma pessoa infectada é considerado “carregado” com inóculo,
cada exalação e inalação é efetivamente reinoculação. 15 Em pacientes
hospitalizados, a pressão negativa é aplicada ao ar ambiente em grande
parte para reduzir a propagação para fora da sala. Propomos que o ar fresco
pode reduzir a reinoculação e potencialmente reduzir a gravidade da
doença e possivelmente reduzir a propagação familiar durante a
quarentena. Isso exige janelas abertas, ventiladores para aeração ou passar
longos períodos ao ar livre longe de outras pessoas, sem cobrir o rosto, para
dispersar e não reacender o bioaerossol viral.

Terapia antiviral combinada

A replicação viral rápida e amplificada é a marca registrada da maioria das
infecções virais agudas. Ao reduzir a taxa, quantidade ou duração da
replicação viral, o grau de lesão viral direta ao epitélio respiratório,
vasculatura e órgãos pode ser diminuído. 16Além disso, os processos
secundários que dependem da estimulação viral, incluindo a ativação de
células inflamatórias, citocinas e coagulação, podem ser potencialmente
diminuídos se a replicação viral for atenuada. Como nenhuma forma de
medicamento prontamente disponível foi projetada especificamente para
inibir a replicação do SARS-CoV-2, 2 ou mais dos agentes não específicos
listados aqui podem ser considerados. Nenhuma das abordagens listadas
tem rótulos de publicidade aprovados por regulamentações específicas para
seus fabricantes; assim, todos seriam apropriadamente considerados como
uso “off-label” aceitável. 17

Pastilhas de zinco e sulfato de zinco

O zinco é um conhecido inibidor da replicação do coronavírus. Os ensaios
clínicos com pastilhas de zinco no resfriado comum demonstraram
reduções modestas na duração e / ou gravidade dos sintomas. 18 Por
extensão, esta terapia não tóxica prontamente disponível poderia ser
implantada aos primeiros sinais de COVID-19. 19 As pastilhas de zinco
podem ser administradas 5 vezes ao dia por até 5 dias e estendidas se
necessário se os sintomas persistirem. A quantidade de pastilhas de zinco
elementar é <25% daquela em um único comprimido diário de 220 mg de
sulfato de zinco. Esta dose de sulfato de zinco tem sido usada efetivamente
em combinação com antimaláricos no tratamento precoce de pacientes
ambulatoriais de alto risco com COVID-19. 20

Antimaláricos
A hidroxicloroquina (HCQ) é uma droga antimalárica / antiinflamatória
que prejudica a transferência endossômica de vírions dentro das células
humanas. O HCQ também é um ionóforo de zinco que transporta zinco
intracelularmente para bloquear a polimerase de RNA dependente de RNA
da SARS-CoV-2, que é a enzima central da replicação do vírus. 21 Os
estudos retrospectivos e ensaios randomizados atualmente concluídos
geralmente mostraram estes resultados: 1) quando iniciados no final do
curso hospitalar e por curtos períodos de tempo, os antimaláricos parecem
ser ineficazes, 2) quando iniciados no início do curso hospitalar, por mais
tempo progressivamente Em pacientes ambulatoriais, os antimaláricos
podem reduzir a progressão da doença, prevenir a hospitalização e estão
associados à redução da mortalidade. 22 , 23 , 24, 25 Em um estudo
retrospectivo de pacientes internados com 2541 pacientes hospitalizados
com COVID-19, a terapia associada a uma redução ajustada na mortalidade
foi apenas HCQ (razão de risco [HR] = 0,34, intervalo de confiança de 95%
[IC] 0,25-0,46, P <0,001 ) e HCQ com azitromicina (HR = 0,29, IC 95%
0,22-0,40, P <0,001). 23 O HCQ foi aprovado pela Food and Drug
Administration dos EUA em 1955, tem sido usado por centenas de milhões
de pessoas em todo o mundo desde então, é vendido ao balcão em muitos
países e tem um perfil de segurança bem caracterizado que não deve gerar
alarmes indevidos . 25 , 26Embora o prolongamento QT assintomático seja
uma complicação bem conhecida e infrequente (<1%) do HCQ, é possível
que, no cenário de doença aguda, arritmias sintomáticas possam se
desenvolver. Os conselhos de segurança e monitoramento de dados não
declararam preocupações de segurança em nenhum ensaio clínico
publicado até o momento. Pacientes raros com história pessoal ou familiar
de síndrome do QT prolongado e aqueles em prolongamento adicional do
QT, medicamentos contra-indicados (por exemplo, dofetilide, sotalol)
devem ser tratados com cuidado e um plano para monitorar o QTc no
ambiente ambulatorial. Um regime típico de HCQ é de 200 mg bid por 5
dias e estendido para 30 dias para sintomas continuados. Uma dose
mínima suficiente de HCQ deve ser usada, porque em doses excessivas a
droga pode interferir na resposta imune inicial ao vírus.

