Uma visão sobre anormalidades venosas na EM

25/11/2022 11:23 Uma visão geral das anormalidades venosas relacionadas ao desenvolvimento de lesões na esclerose múltipla - PMC
Neurol frontal. 2021; 12: 561458. PMCID: PMC8107266

Publicado online em 26 de abril de 2021. doi: 10.3389/fneur.2021.561458 PMID: 33981281
Uma visão geral das anormalidades venosas relacionadas ao desenvolvimento de lesões

na esclerose múltipla
E. Mark Haacke , 1, * Yulin Ge , 2 Sean K. Sethi , 1 Sagar Buch , 1 e Paolo Zamboni 3
Abstrato
A etiologia da esclerose múltipla (EM) é atualmente entendida como autoimune. No entanto, há uma
longa história e evidências crescentes de vasculatura e fluxo interrompidos na patologia da doença.
Uma ampla revisão da literatura relacionada aos efeitos vasculares na EM revelou um papel sugestivo
de fluxo anormal no sistema venoso medular. As evidências do envolvimento venoso na esclerose
múltipla remontam aos primeiros trabalhos patológicos de Charcot e Bourneville, em meados do século
XIX. O trabalho pioneiro de Adams na década de 1980 demonstrou vasculite dentro das paredes das
veias e vênulas proximais às lesões ativas de EM. E, mais recentemente, a ressonância magnética
(MRI) tem sido usada para mostrar manifestações da veia central como precursora do desenvolvimento
de novas lesões de EM, e a ressonância magnética de alta resolução usando Ferumoxytol foi usada para
revelar a microvasculatura que anteriormente só havia sido demonstrada em cérebros de cadáveres.
Ambas as abordagens podem lançar uma nova luz sobre as mudanças estruturais que ocorrem nas
lesões da EM. O material abordado nesta revisão mostra que múltiplos eventos fisiopatológicos podem
ocorrer sequencialmente, em paralelo ou em um círculo vicioso que incluem: dano endotelial, co‐
lagenose venosa e deposição de fibrina, perda da complacência do vaso, hipertensão venosa, redução da
perfusão seguida de isquemia, dilatação venosa e remodelamento vascular local. Chegamos à conclusão
de que uma fonte potencial de lesões de EM é devida ao fluxo localmente interrompido que, por sua
vez, leva à remodelação das veias medulares seguida de dano endotelial com o subsequente escape de
células gliais, citocinas, etc.
Palavras-chave: esclerose múltipla, imagem ponderada por suscetibilidade, desenvolvimento de lesão

de EM, ressonância magnética aprimorada pela USPIO, anormalidades vasculares
Introdução
A esclerose múltipla (EM) é geralmente descrita como uma doença inflamatória, desmielinizante e au‐
toimune ( 1 ). Convencionalmente, pensa-se que os processos autoimunes podem levar a uma quebra da
parede capilar e venosa com aumento das células inflamatórias perivasculares e outros fatores prejudici‐
ais que atacam a bainha de mielina e levam à neurodegeneração ( 2 ). Nesta visão geral, revisaremos a
literatura com foco nas alterações na vasculatura venosa e na inflamação, que provavelmente são os pro‐
cessos mais precoces no desenvolvimento da doença. Esta revisão nos levará à questão do ovo e da gali‐
nha, se há dano venoso que precede a resposta inflamatória ou inflamação que leva à vasculite seguida
de resposta autoimune e depois desmielinização. De volta ao to
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8107266/ 1/31
Em geral, para esta revisão, o PubMed ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) foi usado e os termos de pes‐
quisa foram (venous pathology) AND (MS OR multiple sclerosis) com um intervalo de datas de 1940
até o presente, o que resultou em mais de 900 artigos. Desses mais de 900 artigos, cerca de 200 foram
revisados em detalhes. Esse processo de revisão nos levou a muitos artigos colaterais que podem vincu‐
lar informações importantes sobre os tópicos de remodelação vascular, colagenose venosa, fluxo venoso
anormal, perfusão, disfunção endotelial e fatores de crescimento endotelial vascular. O foco na maioria
desses trabalhos foi em estudos clínicos envolvendo seres humanos, mas estudos em modelos animais
também foram considerados se os resultados estivessem diretamente relacionados às hipóteses elabora‐
das em seres humanos. O objetivo principal desta revisão foi fornecer uma visão geral para leitores não
clínicos e clínicos, particularmente para pesquisadores biomédicos que gostariam de estudar o envolvi‐
mento vascular na EM. Para uma discussão aprofundada dos temas abordados, os leitores devem con‐
sultar as publicações originais.
Esses artigos incluíram algumas revisões sistemáticas que forneceram conhecimento atual das evidênci‐
as disponíveis de dano vascular venoso no que se refere à patologia da EM, incluindo algumas publica‐
ções muito recentes. Três revisões abrangentes recentes cobrem a história dos aspectos vasculares da
EM ( 3 – 5 ). Essas revisões mostram que há evidências que remontam aos trabalhos de Cruveilhier,
Rindfleisch [originador da observação da veia central] ( 6 ), Ribbert ( 7 ) e Charcot ( 8 ) e Bourneville e
Guérard ( 9) em meados do século XIX sobre a presença de anormalidades venosas na EM. O esboço
desta revisão considera o papel de: 1) inflamação e sua relação com a vasculite; 2) colagenose e estrei‐
tamento dos vasos; 3) isquemia; 4) infarto e fluxo venoso anormal; 5) fluxo anormal do seio dural anor‐
mal; 6) perfusão anormal; 7) deposição de fibrina; 8) anormalidades vasculares precedendo a vasculite;
9) fluxo venoso medular; 10) veias centrais; 11) veias medulares dilatadas; 12) disfunção endotelial; 13)
densidade da veia medular; 14) remodelação microvascular; 15) alterações vasculares precoces como
marcador de novas lesões; 16) ressonância magnética microvascular avançada (MRI) usando óxidos de
ferro superparamagnéticos ultrapequenos (USPIO); e 17) indicações de imagem de anormalidades ve‐
nosas. Todos esses pontos nos ajudam a entender a suposta linha do tempo dos eventos na fisiopatolo‐
gia da EM relacionados a esses efeitos vasculares venosos. Embora a origem da progressão da EM não
seja clara, deduzimos que ela pode estar relacionada ao fluxo anormal causando os eventos subsequen‐
tes de vasculite, levando a uma cascata de aumento da pressão arterial local devido ao estreitamento do
lúmen, inflamação, extravasamento de citocinas, células microgliais, peptídeos, etc., que promovem
tanto a desmielinização quanto a redução adicional da complacência vascular, eventualmente levando à
morte celular e atrofia; ou pode ser causada pela disfunção endotelial devido ao aumento precoce de
citocinas pró-inflamatórias levando à vasodilatação e remodelamento vascular típico da EM, seguida de
hipoperfusão crônica no estágio degenerativo tardio da lesão.métodos de imagem in vivo .
A compreensão patológica precoce evidenciada ao longo deste trabalho sugere um papel importante
para as veias na EM, no entanto, a evolução temporal ainda permanece incerta: “O fluxo deficiente gera
a resposta endotelial e inflamação da parede do vaso ou o fluxo anormal leva à isquemia e à parede do
vaso incluindo inflamação e vasculite?” Em ambos os casos, haverá extravasamento de produtos autoi‐
munes que seguem esses processos. À medida que avançamos através das diferentes formas de evidên‐
cia, o papel do fluxo anormal ocorrerá repetidamente como uma fonte potencial para iniciar a resposta
inflamatória. Depois disso, ocorrerá a cascata usual de eventos prejudiciais ao tecido e desmielinização.
Inflamação e dano vascular
De volta ao to
Os primeiros estudos cerebrais de cadáveres de pacientes com EM mostraram que as veias e vênulas
dentro ou à distância de lesões ativas frequentemente exibiam uma reação linfocítica inflamatória es‐
sencialmente localizada apenas na parede do vaso ( 10 ). Quando confinadas à parede venosa, essas al‐
terações inflamatórias podem ser consideradas como uma forma de vasculite venosa local ou venulite
cerebral. Neste trabalho, eles mostraram que a parede venular cerebral na esclerose múltipla é o local de
infiltração linfocítica que pode, a princípio, particularmente na substância branca grosseiramente nor‐
mal, estar confinada apenas à parede do vaso ( 10 ). À medida que o processo inflamatório prossegue, o
infiltrado celular parece se espalhar para o espaço perivascular e até mesmo para o tecido da placa. Isso
pode ocorrer sem qualquer desmielinização circundante óbvia (11 ). As paredes venosas então sofrem
hiperplasia intimal focal, organização intimal e espessamento colagenoso. Tais características sugerem
uma expressão discreta de endovenulite subaguda ou crônica das veias cerebrais. A inflamação crônica
também pode levar a hemorragia, aumento da permeabilidade da parede do vaso e vasculite. Na ausên‐
cia de outra patologia, é razoável supor que a cicatriz resulta de alterações inflamatórias precoces. Os
mecanismos patogênicos que causam a venulite cerebral na esclerose múltipla podem ser a deposição
ou penetração na parede venosa de algum fator circulante do sangue, uma lesão específica da parede
venosa ou a liberação de uma substância do cérebro lesado, como um enzima lisossomal ou trombo‐
plastina ( 10). Adams mostrou ainda que, em alguns casos agudos ativos de esclerose múltipla, as pró‐
prias paredes venosas são fortemente infiltradas com células inflamatórias, mas sem infiltração da ad‐
ventícia e tecidos perivasculares ( 12 ). As placas crônicas geralmente contêm paredes venosas espessa‐
das por colágeno, enquanto as lesões inflamadas ativas exibem um exsudato mais fibrinoso ( 10 ).). Em‐
bora esses processos sejam inespecíficos, eles indicam que a parede venosa está envolvida no processo
inflamatório e, portanto, é danificada e espessada, em parte análoga ao espessamento da endarterite
obliterante nas artérias que passam por focos de inflamação crônica. No entanto, pode-se afirmar que a
parede venosa está apenas atuando como um conduto para células inflamatórias, mas, se assim for, deve
retornar à normalidade após o desaparecimento da inflamação, como, de fato, ocorre na EM. Esses tra‐
balhos mostram que a parede venosa é afetada durante o processo de desenvolvimento da EM. Alguns
chegaram ao ponto de levantar a hipótese de que um dos componentes fundamentais da EM é uma for‐
ma de vasculopatia autoimune ( 5 ).
Colagenose Venosa
Outro efeito importante observado na vasculatura da EM e outras doenças é a colagenose, um processo

