Introdução à neuroimunologia Quadrimestre 2023-3 Aula 5

n e u r o i n f l a m a ç ã o, t r a u m a s e
Neuroinflamação traumas e

patologias agudas do snc

Patologias agudas do snc

Prof. Silvia Honda

Como na aula passada, não focaremos tanto na patologia, mas

Acidente sim nas relações com o sistema imunológico.

Vascular encefálico (AVE) Há dois tipos de AVE, um é o hemorrágico, onde temos o

extravasamento de sangue por conta de uma ruptura do vaso sanguíneo,

- Definição: condição em que há redução ou interrupção do fluxo sanguíneo, levando à morte

celular;
- AVE hemorrágico: extravasamento de sangue devido a ruptura de vaso sanguíneo, levando a
aumento de pressão intracraniana;
- AVE isquêmico: diminuição do suprimento sanguíneo levando à disfunção do tecido cerebral
na região.
e no isquêmico, sendo o mais comum, onde temos a diminuição do
suprimento sanguíneo em uma região, que leva à disfunção do tecido
cerebral dessa região (por conta da falta de oxigênio e glicose).
As causas dessas doenças são diversas, mas podemos citar as
mais comuns.
No AVE hemorrágico, temos o traumatismo cranioencefálico,
tumores cerebrais e má formações arteriovenosas e aneurismas. Todos
esses fatores geram o extravasamento de sangue na região e a
interrupção da chegada desse sangue que irrigaria determinada região.
Muitas vezes ele cursa com um aumento na pressão intracraniana, pelo
acúmulo do sangue, pressionando o tecido cerebral.
No AVE isquêmico, temos condições de trombose,
hipoperfusão sistêmica e embolismo (entupimento do vaso por gordura,
por exemplo). Esses fatores não permitem a chegada do sangue.

1 Ativação e polarização da microglia pós

AVE
Novamente a nossa aula será baseada em artigos.

Artigo 1: Lyu, Junxuan, et al. Microglial/Macrophage polarization and

function in brain injury and repair after stroke. CNS neuroscience &
therapeutics 27.5 (2021): 515-527.

Pontos-chave:
- Maior causa de mortalidade e morbidade a longo prazo no mundo;
- Dois tipos principais: isquêmico (70 a 80% dos casos) e
hemorrágico (10 a 20%);
- Quebra da BHE (aumento da permeabilidade);
- Cascatas de neuroinflamação (ciclo da neuroinflamação que
exacerba a inflamação, liberando citocinas);
- Morte neuronal;
- Déficits neurológicos;
- Tratamento limitado;
- Cursa com duas fases: fase aguda e crônica.
 Existem inicialmente a zona
onde ocorreu de fato o extravasamento
do sangue ou a oclusão do vaso,
causando a isquemia da região,
chamada de zona de infarto, destacado
em laranja. Mas ainda temos uma
segunda fase, destacada em amarela,
chamada de zona de penumbra. Essa
região circunda a zona de infarto. Ou
seja, a morte celular dos neurônios na zona de infarto, causa o
extravasamento de debris celulares e outros fatores que vão fazer o
espalhamento da morte neuronal ao redor do local inicial da lesão.
Além disso, esse artigo trás o ritmo de como funciona a
ativação microglial no AVE isquêmico (A) e no AVE hemorrágico (B –
ICH: intracerebral hemorrahge).
Em rosa temos o fenótipo M1 da microglia e em verde temos
o fenótipo M2. Podemos imaginar que o comum seria termos no início, 1.1.1 Fatores de transcrição
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ):
na fase aguda, temos a expressão do fenótipo M1 (pró-inflamatória) e,
- Família de receptores nucleares com ação antioxidante e anti-
em seguida, temos o fenótipo M2, resolvendo a neuroinflamação. Mas
inflamatória;
isso não ocorre no AVE isquêmico e isso que causa os problemas.
- Ativação leva à redução do fenótipo M1 e aumento do M2 na microglia.
Inicialmente temos um pico de M2, e a M1 evolui gradativamente,
chegando ao pico depois da primeira semana. Assim, não temos a ação
Membros da família STAT (signal transducer and activator of
esperada no quadro inflamatório, temos uma inversão no aparecimento
transcription):
dos fenótipos.
- Atuam na proliferação celular, imunidade e inflamação;
- STAT1: leva à ativação M1;
- STAT6: promove polarização M2 (tende para o lado M2, mas coloquei
aqui porque é da família STAT) após isquemia cerebral;
- STAT3: efeito contexto-dependente (hora vai fazer com que a
microglia ganhe o fenótipo M1, hora o M2 a depender do contexto).
E no AVE hemorrágico, temos de fato a fase M1 sendo
ativada/expressa logo início, decaindo ao longo do tempo, ao passo que ---------------
a M2 vai crescendo. Mesmo assim há uma descompensação e o ciclo da NFkB:
neuroinflamação não ocorre de forma correta. Além disso temos outras - Regula expressão de genes que farão a regulação ao tipo M1;
complicações do AVE hemorrágico, que inclui principalmente o - Ativação via TLR-2 e TLR-4 leva a aumento de citocinas pró-
aumento da pressão intracraniana. inflamatórias (IL-1β e IL-18) no AVE isquêmico e hemorrágico.