Azitromicina
A azitromicina é um antibiótico macrolídeo comumente usado que possui
propriedades antivirais atribuídas principalmente à redução da
transferência endossômica de vírions, bem como aos efeitos
antiinflamatórios estabelecidos. 27 Tem sido comumente usado em estudos
COVID-19, inicialmente com base em relatórios franceses que demonstram
durações marcadamente reduzidas de disseminação viral, menos
hospitalizações e combinação de mortalidade reduzida com HCQ em
comparação com aqueles não tratados. 28 , 29 No grande estudo com
pacientes internados (n = 2451) discutido anteriormente, aqueles que
receberam azitromicina sozinha tiveram um HR ajustado para mortalidade
de 1,05, IC de 95% 0,68-1,62 e P = 0,83. 23A combinação de HCQ e
azitromicina tem sido usada como padrão de atendimento em outros
contextos como padrão de atendimento em mais de 300.000 idosos com
múltiplas comorbidades. 30 Esse agente é bem tolerado e, como o HCQ,
pode prolongar o QTc em <1% dos pacientes. As mesmas precauções de
segurança para HCQ listadas anteriormente podem ser estendidas à
azitromicina com ou sem HCQ. A azitromicina fornece cobertura adicional
de patógenos bacterianos do trato respiratório superior que podem
potencialmente desempenhar um papel na infecção simultânea ou
secundária. Assim, esse agente pode servir como uma rede de segurança
para pacientes com COVID-19 contra a falha clínica do componente
bacteriano da pneumonia adquirida na comunidade. 31 , 32As mesmas
precauções de segurança para o HCQ podem ser estendidas à azitromicina
com ou sem HCQ. Como o HCQ e a azitromicina têm riscos pequenos, mas
potencialmente aditivos, de prolongamento do QTc, os pacientes com
arritmias conhecidas ou suspeitas ou tomando medicamentos contra-
indicados ou devem ter uma avaliação mais completa (por exemplo, revisão
do eletrocardiograma basal, estudos de imagem, etc.) antes de receberem
esses 2 juntos . Um dos muitos esquemas de dosagem é 250 mg po bid por
5 dias e pode estender-se a 30 dias para sintomas persistentes ou evidência
de superinfecção bacteriana.

Doxiciclina
A doxiciclina é outro antibiótico comum com múltiplos efeitos
intracelulares que podem reduzir a replicação viral, o dano celular e a
expressão de fatores inflamatórios. 33 , 34 Esse medicamento não tem efeito
na condução cardíaca e tem a principal ressalva de distúrbios
gastrointestinais e esofagite. Assim como a azitromicina, a doxiciclina tem a
vantagem de oferecer cobertura antibacteriana para infecção bacteriana
superposta no trato respiratório superior. A doxiciclina tem um alto grau de
atividade contra muitos patógenos respiratórios comuns, incluindo
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis , anaeróbios como Bacteroides e estreptococos anaeróbicos /
microaerofílicos e agentes atípicos como Legionella, Mycoplasma
pneumoniaee Chlamydia pneumoniae . 34 Um dos muitos esquemas de
dosagem é 200 mg po seguido por 100 mg po bid por 5 dias e pode
estender-se a 30 dias para sintomas persistentes ou evidência de
superinfecção bacteriana. A doxiciclina pode ser útil com HCQ para
pacientes nos quais a combinação HCQ-azitromicina não é desejada.