que afeta o tecido conjuntivo e está frequentemente associado à necrose fibrinoide ou vasculite. Em seu
trabalho sobre AVC, Black et al. comentam sobre o papel da tortuosidade arteriolar, redução da densi‐
dade dos vasos e colagenose venosa oclusiva (espessamento gradual da parede do vaso devido ao acú‐
mulo de colágeno) que causa insuficiência venosa e edema vasogênico ( 13 ). Os principais marcadores
e evidências para isso são microglia ativada, apoptose oligodendroglial, astrocitose clasmatodendrítica
e marcadores de hipóxia superregulados. Gao et al. propuseram que a colagenose venosa dilata as veias
e causa insuficiência venosa com consequente extravasamento do vaso, ou seja, edema vasogênico (
14). Moody observou que a barreira hematoencefálica (BHE) é anormalmente violada em condições
como hipertensão, injeções intra-arteriais de soluções hiperosmolares, exposição a mediadores inflama‐
tórios (citocinas), ativação de leucócitos, hipercapnia e isquemia ( 15 ). Com lesão grave da BHE, gran‐
des quantidades de proteínas plasmáticas podem escapar para o tecido cerebral, resultando em edema
vasogênico. Brown et ai. mostram que a colagenose das veias pode impedir a troca entre o LCR circun‐
dante e o sangue venoso que pode atuar como uma drenagem para produtos residuais do cérebro ( 16 ).
Além disso, as artérias rígidas podem não fornecer a pulsatilidade necessária para conduzir o LCR e,
De volta ao to
novamente, reduzir o transporte macromolecular do cérebro para o LCR e, eventualmente, para o san‐
gue venoso ( 17). Esses efeitos podem afetar a função do que hoje é chamado de sistema glinfático ( 18
).
Moody e outros. propuseram que a colagenose venosa periventricular (PVC) poderia levar ao espessa‐
mento da parede venosa das veias periventriculares e subependimárias, estreitamento luminal e eventu‐
almente oclusão do vaso ( 19 ). Eles também associaram isso com leucoaraiose em indivíduos idosos
quando não havia evidência de doença arterial pequena. Eles acreditavam que essa falta de fluxo pode‐
ria levar a: redução da pressão de perfusão, aumento da pressão venosa associada, edema cerebral crô‐
nico, fluxo venoso desordenado, quebra da BHE, infarto isquêmico e hemorragia ( 19 , 20). O desenvol‐
vimento da leucoaraiose pode ser lento quando o PVC está presente devido à presença de fluxo colate‐
ral e vias alternativas nessas áreas (embora essas vias não sejam infinitas). Eles também observam que
a obstrução do fluxo pode interferir nos canais “paravasculares” e na troca de fluido extracelular para a
circulação sistêmica. Além disso, é provável que o espessamento venoso colagênico impeça a reabsor‐
ção do LCR e do líquido extracelular. Eles observam que a parede mais espessa pode prevenir a ruptura
e o colapso venoso quando há aumento da pressão do líquido cefalorraquidiano ventricular ou pulsa‐
ções vigorosas. Isso pode levar a aumentos na pressão transmural, impedindo o fluxo normal de resídu‐
os metabólicos para o sistema venoso ( 21). Houck et ai. enfocar o papel da colagenose venular medular
e edema vasogênico associado em hiperintensidades da substância branca (WMH) e doença de Alzhei‐
mer (DA) ( 22 ). Eles estudaram 682 idosos sem demência e descobriram que um aumento no diâmetro
das veias cerebrais internas e das veias basais de Rosenthal estava associado a um maior volume total
de WMH em diferentes regiões do cérebro. Keith e outros. mostraram em um estudo de cérebro de ca‐
dáver de demência e controles saudáveis (HCs) que a colagenose de vênulas predisse melhor os volu‐
mes de WMH ( 20 ). Eles observam que a eliminação de solutos intersticiais, como beta-amilóide,
ocorre por meio do sistema glinfático associado aos espaços perivasculares. Portanto, se a dilatação ve‐
nosa afetar os espaços paravasculares, o sistema glinfático pode ser interrompido.
Apesar de esses trabalhos se referirem a acidente vascular cerebral, hipertensão e demência, os achados
para o papel precoce do sistema venoso medular são claros, seu fluxo e talvez função tenham sido
comprometidos.
O Papel da Isquemia Venosa
Yan et ai. discutiu o papel de WMH em geral em outras doenças excluindo MS, mas também podemos
aprender com esses dados; pode haver algumas dicas dos mecanismos, incluindo veias dilatadas ( 23 ).
Níveis aumentados de WMH estão associados a um risco aumentado de demência e acidente vascular
cerebral. Freqüentemente, há fluxo sanguíneo reduzido nessas regiões com danos na BHE ( 24 , 25 ). A
colagenose venosa cerebral (CV) pode causar “isquemia venosa por aumentar a resistência vascular e
comprometer a circulação do líquido intersticial, com consequente extravasamento do vaso, ou seja,
edema vasogênico, e levar a hiperintensidades não necróticas na RM ( 13 , 19).” O fluxo venoso reduzi‐
do resultante e a hipertensão venosa podem levar à dilatação das veias medulares profundas (VDM) (
26 ). A WMH pode ser induzida por estenose ou oclusão de veias cerebrais profundas ( 26 ). Além dis‐
so, a hipertensão venosa retrógrada pode levar à diminuição do fluxo sanguíneo cerebral (CBF), isque‐
mia venosa e hipóxia ( 27 ). Willinsky et ai. e Van Den Berg et ai. também observe que pode haver
HSB parcialmente reversíveis em pacientes com malformações arteriovenosas ( 28 , 29 ) e que a isque‐
mia venosa era mais provável de ser uma causa de WMH.
De volta ao to
Keith e outros. ( 20 ) usaram cérebros de cadáveres para corar espessamento da parede venosa e oclusão
causada por colagenose. Embora eles tenham encontrado colagenose venosa mais alta para veias meno‐
res de 150 μm e menos, a CV em veias maiores (> 200 μm) se correlacionou com escores mais altos de
WMH. Eles também descobriram que a CV era frequente em pacientes com infartos periventriculares
identificados em exames de imagem em pacientes com e sem DA. A etiologia da WMH permanece
obscura, embora haja uma associação com doença cerebrovascular e hipertensão potencialmente levan‐
do à isquemia. Seus trabalhos anteriores também sugeriram que a insuficiência venosa e o edema vaso‐
gênico podem ser fatores no desenvolvimento de WMH ( 13 ) e também podem estar presentes na arte‐
riopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL)
(CADASIL) (30 ). A colagenose de pequenas veias e a palidez da substância branca foram mais preva‐
lentes na presença de arteriosclerose. Eles assumem que a palidez da substância branca representa
perda de mielina . Em resumo, o infarto venoso periventricular é responsável por 22% dos AVC isquê‐
micos em adultos e 75% das lesões subcorticais no AVC perinatal.
Esses trabalhos continuam a desenvolver o conceito de que as veias podem desempenhar um papel im‐
portante na isquemia e levar a hiperintensidades da substância branca.
Infarto Venoso Cerebral
Schaller e Graf mostram que quando a oclusão cerebrovascular (CVO) está presente, a pressão local au‐
menta levando a: um leito venoso e capilar dilatado, desenvolvimento de edema intersticial, aumento da
produção de LCR, diminuição da absorção de LCR e ruptura de estruturas venosas (hematoma) ( 26).
Se diagnosticada prontamente, a CVO é reversível e isso pode evitar o infarto venoso. Eles observam o
seguinte: (a) um aumento na pressão venosa e capilar leva à diapedese dos eritrócitos por rompimento
da BHE; (b) a dilatação das vênulas pode ocorrer sem efeitos arteriais; (c) a redução do FSC leva a uma
queda aguda de energia, disfunção da bomba Na + –K + –ATPase ligada à membrana, entrada intrace‐
lular de água, edema citotóxico e lise celular. Esses fenômenos podem ser considerados como uma in‐
terrupção do deslocamento do líquido intersticial do leito capilar em direção ao ventrículo. A chave é
que, apesar do estado metabólico imediato após a CVO, os efeitos podem ser reversíveis, o que certa‐
mente é verdade na EM, desde que a perfusão adequada tenha sido mantida durante as condições de es‐
tresse. Isso provavelmente é possível devido à anastomose venosa atuando como vias colaterais. A ou‐
tra coisa a lembrar é que o fluxo venoso pode mudar de direção, pois não há válvulas nas veias. Portan‐
to, a dilatação subseqüente das veias e o recrutamento (ou remodelação) dos territórios de saída vizi‐
nhos podem compensar temporariamente as mudanças na pressão. Se a pressão aumentar além de al‐
gum limite, isso pode causar ruptura da BHE e alterar a troca de fluidos entre os compartimentos intra e
extravascular cerebral, causando edema citotóxico e vasogênico. Essa natureza protetora das vias veno‐
sas alternativas foi demonstrada em estudos de oclusão venosa em ratos. a dilatação subseqüente das
veias e o recrutamento (ou remodelação) dos territórios de escoamento vizinhos podem compensar
temporariamente as mudanças na pressão. Se a pressão aumentar além de algum limite, isso pode cau‐
sar ruptura da BHE e alterar a troca de fluidos entre os compartimentos intra e extravascular cerebral,
causando edema citotóxico e vasogênico. Essa natureza protetora das vias venosas alternativas foi de‐
monstrada em estudos de oclusão venosa em ratos. a dilatação subseqüente das veias e o recrutamento
(ou remodelação) dos territórios de escoamento vizinhos podem compensar temporariamente as mu‐
danças na pressão. Se a pressão aumentar além de algum limite, isso pode causar ruptura da BHE e al‐
terar a troca de fluidos entre os compartimentos intra e extravascular cerebral, causando edema citotóxi‐
co e vasogênico. Essa natureza protetora das vias venosas alternativas foi demonstrada em estudos de
oclusão venosa em ratos.31 ). O aumento da pressão e o inchaço dos tecidos também podem causar o
colapso dos capilares. De volta ao to
Este trabalho mostra que, em condições anormais de fluxo, as veias podem ser danificadas, dilatadas e
restringidas ao fluxo sanguíneo, interrompendo a BHE e a troca de fluidos no sistema glinfático.
Efeitos do fluxo do seio dural, fluxo anormal do LCR e aumento da pressão venosa
Vários autores têm mostrado uma combinação de obstáculos intraluminais e/ou compressão externa,
dificultando o fluxo venoso no nível extracraniano, principalmente nas veias jugulares internas (VJIs) (
32 – 37 ). De acordo com simulações de fluidodinâmica usando um modelo matemático baseado na es‐
trutura vascular humana, essas anormalidades do fluxo do seio dural podem levar a um aumento da
pressão nas veias intracranianas ( 38 , 39 ). Eles mostram que quando ambas as VJIs estão obstruídas,
pode haver um aumento na pressão de até 13 mm Hg ( 38 ). Isso pode explicar a dilatação das vênulas
cerebrais e veias medulares avaliadas por Gaitán et al. ( 40), em consequência do aumento da pressão
transmural nesse nível. Foi demonstrado em um modelo de rato que um êmbolo na jugular externa pode
produzir grandes mudanças na pressão venosa no seio sagital superior e subsequentemente uma perda
de CBF e acúmulo de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) em estruturas corticais indicando
dano isquêmico ( 31 ) .
O LCR é ultrafiltrado do leito capilar de alta pressão do plexo coróide para o espaço subaracnóideo. Do
espaço subaracnóideo, o LCR é direcionado para os espaços de Virchow-Robin por uma combinação de
