DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC - BILÍNGUE)

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é definida como um

estado patológico caracterizado por sintomas respiratórios persistentes e
limitação do fluxo aéreo não totalmente reversível. A DPOC inclui enfisema,
um distúrbio definido anatomicamente, que se caracteriza por destruição dos
alvéolos pulmonares e dilatação dos espaços aéreos; bronquite crônica, uma
condição definida clinicamente por tosse crônica e expectoração purulenta;
e doença das pequenas vias aéreas, uma condição na qual os bronquíolos
de pequeno calibre se encontram estreitados e são menos numerosos. A
definição clássica de DPOC exige a presença de obstrução crônica ao fluxo de
ar, determinada por espirometria, o que geralmente ocorre em casos de
exposições ambientais prejudiciais – mais comumente o tabagismo.
Enfisema, bronquite crônica e doença de pequenas vias aéreas estão
presentes em graus variados nos diferentes pacientes com DPOC. Os
pacientes com história de tabagismo sem obstrução crônica do fluxo de ar
podem ter bronquite crônica, enfisema e dispneia. Embora esses pacientes
não sejam incluídos na definição clássica de DPOC, eles podem ter processos
patológicos semelhantes. Podem ocorrer sintomas respiratórios e outras
características de DPOC em pessoas que não preenchem uma definição de
DPOC com base apenas na obstrução ao fluxo de ar determinada por limiares
espirométricos de normalidade.

→PATOGÊNESE
A limitação do fluxo aéreo, principal alteração fisiológica da DPOC,
pode advir de doença das pequenas vias aéreas e/ou enfisema. As pequenas
vias aéreas podem se tornar estreitadas por causa de células (hiperplasia e
acúmulo), muco e fibrose; foi demonstrada extensa destruição de pequenas
vias aéreas como marca registrada da DPOC. Embora os mecanismos
biológicos exatos que levam à DPOC não tenham sido determinados, foram
identificados vários tipos celulares, moléculas e vias a partir de estudos em
células e modelos animais. A patogênese do enfisema está mais claramente
definida que a patogênese da doença das pequenas vias aéreas. Ocorre a
destruição vascular pulmonar em conjunto com doença das pequenas vias
aéreas e enfisema.
 Com a exposição de longo prazo à fumaça de cigarro em pessoas
geneticamente suscetíveis, as células epiteliais pulmonares e os linfócitos T e
B recrutam células inflamatórias para o pulmão. As vias biológicas com
desequilíbrio protease-antiprotease, desequilíbrio oxidante/antioxidante,
apoptose e reparo pulmonar levam a destruição da matriz extracelular, morte
celular, inflamação crônica e reparo ineficaz. Embora a maioria dessas vias
biológicas influencie múltiplos resultados patológicos, foi demonstrada
apenas uma única relação entre as vias e os resultados.