Determina o curso da lesão e as

fases de recuperação pós-AVE

Nrf2 (nuclear factor erythroid 2):

- Sua sinalização leva ao fenótipo M2 no AVE isquêmico e hemorrágico.

É importante sabermos todos esses fatores, porque assim

1.1 Fatores reguladores do fenótipo da microglia podemos modular a resposta inflamatória. Se ela está desregulada, como
Esse artigo também traz essa figura que traz os moduladores
no caso do AVE isquêmico, onde temos uma expressão M2 elevada e
da microglia, que vai fazer com que ela tenda ao fenótipo M1 ou M2.
sabemos que posteriormente teremos o aumento da M1, podemos
Em rosa temos a polarização M1 e em verde, a polarização
trabalhar com a inibição ou com a ativação de fatores de transcrição
M2 (ação anti-inflamatória) e os respectivos fatores que faz com que a
para tentar reverter os problemas que está ocorrendo nesses fenótipos.
microglia tenda a determinado fenótipo.
A expressão desses fatores que vão determinar o curso da lesão e as
fases da recuperação pós-lesão.

1.1.2 Moléculas e proteínas secretadas

- Sphingosine 1-phosphate (S1P): alvo modulatório da microglia no
AVE. Sua sinalização em modelo de isquemia ativa a microglia e impacta
em sua polarização para M1 – S1P favorece uma proteína que favorece
o tipo M1 da microglia.
- FAM19A3: polariza para M2 em modelos de isquemia cerebral.
1.1.3 Micro RNAs
- São RNAs pequenos não-codificantes que se ligam aos mRNAs (RNA
mensageiro) e regulam a expressão gênica em nível pós-transcricional;
- miR-155: promove polarização para M1 após AVE.
- miR-124: modula e altera o fenótipo de M1 para M2 na fase subaguda
do AVE;
- miR-183: reduz produção de citocinas pró-inflamatórias na microglia
via sinalização de NFkB em modelo de oclusão da artéria cerebral.
1.1.4 Canais iônicos
- Hv1: quando inibido, leva à polarização M2;
- Kv1.3: quando inibido, reduz expressão de mediadores pró-
inflamatórios.
Portanto, quando permanecem funcionais, tendem a levar a microglia
ao estado M1.
1.1.5 Drogas exógenas
- Berberine: controla polarização microglial;
- Vx-765: inibidora da caspase-1 (inflamassomo), suprime ativação de
NFkB;
- Agonista de PPARγ: leva à polarização M2.
2 Border associated macrophages ( ) com seus pés astrocitários próximos aos vasos, controlando a
Existe uma BAM especifica, marcada pelo CD163, que são
reprogramadas após o AVE e funcionam como fatores de quimiotaxias
(quimiocinas) que vão chamar outras células do sistema imune
periférico para dentro do sistema imune central, exacerbando o quadro
de inflamação.
Ao mesmo tempo, foi mostrado que ao eliminarmos as BAMs,
temos a redução da lesão isquêmica cerebral. Assim, no geral elas não
são benéficas no quadro de AVE, pois acabam exacerbando o quadro de
neuroinflamação na tentativa de conter o quadro lesivo, mas acabam
fazendo mais estrago do que arrumando.
2.1 Papéis da microglia no AVE
2.1.1 Integridade da BHE
- A ativação da microglia após o AVE eleva a expressão de
HIF-1 (hypoxia-inducible fator-1, fator expresso quando temos um
quadro de hipoxia), NFkB, ROS (espécie reativa de oxigênio) e NO
(oxido nítrico), que contribuem para o dano endotelial e a hiper
permeabilidade da BHE – ou seja, como vimos no inicio, temos essa
característica da perda da integridade da BHE, no caso do hemorrágico
é diretamente e no caso do isquêmico, seria pela elevação desses fatores;
- Ativação da microglia/macrófago perivascular aumenta a
liberação de citocinas pró-inflamatórias que alteram a integridade da
BHE na fase aguda pós-isquemia – o astrócito é ativado e é ele que fica
permeabilidade da BHE. Assim, se está ativado, aumenta essa