pulsatilidade arterial, respiração e gradientes de pressão. Quando o sangue atinge o sistema de baixa
pressão das vênulas cerebrais, a água é reabsorvida no sistema venoso a partir do líquido intersticial e
do LCR ( 41 ). A absorção do LCR está ligada a um gradiente de pressão entre o parênquima cerebral e
as vênulas, constituindo o chamado sistema G-linfático ( 42 – 44). Quando ocorre a obstrução da VJI, o
aumento da pressão venosa é propagado para os seios e vênulas intracranianas. Os efeitos da pressão
mais elevada no sistema venoso cerebral são, portanto, significativos para qualquer troca de fluidos,
porque tanto a absorção do fluido G-linfático quanto a passagem do LCR para os seios durais são base‐
adas em um gradiente de pressão favorável ( 43 , 44 ). No caso de obstrução venosa extracraniana, o au‐
mento da pressão no nível venular pode afetar a absorção de peptídeos, desencadeando o processo infla‐
matório ( 44 ) e afetar a passagem de macromoléculas ( 17 ). Observa-se também na EM que os ventrí‐
culos estão aumentados em relação aos controles, assim como os espaços perivasculares próximos às
vênulas ( 45). Magnano et ai. mostraram que os pacientes com CIS tinham fluxo líquido de LCR redu‐
zido e que sua conversão para EM clinicamente definitiva no ano seguinte estava relacionada a esse flu‐
xo de LCR reduzido ( 46 ). Os espaços perivenosos no parênquima cerebral são cada vez mais reconhe‐
cidos por seu papel no tráfico de leucócitos, bem como por seu potencial de modular as respostas imu‐
nes e, portanto, podem ser considerados biomarcadores de inflamação. Finalmente, o aumento das con‐
centrações macromoleculares nos espaços perivasculares causado pelo transporte prejudicado através
da parede venosa pode levar ao edema ( 17 ).
Esses artigos demonstram que alterações no fluxo, sejam elas microscópicas ou macroscópicas, que afe‐
tam o sistema venoso a montante, podem causar alterações de pressão, levando a mais exacerbações do
fluxo anormal.
Alterações na perfusão de lesões de EM e substância branca de aparência normal (NAWM)
Vários estudos mostraram que há uma redução geral da perfusão em lesões crônicas na EM e também
na NAWM ( 47 – 52 ). Um artigo observa uma redução do CBF em cerca de 25% e aumento do tempo
médio de trânsito (MTT) de 3 a 4 s em lesões de EM ( 52 ). A tendência de menor CBF e volume san‐
guíneo cerebral (CBV) em NAWM tornou-se pior em MS primária progressiva (PP-MS) e Expanded De volta ao to
Disability Status Scale (EDSS) foi significativamente correlacionada com o CBF periventricular e
CBV, bem como o CBV frontal ( 53 ). Verificou-se que o CBV reduzido se correlaciona com a memória
verbal de trabalho e secundária para pacientes com síndrome clinicamente isolada (CIS) ( 54). Outro
artigo mostrou redução do CBF em NAWM e diminuição de NAA/Cr no centro semioval e aumento de
PCr/β-ATP ( 51 ). Lei e outros. também mostrou uma diminuição do fluxo sanguíneo cerebral e um
tempo de trânsito médio prolongado nas regiões periventriculares da NAWM ( 55 ). A perfusão de con‐
traste de suscetibilidade dinâmica também pode ser usada para visualizar alterações microvasculares
em lesões sem realce ( 56 ). Essas reduções de fluxo em lesões e NAWM podem levar a um estado de
hipóxia no tecido. Geralmente, um fluxo pior está associado à progressão da doença e incapacidades
físicas mais graves ( 57 ).
Por outro lado, na fase aguda, há evidências de aumento do VSC ( 58 ), FSC ( 47 , 50 , 59 ) e redução
do MTT, este último associado à maior gravidade da doença e à presença da doença 1 ano depois em
pacientes recém-diagnosticados com EM ( 60 ). Outro artigo comparou pacientes altamente inflamató‐
rios e pouco inflamatórios e descobriu que os primeiros tinham valores significativamente mais altos de
CBV e CBF ( 59 ). Curiosamente, os pacientes com CIS também mostraram ter CBV aumentado ( 61 ,
62 ). Ge et al. também mostram que lesões com baixo CBF e baixo CBV (basicamente lesões crônicas)
não apresentam lesões realçadas com gadolínio ( 56). Uma excelente revisão de toda a literatura relaci‐
onada à imagem de perfusão por RM é dada em Laganà et al. ( 57 ) e sobre o papel da inflamação crô‐
nica e inflamação por imagem é dada por Matthews ( 63 ).
Um dos achados mais interessantes são as mudanças no fluxo sanguíneo e no volume sanguíneo que
precedem a formação de lesões agudas ( 45 , 59 ). Esses efeitos parecem permanecer por várias sema‐
nas, mesmo após o colapso da BBB ter cessado. O aumento do CBF e do CBV sugere uma possível
mudança dramática na vasculatura local precedendo o estágio inflamatório.
A mensagem desta seção é que a perfusão reduzida pode levar à perda da função cerebral, mesmo no
CIS. Especialmente sugestivo é o achado de que alterações no fluxo sanguíneo podem preceder a for‐
mação da lesão. Propomos que os aumentos ímpares no fluxo sanguíneo podem ser causados pela re‐
modelação vascular e o subsequente aumento no volume de sangue venoso local.
Fibrina, interrupção do fluxo e isquemia
Wakefield e outros. estudaram o papel da lesão vascular na EM ( 64). Danos nas veias causam ativação
de células endoteliais vasculares, vasculite, oclusão vascular, incluindo expressão de antígeno de classe
II e deposição de fibrina (geralmente um sinal de lesões ativas), possivelmente nessa ordem, tornando a
expressão de antígeno um evento precoce na evolução da lesão vascular. Essas alterações podem ocor‐
rer antes da reação do parênquima cerebral e da desmielinização e sugerem que a isquemia pode ser um
componente precoce na evolução da esclerose múltipla. Eles também observaram que esses efeitos vas‐
culares estavam presentes em muitos vasos de paredes finas, incluindo veias e capilares, enquanto ou‐
tros vasos estavam ocluídos por trombos de fibrina reticulada. Quando a fibrina estava presente, as pa‐
redes desses vasos pareciam alargadas por infiltrado inflamatório e edema. Para casos mais avançados,
células astrogliais reativas estavam presentes ao redor dos vasos danificados. Em alguns casos, grupos
de vasos estavam aparentemente obliterados e a origem vascular das lesões associadas foi confirmada
pela imunomarcação de colágeno tipo IV. A fibrina também está associada à parede do vaso infiltrada
por células inflamatórias, podendo evoluir para trombose venosa oclusiva (hemorragias foram observa‐
das com frequência em relação a esses vasos lesados). Em alguns modelos experimentais de encefalo‐
mielite alérgica, a formação de fibrina parece ser um pré-requisito para o desenvolvimento da doença
De volta ao to
clínica, onde mostram que a atividade da doença começou apenas com o aparecimento de fibrina neste
modelo ( A fibrina também está associada à parede do vaso infiltrada por células inflamatórias, poden‐
do evoluir para trombose venosa oclusiva (hemorragias foram observadas com frequência em relação a
esses vasos lesados). Em alguns modelos experimentais de encefalomielite alérgica, a formação de fi‐
brina parece ser um pré-requisito para o desenvolvimento da doença clínica, onde mostram que a ativi‐
dade da doença começou apenas com o aparecimento de fibrina neste modelo ( A fibrina também está
associada à parede do vaso infiltrada por células inflamatórias, podendo evoluir para trombose venosa
oclusiva (hemorragias foram observadas com frequência em relação a esses vasos lesados). Em alguns
modelos experimentais de encefalomielite alérgica, a formação de fibrina parece ser um pré-requisito
para o desenvolvimento da doença clínica, onde mostram que a atividade da doença começou apenas
com o aparecimento de fibrina neste modelo (65 ).
Então, que papel a isquemia cerebral focal desempenha nas características patológicas e clínicas da es‐
clerose múltipla? A preservação dos cilindros axônicos é uma característica reconhecida da hipóxia e é
observada na leucoencefalopatia ( 66 ). Algumas evidências de isquemia existem na ressonância mag‐
nética, onde foi demonstrado que há um aumento no lactato ( 67). Eles observam que o desvio de san‐
gue de lesões mal perfundidas pode produzir uma deterioração sintomática aguda e, por sua vez, a res‐
tauração do fluxo sanguíneo pode produzir uma rápida melhora clínica. Isso poderia explicar o surgi‐
mento e desaparecimento das lesões de EM ao longo do tempo e apenas aquelas lesões com fluxo cro‐
nicamente disfuncional podem se tornar permanentes. Em conclusão, eles propõem que “a ativação ce‐
lular endotelial focal que progride para inflamação vascular oclusiva é um precursor tanto da infiltração
celular dos vasos quanto da desmielinização”. E fecham com este comentário: “A lesão vascular avan‐
çada está associada à infiltração da parede do vaso por células inflamatórias e alterações reativas no
neurópilo. Propomos que a ativação do endotélio cerebral é um evento primário na esclerose múltipla;
que a indução da atividade pró-coagulante nas células endoteliais é uma característica da esclerose múl‐
tipla aguda; e que a desmielinização pode ter uma base isquêmica nesta doença”.
Os dois artigos de Wakefield e Ginsberg começam a fortalecer esse quadro de isquemia, fluxo anormal,
deposição de fibrina e desvio de sangue de regiões mal perfundidas levando à degeneração sintomática
aguda. O comentário de que o retorno do fluxo normal poderia levar à resolução da inflamação e ao de‐
saparecimento da lesão lembra o que se observa na EM remitente recidivante.
Evidências de que as anormalidades vasculares precedem a vasculite e a inflamação
É bem conhecido que pacientes com vasculite retiniana podem continuar e desenvolver EM. A vasculite
retiniana apresenta quatro achados imunológicos anormais principais: 1) edema macular; 2) periflebite
e revestimento perivascular; 3) fechamento capilar e/ou vazamento; e 4) oclusão venosa e formação de
novos vasos ( 68 ). Na periflebite retiniana há embainhamento e hemorragia nas veias da retina ( 69 ).
Além disso, pacientes com anormalidades vasculares retinianas em neurite óptica têm alta probabilida‐
de de desenvolver EM ( 70 ) e o risco geral de serem diagnosticados como clinicamente definitivos é de
28%. Esses autores observam que tanto o cérebro quanto a retina têm junções endoteliais contínuas que
são permeáveis a uma variedade de moléculas ( 70 ): “Sugerimos, portanto, que o revestimento dos va‐
sos retinianos que observamos oftalmoscopicamente é o sinal clínico visível da infiltração linfocítica
perivascular e do edema acompanhante que caracteriza as lesões da EM .” e, mais interessante, eles
comentam: “ A ocorrência de anormalidades perivenulares em uma região livre de mielina e oligo‐
dendrócitos fornece evidências de que as alterações vasculares na EM podem ocorrer independente‐
mente da desmielinização contígua e podem ser o evento primário na formação de uma nova lesão .”
De volta ao to
Esta evidência de longa data da relação de fluxo ruim com vasculite retiniana é indicativa de que o flu‐
xo ruim pode e aparece em alguns casos como um precursor da inflamação.
Veias Medulares
As veias medulares do cérebro desempenham um papel fundamental na drenagem do sangue da subs‐