O paradigma atual dominante para a patogênese do enfisema

compreende uma série de quatro eventos inter-relacionados:
(1) a exposição crônica à fumaça de cigarro em pessoas geneticamente
suscetíveis desencadeia o recrutamento de células inflamatórias e
imunológicas dentro de vias aéreas de grande e pequeno calibres e nos
espaços aéreos terminais dos pulmões;
(2) as células inflamatórias liberam proteinases que danificam a matriz
extracelular que sustenta as vias aéreas, a vascularização e as superfícies de
trocas gasosas do pulmão;
(3) ocorre a morte celular estrutural por meio de dano induzido por
oxidação, senescência celular e perda proteolítica de áreas de aderência da
matriz celular, levando a perda extensa de vias aéreas de pequeno calibre,
supressão da vascularização e destruição alveolar;
 (4) o reparo desordenado da elastina e de outros componentes da
matriz celular contribui para o alargamento dos espaços aéreos e para o
enfisema.
A elastina, principal componente das fibras elásticas, é um
componente altamente estável da matriz extracelular, fundamental à
integridade do pulmão. A hipótese da elastase: antielastase, proposta em
meados da década de 1960, postula que o equilíbrio entre as enzimas que
degradam a elastina e os seus inibidores determina a suscetibilidade do
pulmão à destruição, o que induz à dilatação dos espaços aéreos. Essa
hipótese se baseou na observação clínica de que pacientes com deficiência
genética na α1-antitripsina (α1AT), o inibidor da serina-proteinase elastase do
neutrófilo, apresentavam risco elevado de enfisema e que a instilação de
elastases, incluindo a elastase do neutrófilo, em experimentos com animais
resultou em enfisema. A hipótese da elastase: antielastase permanece como
um mecanismo importante no entendimento do desenvolvimento de
enfisema. Entretanto, uma complexa rede de células imunes e inflamatórias
e proteinases adicionais que contribuem para o enfisema foram
posteriormente identificadas. Em caso de exposição aos oxidantes da fumaça
do cigarro, os macrófagos pulmonares e as células epiteliais se tornam
ativados, produzindo proteinases e quimiocinas que atraem outras células
inflamatórias e imunes. O estresse oxidativo é um componente importante
da biopatologia da DPOC; o fator de transcrição NRF2, um importante
regulador do equilíbrio oxidante-antioxidante, e o SOD3, um potente
antioxidante, foram implicados na patogênese do enfisema em modelos
animais. A disfunção de mitocôndrias na DPOC pode piorar o estresse
oxidativo. Um mecanismo de ativação do macrófago ocorre por meio da
inativação da histona-desacetilase 2 (HDAC2), induzida pelos oxidantes,
deslocando o equilíbrio para a cromatina acetilada ou frouxa, expondo os
sítios do fator nuclear kappa-B e levando à transcrição das
metaloproteinases da matriz, das citocinas pró-inflamatórias, como a
interleucina 8 (IL-8), e do fator de necrose tumoral α (TNF-α); esses eventos
levam ao recrutamento de neutrófilos. As células T CD8+ também são
recrutadas em resposta à fumaça do cigarro e liberam a proteína 10 induzível
pela interferona (IP-10, CXCL-7), que por sua vez leva o macrófago a produzir
a sua própria elastase (metaloproteinase matricial 12 [MPM-12]).
 As metaloproteinases matriciais e as serina-proteinases,
principalmente a elastase do neutrófilo, trabalham em conjunto degradando
o inibidor uma da outra, levando à destruição do pulmão. Os produtos de
clivagem proteolítica da elastina servem como quimiocinas de macrófagos, e
a prolina-glicina-prolina (gerada pela clivagem proteolítica do colágeno) é
uma quimiocina neutrofílica – alimentando esta alça de feedback positivo
destrutiva. Acredita-se que a degradação da elastina e o reparo desordenado
sejam mecanismos primários no desenvolvimento do enfisema.
Há algumas evidências de que mecanismos autoimunes podem
promover a progressão da doença. Observa-se um aumento de células B e
folículos linfoides ao redor das vias aéreas nos pacientes com DPOC,
particularmente naqueles com doença avançada. Também foram
encontrados anticorpos contra fragmentos de elastina; foram detectados
autoanticorpos IgG com avidez pelo epitélio pulmonar e potencial para
mediar citotoxicidade.
A perda concomitante dos cílios do epitélio das vias aéreas induzida
pela fumaça do cigarro e o comprometimento da fagocitose dos macrófagos
predispõem à infecção bacteriana com neutrofilia. Na doença pulmonar
terminal, muito após a cessação do tabagismo, ainda há uma resposta
inflamatória exuberante, sugerindo que a inflamação induzida pela fumaça
do cigarro inicie a doença e, em pessoas suscetíveis, estabeleça um processo
crônico que pode continuar a progressão da doença mesmo após a cessação
do tabagismo.
A morte celular estrutural mediada pela oxidação da fumaça do cigarro
ocorre por meio de vários mecanismos, incluindo a produção excessiva de
ceramida e a inibição por Rtp801 do alvo da rapamicina em mamíferos
(mTOR), levando à morte celular, bem como à inflamação e à proteólise. O
envolvimento de mTOR e de outros marcadores de senescência levou ao
conceito de que o enfisema se parece com o envelhecimento prematuro do
pulmão.
A capacidade do pulmão adulto de substituir a microvascularização e
as pequenas vias aéreas perdidas e de reparar os alvéolos danificados parece
limitada. A captação de células apoptóticas pelos macrófagos normalmente
leva à produção de fatores de crescimento e interrompe a inflamação,
promovendo o reparo do pulmão. A fumaça do cigarro compromete a
captação de células apoptóticas pelos macrófagos, limitando o reparo. É
improvável que o intrincado e dinâmico processo de septação, responsável
pela formação dos alvéolos durante o desenvolvimento do pulmão, possa ser
reativado no pulmão de pessoas adultas.