Células mieloides do SNC Células mieloides periféricas permeabilidade;

(microglia) (BAM) - Citocinas pró-inflamatórias ativam células endoteliais: leva

a aumento da expressão de moléculas de adesão, que faz aumentar a
- Alta taxa de autorrenovação; infiltração de leucócitos (do sistema imune periférico) circulantes no
- Renovadas pela medula óssea;
- Renovação lenta parênquima cerebral desencadeando inflamação na fase tardia/crônica
- Renovação rápida;
do AVE;
Infiltração de monócitos: - CD163 + BAM: reprogramadas
- Microglia/macrófagos ativados podem migrar para vasos
importante para o após o AVE, resultando na
sanguíneos e fagocitam células endoteliais por fagocitose logo após a
processo inflamatório quimiotaxia de leucócitos e
pós AVE
reperfusão (em ambos AVE temos a microglia tentando dar conta do
prejuízos neurológicos;
quadro lesivo).
- Depleção de BAM: reduz lesão
isquêmica cerebral.
2.1.2 Neurogênese
Após o AVE, uma resposta natural é o aumento na
Aula passada falamos das DAMs. No AVE, foram descoberto
proliferação celular na fase aguda. Provavelmente na tentativa do
as BAMs, que são microglias, ou melhor dizendo, macrófagos (pois são
organismo de restituir as células que foram perdidas.
células mieloides periféricas, não são residentes do SNC) e estão
- Liberação de citocinas pela microglia: influencia essa
localizadas nas bordas, por isso recebem o nome macrófagos associados
proliferação, diferenciação e neurogênese pós-AVE;
a bordas.
- AVE: citocinas liberadas em M2 levam a aumento da
Estão localizadas principalmente na leptomeninge (junção das
proliferação e diferenciação das células progenitoras neurais (NPCs);
duas meninges menos espessas: pia-máter e aracnoide, mais próximas
- Além de ter influência na proliferação e diferenciação, a
do tecido cerebral), no plexo coroide (interior dos ventrículos) e na
microglia também possui papel na migração de NPCs.
região perivascular (vasos).
As BAMs aparecem em quadros de AVE e diferentemente da
microglia, são renovadas pela medula óssea e possuem uma renovação 2.1.3 angiogênese
Angiogênese é a formação de novos vasos.
bastante rápida.
- Depende da polarização da microglia;
A microglia possui uma alta taxa de autorrenovação, que seria
- M2: promove angiogênese (assim como M1 prejudica a
uma proliferação microglial, principalmente no início da vida e frente a
angiogênese – portanto a liberação de citocinas pró e anti-inflamatórias
quadros de lesão no SNC. Mas a sua renovação é muito mais lenta
influenciam diretamente a formação de novos vasos);
quando comparada à renovação frente ao AVE, que vem pela medula
- Na fase tardia, a microglia atua na formação de vasos via
óssea e adentram o SNC.
VEGF;
 - Microglia pode promover indiretamente a liberação de 2 Fases do
VEGF-A e PDGF-BB (platelet-derived growth factor-BB) de células
endoteliais, aumentando a angiogênese. Artigo 2: Jassam, Yasir N., et al. Neuroimmunology of traumatic brain
injury: time for a paradigm shift. Neuron 95.6 (2017): 1246-1265.