tância branca. Várias doenças estão associadas às veias medulares, incluindo distúrbios hemorrágicos,
alterações inflamatórias que se espalham ao longo das veias e neoplasias dentro das veias ( 71 ). Os
dois primeiros podem estar relacionados a alterações metabólicas associadas a danos na parede venosa
e estão implicados na EM. É bem conhecido que existem alterações patológicas de veias em placas que
incluem: manguitos de linfócitos, deposição de fibrinoides intramurais, paredes de vasos colagenizados
e deposição de ferro perivenoso ( 12 ). Do lado arterial, Nonaka et al. observe que a presença de anasto‐
moses entre os ramos terminais da substância branca profunda protege contra o infarto isquêmico ( 72).
Este tipo de anastomose provavelmente também está presente na DMV. Okudera et ai. estudaram as zo‐
nas de convergência das veias medulares ( 73 ). Havia quatro zonas de convergência: superficial, cande‐
labro, palmada e subependimária. Várias zonas estão relacionadas com cruzamentos venosos das fibras
da corona radiata e radiações ópticas. As veias arqueadas podem se ligar às veias corticais e estas po‐
dem ser chamadas de veias subcorticais. As veias medulares profundas e superficiais podem ser conec‐
tadas por veias anastomóticas. A veia caudada longitudinal de Schlesinger também é chamada de veia
ependimária quando corre ao lado dos ventrículos laterais ( 74). Ele observa que também existem veias
medulares ao redor do quarto ventrículo. Os territórios das veias medulares superficiais e profundas re‐
presentam a zona divisora de águas entre o córtex (pial) e a substância branca profunda (drenagem
ependimária). Quando o equilíbrio da drenagem é interrompido entre esses dois sistemas, as veias ago‐
ra responsáveis pelo fluxo maior do que o normal se dilatam. Finalmente, Willinsky notou que a con‐
gestão venosa pode levar ao redirecionamento para canais venosos transósseos dilatados ou fluxo retró‐
grado ( 28 ).
A estrutura do sistema venoso medular poderia explicar a localização das lesões periventriculares e da
zona 2 pelas veias medulares em candelabro, bem como a presença de veias transmedulares relaciona‐
das à substância cinzenta. As veias medulares naturalmente permeiam todo o tecido e uma falha no sis‐
tema de drenagem pode ter consequências drásticas, apesar do sistema venoso oferecer múltiplas cone‐
xões anastomóticas.
Sinal da veia central (CVS)
Como mencionado anteriormente, Rindfleisch já havia notado a presença de uma veia central em mea‐
dos do século XIX ( 6 ). Foi somente em meados de 1900 que isso se tornou mais evidente no trabalho
de Dow e Berglund ( 75 ). Um grande foco recente tem sido a presença de uma veia central em lesões
de EM, especialmente nos dedos de Dawson e, às vezes, também em lesões menores ( 76 , 77 ). Este
sinal tem sido usado para diferenciar outras doenças da substância branca que muitas vezes fazem parte
do diagnóstico diferencial da EM, às vezes com bastante sucesso ( 76). A presença de veias anormais é
uma possível explicação para a hipótese amplamente aceita de que a formação de uma lesão de EM de‐
pende da entrada de células inflamatórias da circulação sistêmica no parênquima cerebral possivelmen‐
te de um endotélio rompido das veias. No entanto, nem todas as lesões mostram grandes veias, embora
com a ajuda da abordagem de imagem Microvascular in-vivo Contrast Revealed Origins (MICRO),
onde um agente USPIO, Ferumoxytol, é administrado e imagens de suscetibilidade ponderada (SWI) de
alta resolução são adquiridas , podemos visualizar qualquer vascularização dentro das lesões da EM (
Figuras 1– 3 ). Uma pergunta imediata é: “Existem, de fato, veias presentes, mas simplesmente nãoDepo‐
volta ao to
dem ser vistas?” Existem algumas evidências para isso. Um estudo de caso mostrou que uma veia cen‐
tral tornou-se visível somente após o uso de um agente de contraste de gadolínio. Uma explicação para
nem sempre ver um CVS é que a função metabólica reduzida do tecido adjacente leva a uma perda de
visibilidade da veia medular. Vários autores sugeriram o uso de contraste para aumentar ainda mais a
visibilidade das veias ( 77 , 80 ). Isso pode ser entendido como um acoplamento T2*-T1 para melhorar
a perda de sinal em SWI ( 81 ).
figura 1
Exemplos de MICROimagem: (A) cérebro inteiro; (B,C) localmente nos gânglios da base (imagem B é o SWI e ima‐
gem C é o mapa de suscetibilidade) e (D,E) as veias medulares. Para a parte (D) , a máscara de vasos de Frangi ( 78 )
foi usada para separar as veias (imagem E , mostrada em azul) do tecido de fundo a partir do qual se pode calcular a
densidade da veia medular (MVD).
Um estudo inicial de Broman usou a coloração com azul de tripano das placas de EM e descobriu que
apenas as veias estavam coradas. A coloração se correlacionou com o grau de desmielinização e, em
alguns casos, uma correlação óbvia entre o curso e os ramos das veias e a forma e extensão das placas.
Ele descobriu que havia veias centrais em todas as placas ( 82 ) e que havia algum grau de correlação
com coloração azul e desmielinização. Nevoeiro ( 83) afirmou que as lesões de EM normalmente se de‐
senvolveram em torno de pequenas veias. Este trabalho também observou que 2/3 das placas avaliadas
seguiram as veias ao longo de um perfil clássico do dedo de Dawson. Mais interessante, o curso e o ta‐
manho das veias determinaram a forma, o curso e a dimensão das placas. Outras evidências do efeito da
mecânica vascular vêm das observações de Allen, que notou os amplos leitos vasculares ao redor das
veias e o alargamento central da árvore venosa que testemunha um aumento intermitente da pressão ce‐
rebral ( 84 ). Isso é semelhante aos achados de Schelling ( 85 ).
Em um esforço para estabelecer uma definição radiológica padrão do CVS para melhorar o diagnóstico
de EM, Tallantyre et al. introduziram a “regra dos 40%” que avalia o número de lesões de EM com
CVS como uma fração do número total de lesões. Um limite de corte de 40% foi capaz de discriminar
EM de indivíduos saudáveis ( 86 ). Sati et ai. usou a regra CVS de 40% para separar as lesões de EM de
outros tipos de lesões com um pequeno número de casos ( 87 ). Mistry et ai. descobriram que 45% de
CVS foi um bom separador para EM versus outras doenças, como microangiopatia, mesmo em 3T ( 88
). Samaraweera et ai. usou uma sequência de imagem planar eco segmentada de alta resolução (SEPI)
com comprimento de trem de eco (ETL) = 15 e com resolução isotrópica de 0,55 mm em 4 min 14 s (
89). Nesse método, os ecos longos e o alto sinal do LCR ajudam a visualizar melhor as lesões. Eles
também mostraram uma fração muito menor de CVS com pacientes com doença de pequenos vasos
(SVD). Podemos usar um agente de contraste à base de ferro para aumentar a visibilidade do CVS com
um tempo de varredura prático, ou um TR mais longo, TE mais longo e ângulo de inclinação inferior
De (volta ao to
de forma não invasiva para tentar melhorar esse contraste [isso é particularmente verdadeiro para 7T
90 )]. Maggi et al. estudaram a prevalência de CVS na EM versus doenças autoimunes sistêmicas e an‐
geíte primária do sistema nervoso cerebral ( 91). Usando um limite de 50% para as lesões perivenula‐
res, todas as outras doenças semelhantes a vasculite foram descartadas. A doença de Behçet teve a mai‐
or carga de lesão perivenular de todas as vasculites. Todos esses estudos têm um valor preditivo muito
forte em termos de diferenciação da EM de outras doenças e implicam ainda mais o papel venoso na
EM.
Claramente, as veias medulares são uma presença importante nas lesões de EM. No entanto, isso pode‐
ria ser ainda mais evidente se imagens de resolução muito mais alta pudessem ser usadas, onde mais
anormalidades venosas de nível “micro” pudessem ser vistas. Na verdade, isso é demonstrado posteri‐
ormente neste artigo, na seção Imaging the Microvasculature Using a USPIO Contrast Agent.
Evidência de veias dilatadas
O comportamento das veias medulares é complicado. Por exemplo, no acidente vascular cerebral e na
hipertensão venosa retrógrada restrita, o DMV pode dilatar ou parecer dilatado no SWI devido ao au‐
mento dos níveis de desoxihemoglobina. Na verdade, aumentos físicos também são possíveis se houver
uma fonte de estenose a jusante que possa levar a efeitos mecânicos, como sangue pulsante e aumento
dos espaços perivenosos por causa disso ( 85 ). Esses distúrbios de fluxo podem levar a efeitos deletéri‐
os na parede do vaso, permitindo que os linfócitos, etc., escapem. Eventualmente, após a morte do teci‐
do, as veias também podem atrofiar ou tornar-se tão contraídas devido à colagenose que o volume efeti‐
vo de sangue diminui nas lesões crônicas ( 58 ).). Yan et ai. usaram SWI para avaliar o volume de
DMVs em pacientes com WMHs e HCs ( 23 ). Os volumes de DMV no SWI podem possibilitar o mo‐
nitoramento da gravidade e progressão da doença associada aos WMHs e avaliar a resposta à terapia.
Essa venulopatia causa dilatação dos leitos de vênulas a montante. Além disso, eles encontraram uma
correlação dos volumes DMV com o número de lacunas, assim como outro estudo mais recente de
Zhang et al. ( 92 ). Este aparente aumento no DMV pode ser causado pelo aumento do metabolismo ce‐
rebral ou redução do fluxo. Foi demonstrado em indivíduos com grandes volumes de WMH que há re‐
dução do CMRO 2 ( 93 , 94). Preto e outros. propuseram que a colagenose venosa poderia dilatar as
veias e danificar a mielina e os axônios com consequente vazamento de substâncias potencialmente tó‐
xicas ( 13 ). Tem sido demonstrado que o DMV não foi apenas diminuído em densidade ( 95 ), mas
também encurtado e às vezes dilatado e, para pacientes iniciais, pode parecer mais longo ( 96 ). Adams
observou que as placas crônicas apresentavam vasos de paredes espessas e pouca infiltração linfocítica (
12 ). Normalmente, menos fluxo sanguíneo levaria a um aumento na visibilidade das veias em SWI sob
funcionamento normal do tecido. No entanto, se o tecido não estiver funcionando em sua capacidade,
haverá menos desoxihemoglobina e haverá perda de visibilidade no SWI.
Gaitán et al. mostraram que as veias encontradas dentro das lesões de EM eram menores do que as vei‐
as fora das lesões de EM ( 40). Eles também descobriram que as veias localizadas ao redor e fora das
lesões em pessoas com esclerose múltipla eram maiores do que as veias em pessoas sem esclerose múl‐
tipla. Eles propuseram que a compressão dentro das lesões ativas pelo manguito perivascular ou endu‐