Favipiravir
Favipiravir, um inibidor seletivo oral da RNA polimerase dependente de
RNA, está aprovado para uso ambulatorial no COVID-19 na Rússia, Índia e
outros países fora dos Estados Unidos. 35 Já foi usado anteriormente para o
tratamento de algumas infecções potencialmente fatais, como o vírus Ebola,
o vírus de Lassa e a raiva. Sua eficácia terapêutica foi comprovada nessas
doenças. 36 Assim como os antimaláricos e antibióticos, o favipiravir não
tem estudos randomizados em grande escala concluídos até o momento,
devido ao curto período de tempo da pandemia. A administração da dose
pode ser 1600 mg po bid no dia 1, seguida de 600 mg po bid por 14 dias. 37

Imunomoduladores
As manifestações de COVID-19 que levam à hospitalização e que podem
levar à falha do sistema de múltiplos órgãos são atribuídas a uma
tempestade de citocinas. O perfil característico de um paciente gravemente
doente com COVID-19 inclui leucocitose com neutropenia relativa. Esses
pacientes têm níveis séricos mais elevados de citocinas (ou seja, TNF-α,
IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-10) e proteína C reativa do que os
indivíduos controle. Entre os pacientes com COVID-19, os níveis séricos de
IL-6 e IL-10 parecem ainda mais elevados em pacientes críticos. 38Como
acontece com qualquer estado inflamatório agudo, espera-se que o
tratamento precoce com imunomoduladores proporcione maiores
benefícios. No COVID-19, alguns dos primeiros achados respiratórios são
congestão nasal, tosse e chiado no peito. Essas características são devidas
ao excesso de inflamação e ativação de citocinas. O uso precoce de
corticosteroides é uma intervenção racional para pacientes com COVID-19
com essas características, como estariam na asma aguda ou doença reativa
das vias aéreas. 39 , 40 O estudo RECOVERY randomizou 6425 pacientes
hospitalizados com COVID-19 em uma proporção de 2: 1 para
dexametasona 6 mg po / IV diariamente por até 10 dias e descobriu que a
dexametasona reduziu a mortalidade (HR = 0,65, IC 95% 0,51-0,82, P
<0,001). 41 Um esquema de dosagem potencial para pacientes
ambulatoriais começando no dia 5 ou no início dos sintomas respiratórios é
a prednisona 1 mg / kg administrada diariamente por 5 dias com ou sem
redução gradual subsequente.

Colchicina
A colchicina é uma droga antimitótica não esteroidal que bloqueia a
metáfase ligando-se às extremidades dos microtúbulos para prevenir o
alongamento do polímero microtúbulo. Este agente tem se mostrado útil na
gota e na pericardite idiopática recorrente. O ensaio clínico aberto
randomizado GRECCO-19 em 105 pacientes hospitalizados com COVID-19
descobriu que a colchicina foi associada a uma redução nos níveis de
dímero D e melhores resultados clínicos. 42 O desfecho clínico primário
(mudança de 2 pontos na escala ordinal da Organização Mundial da Saúde)
ocorreu em 14,0% no grupo controle (7 de 50 pacientes) e 1,8% no grupo
colchicina (1 de 55 pacientes) (odds ratio, 0,11 ; IC 95%, 0,01-0,96; P =
0,02). 43Como o perfil de segurança de curto prazo é bem conhecido, é
razoável considerar esse agente junto com os corticosteroides na tentativa
de reduzir os efeitos da tempestade de citocinas. Pode ser considerado um
esquema de dosagem de 1,2 mg po, seguido de 0,6 mg po bid por 3
semanas.