2.1.4 Integridade da substância branca Pontos-chave:

- Fase aguda do AVE: super expressão de citocinas - Lesão primária: no momento do impacto. Lesão
inflamatórias como iNOS e TNF-αpela microglia ativada pode levar à direta/mecânica no tecido neural – não é possível atuar;
lesão de OPCs (oligodendroglial progenitor cells – células progenitoras - Lesão secundária: minutos a meses após o insulto primário
de oligodendrócitos) e dos próprios oligodendrócitos, dessa forma – excitotoxicidade, geração de ROS, resposta neuroinflamatória intensa
prejudicando a mielinização; – atuação nessa fase é imprescindível para que não haja evolução no
- Fase subaguda e crônica do AVE: fenótipo M2 promove quadro do TCE.
oligodendrogênese;
- Citocinas anti-inflamatórias como TGF-βe IL-10
estimulam a remielinização 14 dias após AVE e a fagocitose de debris
de mielina;
- Modelo experimental de AVE hemorrágico: fibras no
hematoma são usadas como arcabouço para a infiltração da microglia,
para que realize o clearance (limpeza dos debris celulares).

2.1.5 Neuroplasticidade
- Microglia/macrófagos podem modificar rapidamente a
atividade neuronal e modular a função sináptica após o AVE;
- Após isquemia transitória (isquemia que dura um tempo
menor que a isquêmica): duração dos contatos entre processos
microgliais e sinapses é substancialmente aumentado – promovendo
renovação sináptica.
Ou seja, a microglia pode atuar na renovação sináptica, seja
após o AVE clássico como na isquemia transitória.
A lesão primária engloba a fase 1 e a lesão secundaria engloba
as fases 2 e 3.

Traumatismo 2.1 Fase 1

- Liberação de ATP, HSPs, HGMB1, etc. (DAMPS);
cranioencefálico (TCE) - Ligação DAMPS – receptores;
- Ativação microglial e formação de inflamassomos;
- Definição: qualquer lesão de etiologia traumática que afete o parênquima cerebral ou suas
estruturas subjacentes, como as meninges, os vasos, a calota craniana e o couro cabeludo;
- Síntese e translocação de NFkB – liberação de
- Principais causas: Quedas (47%), batidas (15%), acidentes automobilísticos (14%), assaltos amplificadores (citocinas e moduladores) pró-inflamatórios;
(9%), outros (7%), desconhecidos (8%); - Ativação do sistema complemento;
- Afeta principalmente o sexo masculino, entre 20 a 59 anos.
- Recrutamento de neutrófilos.
1 Causas Super liberação inicial de DAMPs, que se ligação a receptores
que irão ativar a microglia e estimular a formação de inflamassomo, que
leva à fase 2.

2.2 Fase 2
- Recrutamento de células T e monócitos (do sistema imune
periférico, recrutados pela microglia ativada);
- Liberação de citocina anti-inflamatórias;
- Clearance de debris e células lesionadas (limpeza dos debris
Também conhecido como TBI (trumatic brain injury), suas
e das células que foram lesionadas).
causas podem ser por:
- Impacto direto – causando ou não ruptura da calota
craniana; frequentemente acompanhado por um acúmulo de sangue e 2.3 Fase 3
- Ideal: resolução da inflamação e reparo tecidual, liberação
aumento da pressão intracraniana;
de fatores tróficos e isolamento da área lesionada via cicatriz glial
- Lesão por aceleração/desaceleração – como é o caso do
Mas não é isso que ocorre. Há uma perpetuação do ciclo da
Ayrton Sena;
neuroinflamação, gerando uma resposta exagerada da microglia.
- Lesão por explosão.
 Abaixo temos um gráfico ilustrando a super liberação das
DAMPs, citocinas e quimiocinas na fase aguda, em vermelho. A chegada
dos neutrófilos em azul, que é a resposta primaria. Depois temos a
ativação da microglia e dos astrócitos em verde, na fase 2. Os monócitos
circulantes chegando na mesma fase, em amarelo. E as células T e B
em roxo, que deveria perpetuar por semanas, resolvendo ao final o
quadro de inflamação, mas na maioria dos casos não é o que ocorre.
mitocôndria, com uma perda passiva de moléculas intracelulares que
funcionam como DAMPs, ativando ainda mais a microglia, fazendo esse
ciclo se perpetuar.
Em resumo, temos uma via diferente que cursa com a
desestabilização da membrana celular do neurônio, gerando o aumento
da permeabilidade neuronal, fazendo com que tenha uma desregulação
energética da mitocôndria, que culminará na liberação dessas moléculas
intracelulares que funcionarão como DAMPs.