recimento da parede vascular (como necrose) causa redução da complacência vascular em lesões crôni‐
cas. Eles também sugerem que essas veias extralesionais aumentadas podem ser devidas a: dilatação ex
vacuo devido à perda geral de volume cerebral ou um aumento aparente do artefato T2* blooming cau‐
sado por um aumento na quantidade de desoxihemoglobina no sangue. Supondo que o sangue arterial
na EM seja normalmente oxigenado, os resultados sugeririam que no início da EM há um aumento di‐
fuso do metabolismo cerebral, talvez associado à inflamação, o que resulta em maior extração de oxigê‐
nio do sangue. Patankar et ai.97 ). Eles encontraram mais WMH e pontuações VRS mais altas emDe paci‐
volta ao to
entes com demência vascular isquêmica em comparação com indivíduos com doença de Alzheimer ou
controles saudáveis. Murray et ai. mostram que as lesões periventriculares tiveram a maior perda de oli‐
godendrócitos e níveis aumentados de micróglia ( 98 ). Eles sugerem que a perda relacionada à idade da
proteína básica da mielina e a densidade de pequenos vasos podem levar à vacuolização da MO e acú‐
mulo de líquido intersticial.
Na revisão de Ganesh e Stahnisch ( 4 ), eles observam que Schelling sugeriu efeitos mecânicos que le‐
vam à “dilatação retrógrada das veias cerebrais, liberando vários fenômenos imunológicos” como os
observados na EM ( 85 ). Talbert também levantou a hipótese de que a hipertensão venosa excessiva
poderia esticar a parede venosa o suficiente para separar as junções apertadas entre as células endoteli‐
ais, permitindo que coloides e outros materiais passassem através das membranas porosas expostas da
base ( 99). As mudanças resultantes na pressão osmótica podem interromper os sistemas de transporte
interno de axônios e dendritos, levando à sua desintegração, desencadeando os processos inflamatórios
como na EM. Este processo pode ser indistinguível daqueles das formas de doença autoimune, que tam‐
bém marcaram o aumento e diminuição de modelos animais de encefalomielite autoimune experimen‐
tal para o estudo da EM ( 100 ).
As veias dilatadas podem ser outro marcador interessante de fluxo anormal e lesões de EM. Conforme
discutido nas seções Geração de imagens da microvasculatura usando um agente de contraste USPIO e
anormalidades venosas observadas com imagens de MICRO e conforme mostrado emFiguras 1– 3 , as
veias dilatadas e o remodelamento venoso anormal podem, por si só, servir como um marcador defini‐
dor da lesão.
Disfunção Endotelial
A disfunção das células endoteliais dos vasos tem sido proposta como causadora de alterações na arqui‐
tetura dos vasos sanguíneos. Essas alterações podem levar ao alargamento e estreitamento do lúmen do
vaso, juntamente com o endurecimento do vaso ( 101 ). Como mencionado anteriormente, a progressão
da EM e as lesões desmielinizadas têm sido correlacionadas com o aumento da VSC e vasodilatação, o
que pode ser causado pelo aumento da proliferação de células endoteliais e altos níveis de fator de cres‐
cimento endotelial vascular (VEGF) e receptores de VEGF ( 102 ) que estão associados com a popula‐
ção com EM em comparação com controles normais ( 103 , 104 ). Sabe-se que a produção de VEGF é
promovida por várias citocinas pró-inflamatórias, como interleucina (IL)-1β, IL-1α e IL-18 ( 105). Em
resposta ao aumento do VEGF, ocorre aumento da expressão das moléculas de adesão das células endo‐
teliais, incluindo as moléculas de adesão das células vasculares (VCAM) e fatores de crescimento vas‐
cular; criando uma cascata de inflamação e angiogênese, que promove a remodelação vascular típica da
EM. Isso pode resultar em desorganização da junção endotelial, aumento da deposição de ferro e extra‐
vasamento de células imunes, o que culmina na perda de células neurais e gliais ( 106 , 107 ). Ao longo
do tempo, as lesões crônicas da EM demonstraram ter perfusão reduzida devido à atividade axonal re‐
duzida, menor liberação de K+ no espaço periaxonal e perivascular e metabolismo reduzido dos astró‐
citos ( 104 , 108). Assim, em resumo, as citocinas pró-inflamatórias poderiam causar disfunção endote‐
lial e aumento do fator de crescimento endotelial vascular e seus receptores nos estágios inflamatórios
iniciais da lesão. Isso pode promover o aumento da produção de moléculas de adesão vascular que
eventualmente levam à aceleração da alça da inflamação com o aumento da angiogênese e/ou remodela‐
mento vascular. Um aumento na produção de células endoteliais angiogênicas pode ser devido a uma
tentativa endógena de superar a hipoperfusão crônica de lesões desmielinizantes em uma fase degenera‐
tiva tardia ( 109 , 110 ) que está ligada à perda de células neurais e gliais ao longo do tempo ( 111 ) .
De volta ao to
Perda de densidade da veia medular (MVD)
Também há evidências de que há uma perda de MVD ao comparar a EM remitente recorrente (EMRR)
com a EM progressiva secundária (EMSP) e EMPP ( 95 ). Tem sido demonstrado que o MVD diminui
supostamente devido à má função neuronal e extração de oxigênio e, portanto, leva a níveis reduzidos
de desoxihemoglobina e perda de visibilidade das veias em SWI. Outra razão pode ser que as veias são
muito pequenas para serem vistas com a resolução atual. Zeng et ai. também descobriram que a medida
venosa intracerebral (ICV) da MVD é mais alta no CIS e piora progressivamente em pacientes com
uma duração mais longa da doença ( 96). Eles também notaram que as veias penetrantes periventricula‐
res eram bem definidas em lesões ativas e mal definidas em lesões não ativas. Zhang et ai. também
apresentam um sistema de pontuação para o DMV e descobrem que, à medida que a doença progride, o
MVD diminui ( 92 ). Sinnecker et ai. descobriram que a densidade venosa diminuiu com o aumento da
contagem de lesões e essa perda de veias medulares já estava presente no CIS em algum grau ( 112 ).
Embora ainda não esteja claro se essa perda de visibilidade é um marcador de perda contínua de fluxo
ou atrofia tecidual, é mais um marcador da importância do sistema venoso, principalmente na progres‐
são da EM.
Anomalias Venosas do Desenvolvimento (DVAs)
Os DVAs contêm veias dilatadas, torcidas e que seguem um padrão caótico. Eles são frequentemente
referidos como Caput Medusa e às vezes assumem a aparência dos raios de uma roda. Aqui vamos nos
concentrar na evidência de remodelação vascular espontânea e nos referir a eles como DVAs atípicos.
Esse achado pode indicar um efeito mais sério no tecido circundante em comparação com os DVAs
congênitos usuais. Kroll et ai. observe que infartos venosos devastadores após a ligadura de um DVA
confirmam que ele serve como a única via de drenagem para seu segmento cerebral correspondente (
113). Eles também sugerem que aqueles DVAs com fluxo aumentado (e congestão venosa associada
provavelmente devido a uma estenose venosa local) e efeitos no parênquima circundante devem ser
considerados como DVAs atípicos (que correm maior risco de complicações como hemorragia ou trom‐
bose). Os autores sugerem que o fluxo pode fornecer um meio melhor para diagnosticar um risco au‐
mentado de complicações associadas.
Vários artigos relataram anormalidades de intensidade de sinal dentro e ao redor do tecido no qual o
DVA está inserido ( 26 , 114 ) e particularmente observadas com FLuid Attenuation Inversion Reco‐
very (FLAIR) ( 115 ), embora Sahin et al. encontraram realce de contraste e perfusão no tecido ao redor
do DVA nos gânglios da base ( 116 ). Umino et al. descobriram que 25% dos DVAs apresentavam
WMH de alto sinal no FLAIR, sugerindo doença de WM subjacente significativa ( 117 ). Houve uma
correlação significativa entre a idade do paciente e o tamanho das anormalidades de WMH ( 117 ); a
dependência da idade provavelmente devido ao tempo após o início. Linscott et ai. mostraram que os
DVAs venosos profundos foram mais preditivos de anormalidades de sinal (118 ). Okudera et ai. propu‐
seram que surgiam de aplasia, hipoplasia ou oclusão de alguma parte do sistema venoso medular ou de
uma veia pial antes de se abrir para um seio dural (e esses autores também observam que poderia ser de
hipertensão venosa crônica causada por drenagem venosa anômala) ( 73 ). A presença dos sinais bri‐
lhantes pode ser de edema, desmielinização ou gliose relacionada ao fluxo anormal da estenose venosa
( 117). Eles fazem a pergunta-chave: “Como um DVA muda ou cresce com o tempo?” Seus resultados
transversais sugerem que o tamanho aumenta com a idade e, portanto, eles podem crescer com o tempo.
O aumento da resistência ao fluxo venoso poderia levar à leucoaraiose e espessamento colagenoso da
De volta ao to
parede venosa, levando a isquemia local crônica e edema tecidual? Santucci et ai. encontraram altera‐
ções de sinal não hemorrágicas em 12,5% dos casos e associação com a idade ( 114 ). Ambas as equi‐
pes de pesquisa descobriram que um de seus pacientes que preenchia seus critérios tinha EM ( 114 ,
117 ). Um estudo muito recente mostrou que quase 30% dos pacientes com EM apresentaram DVAs em
comparação com um grupo controle de pacientes com cefaléia com apenas 14% dos casos ( 119). Mais
recentemente, usando imagens ponderadas em T1 pós-contraste e FLAIR, Kruczek et al. confirmaram
que DVAs são mais comuns em grupos de CIS e EM de início precoce em comparação com controles;
no entanto, a prevalência de DVA não foi relacionada a outros marcadores de imagem ou conversão de
CIS para EM clinicamente definida ( 120 ). Eles descobriram que cerca de 29% das lesões eram DVAs
e 21/25 casos tinham pelo menos um DVA. No entanto, os autores observam a falta de sensibilidade
das sequências que usaram e recomendam o uso de outras sequências, como SWI ( 120 ).
Vários grupos usaram imagens ponderadas por perfusão (PWI) e mostraram que muitos DVAs aumen‐
taram CBF, CBV, MTT e Tmax ( 121 – 123 ). Iv et al. postulam que DVAs com sinal de rotulagem de
spin arterial (ASL) intrínseco ou sinal em veias de drenagem podem estar associados a shunt arteriove‐
noso (lesões de transição) ( 123 ). Kroll et ai. usou perfusão de tomografia computadorizada (CT) e en‐
controu aumento de CBV, CBF e MTT nas proximidades do DVA ( 113 ). Eles sugerem dois tipos de
DVAs: um tipo benigno e outro que pode levar a dano tecidual por isquemia e congestão venosa ( 113).
Estes podem ser referidos como DVAs típicos (não complicados) e atípicos, respectivamente. Esteno‐
ses, calcificações distróficas e malformações venosas cavernosas são consideradas atípicas e as malfor‐
mações cavernosas (MC) também são consideradas a principal causa de hemorragia intracerebral. Esse
