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Correspondência

Infecção de células
endoteliais e endotelite em Publicado on- line

COVID-19 17 de abril de
2020 https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)30937-5
As complicações cardiovasculares estão
emergindo rapidamente como uma ameaça
importante na doença por coronavírus 2019
(COVID-19), além das doenças respiratórias.
Os mecanismos subjacentes ao efeito
desproporcional da infecção por coronavírus 2
da síndrome respiratória aguda grave (SARS-
CoV-2) em pacientes com comorbidade
cardiovascular -
Figura: Patologia da disfunção das células endoteliais na COVID-19
no entanto, permanecem incompletamente
(A, B) A microscopia eletrônica do tecido renal mostra corpos de inclusão virais em um espaço peritubular e
compreendidas.1,2
partículas virais em células endoteliais das alças capilares glomerulares. Agregados de partículas virais (seta) aparecem
O SARS-CoV-2 infecta o hospedeiro usando com superfície circular densa e centro lúcido. O asterisco no painel B marca o espaço peritubular consistente com

o receptor da enzima conversora de angiotensina
2 (ACE2), que é expresso em vários órgãos,
incluindo pulmão, coração, rim e intestino. Os
receptores ACE2 também são expressos por
células endoteliais.3
Se os distúrbios vasculares no COVID-19 são
devidos ao envolvimento das células endoteliais
pelo vírus é atualmente desconhecido.
Curiosamente, o SARS-CoV-2 pode infectar
diretamente organoides de vasos sanguíneos
humanos projetados in vitro.4
Aqui demonstramos o envolvimento de células
endoteliais em leitos vasculares de diferentes
órgãos em uma série de pacientes com
COVID-19 (mais detalhes do caso são fornecidos
no apêndice).
capilares contendo partículas virais. A inserção no painel B mostra a membrana basal glomerular com célula endotelial e
uma partícula viral (seta; cerca de 150 nm de diâmetro). (C) Amostra de ressecção do intestino delgado do paciente 3,
corada com hematoxilina e eosina. As setas apontam para infiltrados de células mononucleares dominantes na íntima ao
longo do lúmen de muitos vasos. A inserção do painel C mostra uma coloração imuno-histoquímica da caspase 3 em
amostras de intestino delgado de cortes seriados de tecido descritos no painel D. Os padrões de coloração foram
consistentes com apoptose de células endoteliais e células mononucleares observadas nas seções coradas com
hematoxilina-eosina, indicando que a apoptose é induzida em uma proporção substancial dessas células. (D) Amostra de
pulmão post mortem corada com hematoxilina e eosina mostrou septos pulmonares espessados, incluindo um grande
vaso arterial com infiltração mononuclear e neutrofílica (seta na inserção superior). A inserção inferior mostra uma
coloração imuno-histoquímica da caspase 3 na mesma amostra de pulmão; estes padrões de coloração foram consistentes
com a apoptose de células endoteliais e células mononucleares observadas nas secções coradas com hematoxilina-
eosina. COVID-19=doença do coronavírus 2019.
A paciente 2 era uma mulher, 58 anos, com ventilação. O ecocardiograma mostrou fração
diabetes, hipertensão arterial e obesidade. Ela de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida.
desenvolveu insuficiência respiratória progressiva Seguiu-se colapso circulatório com isquemia
devido a COVID-19 e posteriormente mesentérica e ressecção do intestino delgado,
desenvolveu falência de múltiplos órgãos e mas o paciente sobreviveu. A histologia da
necessitou de terapia de substituição renal. ressecção do intestino delgado revelou endotelite Veja Online para o apêndice

O paciente 1 era um receptor de transplante proeminente dos vasos submucosos e corpos