Reage com ácidos gráxos

Lesão neuronal
poliinsaturados

↑Glutamato Desestabiliza membranas

celulares e mitocondriais

NMDA
- Excitotoxicidade;
- Transdução desregulada
↑Influxo de cálcio de energia;
- Geração de radicais livres;
- ROS
Desregulação da
mitocôndria, perda
passiva de moléculas
intracelulares que
funcionam como DAMPs

3 Ativação microglial 3 Desencadeadores da neuroinflamação

Artigo 3: Samantha, S.; Acosta, S.; Lozano, D. Neuroinflammation in Esses desencadeadores citados acima foram chamados de
traumatic brain injury: A chronic response to an acute injury. Brain desencadeadores passivos da neuroinflamação.
circulation, 3.3 (2017): 135.
Artigo 4: Wofford, K. L., David, J. L.; Kacy Cullen, D. Acute drivers 3.1 Desencadeadores passivos da neuroinflamação
- DAMPs;
of neuroinflammation in traumatic brain injury. Neural regeneration
- Íons;
research 14.9 (2019): 1481.
- Citocinas.

Samantha et al.: Wofford et al.: TCE Permeabilidade neuronal:

TCE por laser em por lesão mecânica inflamação
camundongos em porcos
Rápida ativação microglial
(em minutos)
Aumento da densidade microglial e
da ativação microglial
Na fase secundaria, a neuroinflamação que inicialmente é
localizada, pode sofrer um espalhamento a partir da região inicial.
Esses estudos foram feitos em diferentes modelos animais e
em TCEs causados por diferentes motivos. Em todos esses casos há algo
em comum: uma rápida ativação microglial, que ocorre em minutos.
E uma novidade é que existe um quadro de permeabilidade
neuronal que vai iniciar/exacerbar a neuroinflamação, que é causado
justamente pela ativação microglial.
Assim, no esquema abaixo temos um quadro de lesão
neuronal que fará com que aumente a liberação de glutamato, que gera
a morte por excitotoxicidade, aumentanto o influxo de cálcio no
neurônio além disso, há uma transdução desregulada de energia,
mexendo com todo o metabolismo celular, e a geração de radicais livres
e espécies reativas de oxigênio. Esses ROS irão agir com ácidos graxos
e isso fará com que tenha uma desestabilização das membranas celulares
e mitocondriais, internamente à célula, gerando uma desregulação na
3.1.1 DAMPs Damage-associated pattern
- Proteínas, ácidos nucleicos e outras moléculas liberadas por
células que sofreram lesão ou morte;
- HMGB1;
- Heat shock proteins (HSP);
- Proteínas S100;
- Ácido úrico;
- Sulfato de heparina;
- Degradação do ácido hialurônico da matriz extracelular pelas
hialuronidases e ROS: produz hialuronan, iniciando a resposta pró-
inflamatória;
- ATP: liberada por neurônios lesados ou por astrócitos.
3.2 Desencadeadores ativos da neuroinflamação
Depois, na fase posterior temos a regulação positiva dos
desencadeadores ativos da neuroinflamação.
- Regulação positiva da síntese e liberação de várias moléculas
pode levar à reatividade imune celular:
- Interleucinas: TNF-α, IL-1β e IL-6. Lembrando que as
duas primeiras atuam diretamente para lesar a mielina;
- Metaloproteinase – 2 (MMP-2 ou gelatinase A) e
Metaloproteinase – 9 (MMP-9 ou gelatinase B) – proteases que clivam
a IL-1β e desestruturam a matriz extracelular e, portanto, vão exacerbar
a permeabilidade da BHE;
- Formação de inflamassomo da microglia e em neurônios;
 - Desregulação de barreira hematoencefálica: aumento da
permeabilidade é bimodal – ou seja, ocorre em dois picos (após algumas
horas e após alguns dias). O impacto mecânico faz uma quebra física
da BHE, mas após alguns dias da lesão, a BHE ainda é prejudicada.
- Liberação de vesículas extracelulares (exossomas e
microvesículas): amplificam inflamação, carregando DAMPs;
- Segunda onda de permeabilização da BHE: promovida pela
MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1) ou pela CCL2 – expresso
por todos os tipos celulares neurais e age como quimiocina, além de
diminuir as junções apertadas na BHE
Na imagem abaixo, temos um resumo de tudo que é liberado.
representados pela estrela azul, onde eles formam uma cicatriz glial que
impedem a chegada de fatores neurotróficos, ao mesmo tempo que
também impedem o espalhamento da lesão.
Artigo 5: Liu, Xiangyu, et al. "Inflammatory response to spinal cord
injury and its treatment." World neurosurgery 155 (2021): 19-31.
Apesar do artigo não estar muito bem escrito, ele traz figuras
muito bonitas.
A LM também possui duas fases, uma primária e outra
secundaria.
A lesão primaria é no momento do impacto mesmo, assim
como no TCE, que ocorre o rompimento da medula com o rompimento
neuronal.
Na lesão secundária já temos um quadro de inflamação e
ativação das cascatas neuroinflamatória e a formação da cicatriz glial
que, ao mesmo tempo que faz com que a lesão não se espalhe, impede
a chegada de fatores neurotróficos para tentar conter a lesão e restaurar
o rompimento axonal.