padrão de fluxo alterado observado em PWI pode representar congestão venosa causada por estenose da
veia principal de drenagem, provavelmente a principal etiologia no desenvolvimento de DVAs sintomá‐
ticos. Esses DVA atípicos também podem servir como fatores de risco para hemorragia futura. Hong et
ai. sugeriram que a angioarquitetura de veias rapidamente curvas, estreitas e tortuosas poderiam ser fa‐
tores de risco para a formação de malformações cavernosas. Se dois ou mais desses fatores estiverem
presentes, o risco é muito maior. San Millán Ruíz et al.124 ). Eles sugerem que a obstrução do fluxo, o
espessamento das paredes venosas e a convergência podem levar ao desenvolvimento de hipertensão
venosa na DVA. Estenoses e hipertensão venosa podem levar à desmielinização, alterações degenerati‐
vas das células nervosas, gliose e leucomalácia ao redor dos DVAs. Embora as veias medulares na
substância branca periventricular sejam onipresentes, o principal achado é que as anormalidades da
substância branca parecem se desenvolver ao longo das veias e que muitas vezes definem a forma da
lesão, como também vemos com os micro DVAs ( 125 ).
DVAs típicos são geralmente grandes anomalias venosas estruturais e de fluxo. DVAs atípicos podem
ser muito mais graves e, no caso de EM, há evidências crescentes de que eles estão relacionados à re‐
modelação aludida nas seções acima e vários exemplos dos quais são claramente mostrados em ima‐
gens MICRO de lesões de EM, conforme discutido nas seções Imaging the Microvasculatura usando
um agente de contraste USPIO e anormalidades venosas observadas com MICRO Imaging.
Alterações vasculares como um pré-cursor para a formação de lesões agudas
Guttman et ai. realizaram um estudo longitudinal de 8 semanas e descobriram que uma estenose da veia
pode ser observada no SWI no momento do realce nas imagens ponderadas em T1 pós-gadolínio, suge‐
rindo que o estreitamento da veia pode estar ocorrendo antes da ruptura da BHE ( 126 ). Também pode
haver alguma evidência de que a estenose venosa intralesional é reversível e consistente com hipercelu‐
laridade focal no contexto da agregação de células T durante a formação de placas de EM. Em nosso
recente trabalho de imagem microvascular, vemos inflamação parcial local ao longo da parte externa
das veias que ainda não se estendeu por toda a extensão da veia. Finalmente, outro estudo recente De
mos‐
volta ao to
tra que há mudanças no volume sanguíneo local no cérebro que servem como um precursor para o de‐
senvolvimento de lesões futuras antes que a inflamação seja vista ( 127). Eles fornecem fortes evidênci‐
as para o papel das alterações venosas pré-desenvolvimento da placa, mostrando volumes venosos mais
altos 1 ano antes da detecção da placa e as regiões NAWM correspondentes ( 127 ). Curiosamente, eles
também mostram que os volumes venosos são maiores mesmo em placas estabelecidas e NAWM. Wu‐
erfel et ai. avaliada cerca de 15 dias antes da formação da placa de EM leva a uma diminuição significa‐
tiva da perfusão na mesma área. Além disso, Holland et al. ( 48 ) mostraram que as placas desaparecem
quando a perfusão cerebral é boa, o que demonstra a possibilidade de reparo da mielina por parte do
oligodendrócito quando o nível de oxigênio é adequado ( 45 ). Parece que a baixa perfusão é um ele‐
mento necessário tanto para a formação da placa quanto para a disseminação da lesão.
Este trabalho recente de ressonância magnética apresenta evidências mais diretas em pacientes com EM
de que anormalidades de fluxo ocorrem antes de uma resposta inflamatória. Com base no material aci‐
ma, esse efeito vascular pode ser devido ao fluxo anormal nas veias medulares.
Gerando imagens da microvasculatura usando um agente de contraste USPIO
Recentemente, introduzimos uma nova abordagem para vasos de imagem tão pequenos quanto 50 a 100
mícrons de tamanho. Essa abordagem torna possível estudar doenças microvasculares apenas pareadas
antes de usar estudos cerebrais de cadáveres. Usamos Ferumoxytol com uma dose de 4 mg/kg para au‐
mentar a suscetibilidade das veias e adicionar suscetibilidade às artérias para que todos os vasos fiquem
visíveis com SWI (verfigura 1). O aumento da suscetibilidade induz uma grande perda de sinal para os
pequenos vasos que são menores que um voxel em tamanho ( 128 , 129 ). Usando uma resolução de
220 mícrons, podemos ver vasos menores que 100 mícrons em 3T, demonstrando o comportamento for‐
quilha (candelabro) dos vasos que corresponde às ilustrações do trabalho anterior do cérebro do cadáver
(Figura 2). Agentes de contraste USPIO foram usados antes para estudar EM. Esses estudos mostraram
que mais lesões poderiam ser encontradas com USPIOs do que com gadolínio e postularam que as le‐
sões vistas apenas com USPIO eram representativas da atividade local de macrófagos, de outra forma
invisíveis à imagem normal ( 130 – 132 ).
De volta ao to
Figura 2
Observe o exemplo claro do forcado (candelabro) visto com a imagem MICRO ( A , setas amarelas dentro do oval ver‐
melho) que corresponde ao esboço ( 79 ) do trabalho cerebral do cadáver de Okudera ( 73 ) (setas pretas em B ). A
ideia de remodelar a vasculatura venosa e recrutar anastomoses entre as veias medulares não é nova. Pensa-se que estes
podem ocorrer por razões de fluxo bloqueado e subsequentes aumentos de influxo inicialmente. Este conceito se encai‐
xa nos resultados ilustrados pelos dados de imagem MICRO mostrados emFigura 3. A DVA atípica pode ter repercus‐
sões importantes no fluxo local e múltiplas consequências clínicas (C) . Ilustração retirada de Aoki e Srivatanakul ( 79
). Este diagrama mostra que pode haver aumento do influxo, diminuição do fluxo venoso e compressão mecânica como
parte da fisiopatologia das DVAs. (B, C) reproduzido/adaptado de Neurologia medico-chirurgica (NMC) sob licença
CC-BY.
A imagem MICRO tem sido usada para visualizar as anormalidades microvasculares (predominante‐
mente venosas) nas lesões da EM. A hipótese era que, usando a imagem MICRO, seria possível ver a
árvore vascular venosa completa e, portanto, ser capaz de estudar as lesões da EM quanto à presença de
anormalidades vasculares muito melhor do que nunca antes in vivo . A MICROimagem tem o potencial
de estudar a microvasculatura das lesões da EM e acompanhar as alterações vasculares longitudinal‐
mente ao longo do tempo, semelhante a estudos anteriores ( 133 ) para determinar o que vem primeiro:
estrutura e fluxo anormais do vaso ou inflamação que então afeta a parede do vaso ( 129 , 134 , 135).
Ou talvez ambos contenham algum nível de culpa e criem um ciclo de feedback destrutivo que exacerba
a doença. A capacidade de visualizar a microvasculatura das lesões da EM pode fornecer novas infor‐
mações no desenvolvimento e progressão das lesões da EM ( 135 ).
Anormalidades venosas observadas com microimagem
Embora a presença de Ferumoxytol aumente a visibilidade da rede vascular arterial e venosa, há uma
probabilidade muito maior de uma veia estar presente dentro das lesões de EM em oposição a uma arté‐
ria. A maioria das placas de EM está distribuída na SM ( 136 – 138 ) e o sangue arterial na SM é supri‐
do por ramos arteriais provenientes das artérias cerebrais, que têm aproximadamente 100 μm de tama‐
nho, tornando-as muito difíceis de visualizar, especialmente quando ramificam-se em arteríolas e capi‐
lares muito menores ( 72 ). Por outro lado, as veias medulares, veias subependimárias e outras veias
subcorticais da MW têm sua confluência primária localizada na região periventricular, onde a ocorrên‐
cia de lesão da MW é maior ( 138 ,139 ) tornando-os muito maiores, com ~ 300 μm de tamanho, do
que a rede arterial na mesma região ( 72 ). Além disso, o volume de sangue venoso é aproximadamente
quatro vezes maior que o da vasculatura arterial ( 140 – 146 ), deixando pouco sinal para surgir das ar‐
térias. No entanto, ainda há necessidade de confirmar se as anomalias vasculares têm origem apenas
venosa. Portanto, os dados SWI pré-contraste devem ser usados para confirmar que essas anomalias
vasculares fazem parte da rede venosa.
De volta ao to
Vimos várias anormalidades vasculares venosas importantes em nossos dados de imagem MICRO,
mesmo apenas para os primeiros cinco pacientes examinados (consulteFigura 3) Incluindo:
Figura 3
(A) Exemplos de angioma venoso como anormalidades em lesões de EM de dois pacientes. Os pequenos vasos que se
juntam à junção centrada na lesão não são visíveis na imagem convencional e, portanto, esses DVAs não foram reco‐
nhecidos no passado. Apenas as veias de drenagem primárias eram ligeiramente visíveis nos dados SWI pré-contraste,
confirmando sua origem venosa. (B) Dois exemplos diferentes de microangiomas em lesões de EM. Ao contrário dos
casos de angiomas maiores, o SWI pré-contraste não mostra nenhum indício desses vasos menores vistos nos dados
SWI ou SWI-FLAIR pós-contraste, exceto para a veia primária (setas vermelhas) que está drenando a lesão centrada
pequenos vasos semelhantes a raios. (C)Duas veias diferentes exibindo dilatação com as placas de MS. Os dados SWI-
FLAIR mostram claramente a mudança abrupta no diâmetro da veia dentro da lesão. Se forem lesões ativas, a inflama‐
ção pode continuar a se desenvolver ao redor desses vasos ao longo do tempo. Nesses casos, pode não haver mais real‐
ce pelo gadolínio, pois a lesão cresce por redução do tamanho do vaso ou bloqueio completo por colagenose. (D) Pe‐
quenos WMHs ovóides (setas vermelhas) localizados ao longo da parede dos pequenos vasos, conforme confirmado
nos dados SWI-FLAIR, FLAIR e SWI pós-contraste. (E)Um exemplo de caso mostrando uma potencial veia anasto‐
mótica. Mais uma vez, os dados de SWI pré-contraste foram usados para confirmar a origem venosa (seta vermelha)
dessa anomalia centrada na lesão. A mudança de medial para lateral na intensidade WM nos dados FLAIR (linha pon‐
tilhada na imagem mais à direita) é sugestiva da presença da camada corona radiata no WM e observe que a veia anas‐
tomótica está adjacente a esta junção.
a) Angiomas: Vários pequenos/micro-angiomas foram observados nos 5 casos que fizemos até o
momento. A extensão do angioma prediz a região de inflamação observada nos dados FLAIR (
Figura 3A). A presença desses pequenos DVAs ou anomalias venosas não é inconsistente com o fato
de que são apenas aquelas lesões com maior CBV que tendem a se manifestar como lesões agudas (
47 , 58 ). De volta ao to
b) Micro-angiomas: também observamos vários comportamentos de vasos semelhantes a angiomas