renal do sexo masculino, 71 anos, portador de
doença arterial coronariana e hipertensão arterial.
A condição do paciente se deteriorou após o
diagnóstico de COVID-19 e ele necessitou de
ventilação mecânica.
Ocorreu falência multissistêmica de órgãos e o
paciente faleceu no oitavo dia.
A análise post-mortem do rim transplantado
por microscopia eletrônica revelou estruturas de
inclusão viral nas células endoteliais (figura A,
B). Nas análises histológicas, encontramos
acúmulo de células inflamatórias associadas ao
endotélio, além de corpos apoptóticos, no
coração, intestino delgado (figura C) e pulmão
(figura D). Um acúmulo de células mononucleares endotelite (endotelialite) dos vasos submucosos.
foi encontrado no pulmão, e a maioria dos
pequenos vasos pulmonares parecia
congestionada.
No dia 16, a isquemia mesentérica levou à
remoção do intestino delgado necrótico. A
insuficiência circulatória ocorreu no contexto de
insuficiência cardíaca direita consequente a um
infarto do miocárdio com supradesnivelamento
do segmento ST, e a parada cardíaca resultou
em morte.
A histologia post-mortem revelou endotelite
linfocítica no pulmão, coração, rim e fígado,
bem como necrose de células hepáticas.
Encontramos evidência histológica de infarto do
miocárdio, mas nenhum sinal de miocardite
linfocítica.
A histologia do intestino delgado mostrou
O paciente 3 era um homem, 69 anos,
hipertenso que desenvolveu insuficiência
respiratória em decorrência de
COVID-19 e mecânica necessária
apoptóticos (figura C).
Encontramos evidências de infecção
viral direta da célula endotelial e inflamação
endotelial difusa.
Embora o vírus utilize o receptor ACE2 expresso
por pneumócitos no revestimento alveolar
epitelial para infectar o hospedeiro, causando
lesão pulmonar, o receptor ACE2 também é
amplamente expresso em células endoteliais,
que atravessam múltiplos órgãos.3 Recrutamento
de células imunes, seja por via viral direta
infecção do endotélio ou imunomediada, pode
resultar em disfunção endotelial disseminada
associada à apoptose (figura D).
As submissões devem ser
feito por meio de nossa eletrônica
sistema de submissão
O endotélio vascular é um ativo parácrino,
em http://ees.elsevier.com/
endócrino e a lanceta /