Agentes Antiplaquetários e Antitrombóticos

Vários estudos descreveram taxas aumentadas de macro e micro-trombose
patológica. 44 , 45 Pacientes com COVID-19 descreveram peso no peito
associado à dessaturação que sugere a possibilidade de trombose pulmonar.
46 Vários relatos descreveram níveis elevados de dímero D em pacientes
agudamente enfermos com COVID-19, o que tem sido consistentemente
associado a risco aumentado de trombose venosa profunda e embolia
pulmonar. 47 , 48 , 49 Estudos de necropsia descreveram microtrombose
pulmonar em COVID-19. 50Essas observações apóiam a noção de que a
lesão endotelial e a trombose desempenham um papel na dessaturação de
oxigênio, uma razão fundamental para hospitalização e cuidados de
suporte. 47 Com base nesse raciocínio fisiopatológico, a aspirina 81 mg por
dia pode ser administrada como um agente antiplaquetário e
antiinflamatório inicial. 51 , 52Pacientes ambulatoriais podem ser tratados
adicionalmente com heparina subcutânea de baixo peso molecular ou com
novos fármacos anticoagulantes de curta ação em esquemas de dosagem
semelhantes àqueles usados em tromboprofilaxia ambulatorial. Em um
estudo retrospectivo de 2773 pacientes internados com COVID-19, 28%
receberam terapia anticoagulante dentro de 2 dias de admissão e, apesar de
ser usado em casos mais graves, a administração de anticoagulante foi
associada a uma redução na mortalidade (HR = 0,86 por dia de terapia, IC
95%: 0,82-0,89; P <0,001). Dados de suporte adicionais sobre o uso de
anticoagulantes que reduzem a mortalidade foram relatados em pacientes
hospitalizados com níveis elevados de dímero-D e escores de comorbidade
mais altos. 53Muitos pacientes ambulatoriais com doenças agudas também
têm indicações gerais para profilaxia de tromboembolismo venoso aplicável
ao COVID-19. 54

Entrega de oxigênio e monitoramento

Como os centros ambulatoriais e as clínicas têm sido reticentes em ter
visitas cara a cara com pacientes com COVID-19, a telemedicina é uma
plataforma razoável para monitoramento. As impressões clínicas podem ser
obtidas com entrevistas de áudio e vídeo pelo médico com o paciente.
Informações complementares, incluindo sinais e sintomas vitais, serão
importantes para orientar o médico. Um componente significativo da
gestão ambulatorial segura é a manutenção da saturação arterial de
oxigênio no ar ambiente ou oxigênio domiciliar prescrito sob supervisão
direta por telemedicina diária com escalonamento para hospitalização para
ventilação assistida, se necessário. A auto-pronação pode ser divertida para
pacientes confiantes com um bom monitoramento doméstico. 55

Muitas das medidas discutidas neste artigo podem ser estendidas a idosos
em unidades de tratamento COVID-19 em lares de idosos e outros
ambientes não hospitalares. Isso deixaria os propósitos da hospitalização
para a administração de fluido intravenoso e medicação parenteral, pressão
assistida ou ventilação mecânica e suporte circulatório mecânico avançado.

Resumo
O COVID-19 agudo tem uma grande variedade de gravidade clínica, desde
assintomático a fatal. Na ausência de ensaios clínicos e diretrizes, com
hospitalizações e mortalidade crescente, é prudente implantar o tratamento
para COVID-19 com base em princípios fisiopatológicos. Propomos um
algoritmo baseado na idade e nas comorbidades que permite que uma
grande proporção seja acompanhada e tratada em casa durante o auto-
isolamento com o objetivo de reduzir os riscos de hospitalização e morte.

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