centrados na lesão, onde menos (~ 3-4 vasos), veias muito menores (visibilidade de 1 voxel)
mostram um indício de uma veia vascular irregular e semelhante a um raio padrão que esperamos de
um angioma (Figura 3B). Denominamos essa categoria como “microangiomas”, que eram visíveis
devido aos dados SWI pós-contraste de alta resolução.
c) Vasos ingurgitados/dilatados: Notamos que não apenas o CVS está frequentemente presente, mas
usando MICRO imagem podemos ver que as veias podem estar dilatadas localmente e é exatamente
nessa região que aparecem as lesões FLAIR (Figura 3C). Os dados de SWI devem ser projetados
com intensidade mínima (mIP) sobre alguns cortes vizinhos para aumentar a visualização ao longo
do eixo da veia e confirmar as mudanças abruptas em seu diâmetro.
d) Pequenas lesões ovóides: Da mesma forma, observamos WMHs locais que encapsulam apenas
parcialmente a veia, ao contrário do CVS usual (Figura 3D). Estes eram menores em tamanho (<3
mm de comprimento) do que os outros WMHs e, devido ao seu tamanho menor, geralmente não são
considerados durante a classificação das lesões de EM ( 76 ). Esses WMH locais sugerem
espessamento colagenoso da parede do vaso e, como observa Lumsden, essas lesões podem
aumentar e coalescer em uma placa maior ao longo do tempo ( 147 ). De fato, um trabalho inicial
em 7T já mostrava evidências de pequenas lesões que apareceram ao longo das veias, mas não houve
realce quando o gadolínio foi usado ( 56 ).
e) Conexões vasculares perpendiculares: Em um indivíduo, uma veia medular perpendicular à via
de drenagem venosa usual estava presente, talvez devido ao fluxo local obstruído (novamente uma
forma de remodelação vascular). Curiosamente, esses casos foram localizados no limite do que
parece ser a corona radiata, identificada por uma redução na intensidade da direção medial para
lateral no WM nas imagens FLAIR e SWI-FLAIR (Figura 3E).
Essas várias anormalidades são possíveis manifestações de fluxo deficiente e remodelamento venoso,
todas consistentes com as seções anteriores, todas talvez indicativas de efeitos microvasculares nas le‐
sões de EM em desenvolvimento.
Resumo da suposta linha do tempo dos eventos em Ms
The various materials introduced above include inflammation, vasculitis, abnormal flow, fibrin and col‐
lagen deposition leading to further reduced flow and perivascular medullary vein involvement. Recent
imaging evidence provides the foundation stones for building a potential timeline for events that may
represent some aspects of the pathophysiology of multiple sclerosis. Although the key source of MS is
unknown, we make the assumption that it is, in fact, initially related to abnormal flow and the cascade
of events that would follow including vasculitis, inflammation, demyelination, ischemia and eventual
tissue death. Based on all these works, we present our interpretation of the timeline of events in
Figure 4. In this scenario, abnormal medullary vein flow not only initiates the process of vessel wall da‐
mage and vasculitis but also can cause vascular remodeling where the brain attempts to overcome the
flow abnormalities and, in the process, can create complicated drainage pathways including very small
or micro venous angiomas by recruiting anastamotic veins connecting the medullary veins. Sosa et al.
show that the abnormal flow can initiate an endothelial response which in turn can cascade into further
vascular damage and flow obstruction eventually leading to an hypoxic ischemic situation which in the
case of chronic inflammation finally leads to the destruction of the tissue (148). They also note that the
anterior and posterior horns are particularly vulnerable because they are at the watershed zone of the
anterior and middle cerebral arteries (148). Using an animal model, Desai et al. note that lesions tended
to form specifically in areas of hypoxia and that by reducing the level of hypoxia lesions were less li‐
kely to form (149). These observations are complementary to the discussion in Caprio et al. in theirDere‐volta ao to
view of cardiovascular risk factors related to MS (3). They consider the roles of smoking, hypertension,
diabetes, vitamin D, etc. They also note that there are elevated levels of endothelin-1, a potent vaso‐
constrictor, in the plasma of MS patients. They conclude that endothelial cell adhesion molecules, pro-
inflammatory cytokines, vascular growth factors and other molecules could contribute to vascular re‐
modeling that is typical of MS, which can be exacerbated during chronic hypoperfusion in later stages
of the lesion progression.
Figure 4
Flow chart of hypothesized effects of abnormal flow in multiple sclerosis related to the neurovascular unit. In this sce‐
nario, abnormal medullary vein flow not only initiates the process of vessel wall damage and vasculitis but also can
cause remodeling where the brain attempts to overcome the flow abnormalities and, in the process, can create compli‐
cated drainage pathways including very small or micro venous angiomas by recruiting anastamotic veins connecting
the medullary veins. A recovery of flow may then lead to the resolution (disappearance) of the lesion. Continued slow
flow or obstructed flow is likely to exacerbate the conditions leading to blood brain barrier breakdown and worsening
of the flow creating a negative feedback loop that eventually leads to cell and tissue death. On the other hand, at early
stages of the lesion, the pro-inflammatory cytokines can induce endothelial impairment through increased levels of
vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptors and endothelial adhesion molecules that lead to a recursi‐
ve loop that promotes vascular remodeling, angiogenesis and inflammation; especially as the lesion progresses to a late
neurodegenerative stage with chronic hypoperfusion. Note that the numbers listed in the blocks refer to the different
sections in this paper associated with that stage of the disease process: (1) inflammation and vascular damage; (2) ve‐
nous collagenosis; (3) role of venous ischemia; (4) cerebral venous infarction; (5) dural sinus flow effects, abnormal
CSF flow, and increases in venous pressure; (6) changes in perfusion of MS lesions; (7) fibrin deposition; (8) retino‐
pathic vascular abnormalities; (9) medullary vein flow; (10) central vein sign; (11) evidence of dilated veins; (12) en‐
dothelial dysfunction; (13) loss of medullary vein density; (14) developmental venous anomalies; (15) early vascular
changes as a marker for new lesions; (16) advanced microvascular MRI using ultra-small superparamagnetic iron oxi‐
des (USPIO); and (17) imaging indications of venous abnormalities.
Future Possibilities And Other Considerations
De volta ao to
Subjects diagnosed with radiologically isolated syndrome (RIS) can be described as asymptomatic indi‐
viduals with incidental radiologic abnormalities suggestive of MS and we have focused on the studies
that cover the pathogenesis for the subjects that have already clinical signs related to the MS. Neverthe‐
less, there have been studies that show that in subjects with RIS, around one-third of all subjects deve‐
loped neurological symptoms within 5 years (150). Another recent study examined the occurrence of
CVS in RIS subjects and found the number of CVS in RIS much higher (75%) than the 40% rule in the
MS subjects reflecting a higher rate of perivenous inflammatory demyelination (151). This reduction in
CVS from 75% in RIS to 40–50% in MS could suggest that, for the subjects that do evolve to sympto‐
matic MS, the venous collagenosis developed over time due to the surrounding inflammation and this
led to venous wall thickening, luminal narrowing and vessel occlusion. However, their subject size was
small (n = 20) and the prospective follow-up study has not been published yet to confirm how many
showed neurological symptoms similar to MS. We would need a larger population to definitively con‐
clude that venous process.
A key question to resolve in the future with a longitudinal study would be: “Are the small lesions that
appear around the normal appearing vessels representative of the development of future lesions?” With
the help of longitudinal MICRO data, we could further elucidate whether the abnormal vessel behavior,
within or surrounding the lesion, act as a potential source initiating the inflammatory response. Finally,
the automatic separation of venous and arterial components of the microvasculature for MICRO ima‐
ging is an important challenge to address. This will then allow us to separate the effects of arterial or
venous network on the demyelination over time. One could potentially achieve this by acquiring SWI at
multiple timepoints with increasing Ferumoxytol concentration levels to elucidate the difference in tem‐
poral signal changes for arterial and venous blood pools.
Conclusion
All this evidence of venous vascular abnormalities in MS leads to a critical hypothesis as to one poten‐
tial cause of MS: “Local disrupted venous flow leads to remodeling of the medullary veins followed by
a breakdown of the endothelium with the subsequent escape of glial cells, cytokines, etc. that in turn
lead to the autoimmune demyelinating process and subsequent tissue death and atrophy.” There are
several key features in MS that can be understood in the context of this review. Whether or not venous
flow disruption occurs first, the pathological course of MS is consistent with the continual feedback
loop of constantly reducing blood flow over time. This is consistent with all findings in the literature.
There are multiple mechanisms by which demyelination could occur at the cellular level but the source
likely remains the extravasation of various cells and how they might precipitate demyelination. Abnor‐
mal flow is also consistent with generating an endothelial response in the form of inflammation first.
This then leads again to the conventional wisdom on how the endothelium responds to inflammation.
However, in the scenario outlined here, we show the effects of continued flow reduction because of pro‐
cesses such as fibrin deposition and collagenosis. This can then create a feedback loop as shown in
Figure 4 where vascular insufficiency leads to venous hypertension and other flow effects that then lead
to a breakdown of the BBB. Further, the return to normal flow may, in fact, predict why lesions can re‐
cover as the usual nutrients and conditions required for endothelial health return to normal as well. In
summary, this comprehensive overview of vascular effects in MS should open the door to study abnor‐
mal flow and its temporal relationship to the development of MS lesions using a variety of in vivo ima‐
ging methods. We encourage further research to study the microvasculature in MS as it relates to lesion
formation and the development of chronic lesions.
Author Contributions De volta ao to
EH wrote the first draft of the manuscript. EH, YG, SS, SB, and PZ prepared, critically discussed the
review, and edited the manuscript. All authors contributed to the article and approved the submitted
version.
Conflict of Interest
EH and SS are employed by SpinTech, Inc. and MR Innovations, Inc. The remaining authors declare
that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could
be construed as a potential conflict of interest.
Acknowledgments
We would like to acknowledge Pavan Jella and Karthikeyan Subramanian for their assistance with ima‐
ge collection and post-processing. We would like to thank the Office of the Vice President for Research
for its support of the MR Research Center.
Footnotes
Funding. This work was supported in part by a grant from the National Institute of Child Health and Human Deve‐
lopment (grant number: R21 HD094424 02) to YG; by a grant from the National Institute of Neurological Disorders
and Stroke (grant number: R01 NS108491) to YG and EH; and also, by a grant from the National Institute on Aging
(grant number: R56 AG060822 01A1) for EH.
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25/11/2022 11:23 Uma visão geral das anormalidades venosas relacionadas ao desenvolvimento de lesões na esclerose múltipla - PMC