www.thelancet.com Vol 395 2 de maio de 2020 1417

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Correspondência
Publicado on- line
15 de abril de
2020 https://doi.org/
determinante da disfunção microvascular,
10.1016/ S0140-6736(20)30917-X
Esta publicação online foi
corrigida. A versão corrigida
apareceu pela primeira vez em
thelancet.com em 17 de abril de 2020
1418
órgão autócrino que é indispensável para
a regulação do tônus vascular e a
manutenção da homeostase vascular.5 A
disfunção endotelial é o principal
deslocando o equilíbrio vascular para mais
vasoconstrição com subsequente isquemia
do órgão, inflamação com edema tecidual
associado e um estado pró coagulante.6
Nossos achados mostram a presença
de elementos virais dentro das células
endoteliais e um acúmulo de células
inflamatórias, com evidência de morte
celular endotelial e inflamatória. Esses
achados sugerem que a infecção por SARS-
CoV-2 facilita a indução de endotelite em
vários órgãos como consequência direta
do envolvimento viral (como observado
com a presença de corpos virais) e da
resposta inflamatória do hospedeiro. Além
disso, a indução de apoptose e piroptose
pode ter um papel importante na lesão de
células endoteliais em pacientes com
COVID-19.
A endotelite por COVID-19 poderia explicar
o comprometimento da função
microcirculatória sistêmica em diferentes
leitos vasculares e suas sequelas clínicas
em pacientes com COVID-19. Essa
hipótese fornece uma justificativa para
terapias para estabilizar o endotélio
enquanto combatem a replicação viral,
particularmente com drogas anti-
inflamatórias, anticitocinas, inibidores da
ECA e estatinas.7–11 Essa estratégia pode
ser particularmente relevante para pacientes
vulneráveis com disfunção endotelial pré-
existente, que está associado ao sexo
masculino, tabagismo, hipertensão,
diabetes, obesidade e doença cardiovascular
estabelecida, todos associados a resultados
adversos no COVID-19.
ZV e AJF contribuíram igualmente como primeiros
autores, e RAS, FR e HM contribuíram igualmente como
últimos autores. A AJF informa as taxas da Alnylam,
Amgen, AstraZeneca, Fresenius, Imedos Systems, Novartis,
Pfizer, Roche, Vifor e Zoll, não relacionadas a esta
Correspondência. A MRM relata relacionamentos de
consultoria com Abbott, Medtronic, Janssen, Mesoblast,
Portola, Bayer, NupulseCV, FineHeart, Leviticus, Baim Institute
for Clinical Research, Riovant e Triple Gene, não relacionados
a esta correspondência. FR foi pago pelo tempo gasto como
membro do comitê de ensaios clínicos, conselhos consultivos,
outras formas de consultoria e
palestras ou apresentações. Esses pagamentos foram COVID-19: o caso do
feitos diretamente à Universidade de Zurique e nenhum
pagamento pessoal foi recebido em relação a esses testes
profissional de saúde
ou outras atividades. Todos os outros autores declaram
não haver interesses conflitantes. triagem para prevenir
Zsuzsanna Varga, Andreas J Flammer, a transmissão hospitalar
Peter Steiger, Martina Haberecker, Rea
Andermatt, Annelies S Zinkernagel, O surto de coronavírus 2 da síndrome
Mandeep R Mehra, Reto A Schuepbach, respiratória aguda grave (SARS-CoV-2)
*Frank Ruschitzka, Holger Moch colocou uma pressão sem precedentes
frank.ruschitzka@usz.ch nos serviços de saúde em todo o mundo,
Departamento de Patologia e Molecular
levando a mais de 100.000 mortes em
Patologia (ZV, MH, HM), Departamento de todo o mundo, em 15 de abril de 2020.1
Cardiologia, University Heart Center (AJF, FR), A maioria dos testes para SARS-CoV-2
Instituto de Medicina Intensiva (PS, RA, RAS) e Divisão de
visa identificar a infecção atual por
Doenças Infecciosas (ASZ),
Hospital Universitário de Zurique, CH-8091 Zurique, detecção molecular do antígeno SARS-
Suíça; e Departamento de Medicina Interna, CoV-2; isso envolve um RT-PCR de RNA
Brigham and Women's Hospital e Harvard
viral em fluido, normalmente obtido da
Faculdade de Medicina, Boston, MA, EUA (MRM)
nasofaringe ou orofaringe.2
1 Zhou F, Yu T, Du R, et al. Curso clínico e fatores de risco
para mortalidade de pacientes adultos internados com A abordagem global ao teste SARS-
COVID-19 em Wuhan, China: um estudo de coorte CoV-2 não foi uniforme. Na Coréia do Sul,
retrospectivo. Lanceta 2020; 395: 1054-62.
2 Horton R. Offline: COVID-19 — perplexidade e franqueza.
os testes foram extensos, com ênfase na
Lanceta 2020; 395: 1178. identificação de indivíduos com doenças
3 Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. respiratórias e no rastreamento e teste de
Efeito da inibição da enzima conversora da
angiotensina e dos bloqueadores dos receptores da
quaisquer contatos. Outros países (por
angiotensina II na enzima conversora da angiotensina cardíacaexemplo,
2. Espanha) inicialmente limitaram
Circulação 2005; 111: 2605-10.
os testes a indivíduos com sintomas graves
4 Monteil V KH, Prado P, Hagelkrüys A, et al.
Inibição de infecções por SARS-CoV-2 em ou com alto risco de desenvolvê-los.
tecidos humanos projetados usando ACE2 humano Aqui descrevemos o caso de testes em
solúvel de grau clínico. Célula 2020; publicado on-line
massa de profissionais de saúde
na imprensa. https://www.cell.com/pb assets/products/
coronavirus/CELL_ sintomáticos e assintomáticos para: (1)
CELL-D-20-00739.pdf (acessado em
mitigar o esgotamento da força de trabalho
17 de abril de 2020).
5 Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, et al. por quarentena desnecessária; (2) reduzir
A avaliação da função endotelial: da pesquisa à
a disseminação em casos atípicos, leves
prática clínica. Circulação
2012; 126: 753-67. ou assintomáticos; e (3) proteger a força
6 Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Disfunção endotelial - um de trabalho de saúde.
marcador de risco aterosclerótico.
A escassez de pessoal nos cuidados de
Arterioscl Throm Vas 2003; 23: 168-75.
7 Anderson TJ, Meredith IT, Yeung AC, Frei B, Selwyn AP,
saúde é significativa em meio ao esforço
Ganz P. O efeito da redução do colesterol e da global contra a doença de coronavírus
terapia antioxidante na vasomoção coronariana
2019 (COVID-19). No Reino Unido, a
dependente do endotélio. N Engl J Med 1995; 332:
488-93. orientação para o pessoal das unidades de
8 Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Mattei P, cuidados intensivos mudou drasticamente,
Salvetti A. Efeitos da inibição da enzima conversora
permitindo rácios enfermeiros/pacientes
de angiotensina na vasodilatação dependente do endotélio
em pacientes hipertensos essenciais. J Hypertens 1998; especialistas em cuidados intensivos de
16: 447-56.
1:6 quando apoiados por não especialistas
9 Flammer AJ, Sudano I, Hermann F, et al.
A inibição da enzima conversora de angiotensina (normalmente 1:1) e um consultor de
melhora a função vascular na artrite reumatóide. cuidados intensivos por 30 doentes
Circulação 2008; 117: 2262-69.
(anteriormente 1:8–1:15).3 Os temores do
10 Hurlimann D, Forster A, Noll G, et ai.
Tratamento anti-fator de necrose tumoral-alfa melhora impacto dessa escassez levaram a outras
a função endotelial em pacientes com artrite reumatóide. medidas que, em circunstâncias normais,
Circulação 2002; 106: 2184-87.
seriam consideradas extremas: as rotações
11 Feldmann M, Maini RN, Woody JN, et al. dos médicos juniores foram temporariamente
Ensaios de terapia anti-fator de necrose tumoral para
interrompidas durante o surto; as férias
COVID-19 são urgentemente necessários. Lanceta
2020; publicado on-line em 9 de abril. https://doi.org/ anuais do pessoal foram adiadas; e
10.1016/S0140-6736(20)30858-8.
médicos que realizam atividades de pesquisa foram red
www.thelancet.com Vol 395 2 de maio de 2020