Lesão medular (LM) O esquema abaixo traz ilustrado o que ocorre em cada uma
das fases.
- Definição: é uma condição debilitante causada pelo rompimento da medula espinhal, levando
à perda de movimentos e sensibilidade na região abaixo do local da lesão;
- Dependendo da altura da lesão, pode ocorrer paraplegia ou quadriplegia;
- De acordo com a OMS, 250 a 500 mil pessoas sofrem lesão medula traumática todos os
anos, no mundo inteiro;
- A maior parte dos casos ocorre em homens, entre 16 e 42 anos.
Principais causas: Acidentes automobilísticos (48%), quedas (23%), violência (17%) e esportes
(12%).

Figura 2: Imagem explicativa do local da medula espinhal que sofreu o trauma. A lesão se espalha
com o tempo, e os astrócitos reativos migram até o local para formar a cicatriz glial, barreira
física que impede o espalhamento da lesão. As microglias se tornam ativadas, e os macrófagos
migram para o local. A bainha de mielina próxima à lesão se torna danificada, prejudicando a
transmissão de informação dos neurônios. Figura adaptada de Zhou, Xiaoping et al. (2014).

Na imagem acima temos ilustrado um conjunto de axônios

com a bainha de mielina. Em vermelho, temos a região da lesão, onde
é possível ver, em verde, as células microgliais se dirigindo ao local da
lesão. Em cinza, temos o espalhamento da lesão e os astrócitos,
1 Neuroinflamação
A imagem abaixo traz uma linha do tempo desde o momento
que ocorre a lesão e os momentos seguintes, até a formação da cicatriz
glial.
A) Produção das proteínas P-selectina e E-selectina: aumento
da permeabilidade vascular – fazendo com que neutrófilos se dirijam
para a área da lesão;
B) Migração de neutrófilos para área da lesão;
C) Ativação microglial – liberação de citocinas e quimiocinas
que ocasionarão o item D;
D) Migração de linfócitos;
E) Formação da cicatriz glial.
Assim, temos uma lesão não somente neuronal, mas também
de oligodendrócitos e a destruição da bainha de mielina dos axônios dos
neurônios que foram lesionados. E a tabela abaixo traz as células e os
fatores que atuam na inflamação depois de uma lesão medular.
A figura abaixo mostra o ritmo da M1 e M2 ao longo do
tempo na lesão medular. A primeira é a resposta esperada e a segunda,
o que ocorre na lesão medular. Assim como nas outras patologias, não
temos uma resposta regular, mas sim o aumento de M1 inicialmente
com um segundo pico que ocorre alguns dias depois da lesão medular,
em vermelho. Assim como o fenótipo M2 da microglia fica sempre
suprimida, em verde.
Assim, busca-se a atenuação do fenótipo M1 e o aumento da
expressão do fenótipo M2 para tentar chegar o mais próximo da reposta
esperada.
Artigo 6: Hellenbrand, Daniel J., et al. "Inflammation after spinal cord
injury: a review of the critical timeline of signaling cues and cellular
infiltration." Journal of neuroinflammation 18.1 (2021): 1-16.
O artigo mostra as interações das diversas citocinas
inflamatórias. Uma característica interessante é que na lesão medular,
existem diversos M2, que possuem características diferentes, nem
sempre tão anti-inflamatórias.
Figura 1: Line graph displaying the percentage of studies that observed significant upregulation
in IL-1β, TNFα, IL-6, and IL-10. The majority of investigators observe a significant
upregulation of the three most investigated inflammatory cytokines early after injury and TNFα
and IL-1β remain upregulated. The anti-inflammatory cytokine IL-10 lags further behind and
the majority of investigators show it peaking around 1-week post-injury.
 a. II, III e IV estão corretas.
b. I, III e IV estão corretas.
c. II e IV estão corretas.
d. I, II e III estão corretas.