Neurol frontal. 2021; 12: 561458. PMCID: PMC8107266

Uma visão geral das anormalidades venosas relacionadas ao desenvolvimento de lesões

Palavras-chave: esclerose múltipla, imagem ponderada por suscetibilidade, desenvolvimento de lesão

Inflamação e dano vascular

Outro efeito importante observado na vasculatura da EM e outras doenças é a colagenose, um processo

O Papel da Isquemia Venosa

Infarto Venoso Cerebral

Alterações na perfusão de lesões de EM e substância branca de aparência normal (NAWM)

Fibrina, interrupção do fluxo e isquemia

Evidências de que as anormalidades vasculares precedem a vasculite e a inflamação

As veias medulares do cérebro desempenham um papel fundamental na drenagem do sangue da subs‐

Sinal da veia central (CVS)

Evidência de veias dilatadas

Perda de densidade da veia medular (MVD)

Anomalias Venosas do Desenvolvimento (DVAs)

Alterações vasculares como um pré-cursor para a formação de lesões agudas

Gerando imagens da microvasculatura usando um agente de contraste USPIO

Anormalidades venosas observadas com microimagem

b) Micro-angiomas: também observamos vários comportamentos de vasos semelhantes a angiomas

Resumo da suposta linha do tempo dos eventos em Ms

Future Possibilities And Other Considerations

Author Contributions De volta ao to

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