4- Correlacione as fases do traumatismo cranioencefálico com os

eventos que ocorrem em cada fase:
I - síntese e translocação de NFkB – liberação de amplificadores pró-
Figura 2: Primary injury after SCI causes cell membrane disruption and rupture of blood vessels inflamatórios
leading to secondary injury with extensive upregulation of cytokines/chemokines and infiltration
II - resolução da inflamação e reparo tecidual, liberação de fatores
of immune cells. Microglia, the resident macrophages, are early responders and become
indistinguishable in terms of morphology from peripherally derived macrophages. In rats, tróficos e isolamento da área lesionada via cicatriz glial
neutrophils peak early in the injury at around 24 h and gradually decrease over the next 7– III - Recrutamento de células T e monócitos
10 days, while lymphocytes peak at lower levels and at a much later time. Pericytes also infiltrate
IV - liberação de ATP, HSPs, HGMB1, etc. (DAMPS)
later and interact with microglia around the edges of the injury and this entire injury site is
encased by activated astrocytes. V - ativação microglial e formação de inflamassomos
VI - clearance de debris e células lesionadas
VII - ativação do sistema complemento
VIII - liberação de citocinas anti-inflamatórias
Quizz – estudo dirigido 1 IX - recrutamento de neutrófilos
1- Sobre o acidente vascular encefálico, assinale a alternativa correta:
a. Fase 1: II, III, IV, V, VII e IX; Fase 2: I e VI; Fase 3: VIII
a. O ‘nuclear erythroid -related factor 2’ (Nrf2) e sua via de sinalização
b. Fase 1: II, IV, V, VI, VII e VIII; Fase 2: I e III; Fase 3: IX
leva à polarização da microglia para o fenótipo M1 M2 no AVE
c. Fase 1: I, II, VII e IX; Fase 2: III, VI e VIII; Fase 3: IV e V
isquêmico e hemorrágico.
d. Fase 1: I, IV, V, VII e IX; Fase 2: III, VI e VIII; Fase 3: II
b. No AVE isquêmico, a microglia com fenótipo M1 exibe uma
tendência a decréscimo ao longo das duas primeiras semanas após a
lesão, enquanto a microglia M2 tem uma tendência a aumentar. (ao
5- Sobre a neuroinflamação na lesão medular, assinale a alternativa
contrário)
correta:
c. No AVE hemorrágico, a microglia gradualmente passa do fenótipo
I - Na lesão primária secundária ocorre formação da cicatriz glial, que
M2 para o fenótipo M1 (ao contrário) na primeira semana após a lesão.
isola o local da lesão impedindo seu espalhamento.
d. A ativação do NF-κB via receptores toll-like (TLR2 and TLR4)
II - As principais células afetadas pela lesão medular são os neurônios e
aumenta os níveis de citocinas pró-inflamatórias no AVE isquêmico e
os oligodendrócitos.
hemorrágico.
III – A neuroinflamação ocorre na lesão secundária da lesão medular.
IV – Não há infiltração de leucócitos no local da lesão.
a. II e III estão corretas.
2- Sobre as ‘Border-Associated Macrophages’ (BAMs), é incorreto
b. I e II estão corretas.
afirmar
c. II, III e IV estão corretas.
a. Sua depleção reduz a lesão isquêmica cerebral.
d. I, II e III estão corretas.
b. Contribuem para a maior permeabilidade da barreira
hematoencefálica.
c. São renovadas lentamente.
d. São encontradas nas leptomeninges, no plexo corióide e na região
perivascular.

3- São papéis da microglia no AVE:

I – Liberar mediadores inflamatórios, como HIF-1 (hypoxia-inducible
fator-1), NFkB, ROS e NO, que contribuem para o dano endotelial e a
hiperpermeabilidade da barreira hematoencefálica.
II – Liberar citocinas em M1 M2 que levam ao aumento da proliferação
e diferenciação das células progenitoras neurais.
III - Promover indiretamente a liberação de VEGF-A e PDGF-BB
(platelet-derived growth factor-BB) de células endoteliais, aumentando
a angiogênese.
IV – Liberar de forma excessiva iNOS e TNF-α, levando à lesão de
OPCs (oligodendroglial progenitor cells) e oligodendrócitos.