→PATOLOGIA
A exposição à fumaça dos cigarros pode afetar as vias aéreas de grande
calibre, as de pequeno calibre (diâmetro ≤ 2 mm) e os alvéolos. As alterações
das vias aéreas de grande calibre provocam tosse e expectoração, e as
anormalidades das pequenas vias aéreas e dos alvéolos são responsáveis pelas
alterações fisiológicas. Inflamação de vias aéreas, destruição e
desenvolvimento de enfisema estão presentes na maioria dos pacientes com
DPOC; entretanto, eles parecem ser processos relativamente independentes
e suas contribuições relativas para a obstrução variam de uma pessoa para
outra. Os estágios iniciais da DPOC, com base na gravidade da obstrução ao
fluxo de ar, parecem estar primariamente associados com doença de vias
aéreas de pequeno e médio calibres, com a maioria das pessoas nas classes 1
e 2 da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
demonstrando pouco ou nenhum enfisema. O desenvolvimento precoce de
obstrução crônica ao fluxo de ar é desencadeado pela doença das pequenas
vias aéreas. Os estágios avançados da DPOC (GOLD 3 e 4) são tipicamente
caracterizados por enfisema extenso, embora haja um pequeno número de
pessoas com obstrução muito grave (GOLD 4) e praticamente sem enfisema.
As pessoas com maior risco de progressão da DPOC são aquelas com doença
agressiva das vias aéreas e enfisema. Assim, o achado de enfisema (por TC de
tórax) cedo ou tarde no processo da doença sugere maior risco de progressão
da doença.
Em geral, o tabagismo causa dilatação das glândulas mucosas e
hiperplasia das células caliciformes, levando à tosse e à expectoração de
muco que definem a bronquite crônica, mas essas anormalidades não estão
relacionadas com a limitação do fluxo aéreo. Em resposta à fumaça do cigarro,
as células caliciformes aumentam não apenas em número, mas também em
extensão na árvore brônquica. Os brônquios também sofrem metaplasia
escamosa, predispondo à carcinogênese e interrompendo a depuração
mucociliar. Embora não seja tão marcante quanto se observa na asma, os
pacientes podem ter hipertrofia da musculatura lisa e hiper-reatividade
brônquica, acarretando limitação do fluxo aéreo. O influxo de neutrófilos está
associado à expectoração purulenta durante as infecções das vias aéreas.
Independentemente da sua atividade proteolítica, a elastase dos neutrófilos
encontra-se entre os estimuladores de secreção mais potentes conhecidos.
Na maioria dos pacientes com DPOC, o principal local de aumento da
resistência são as vias aéreas com diâmetro ≤ 2 mm. As alterações celulares
típicas são metaplasia das células caliciformes, com essas células secretoras
de muco substituindo as células exócrinas bronquiolares (club cells)
secretoras de surfactante. Também pode haver hipertrofia da musculatura
lisa. Pode haver estreitamento luminal por fibrose, excesso de muco, edema
e infiltração celular. A redução do surfactante pode aumentar a tensão
superficial na interface entre ar e tecidos, predispondo ao estreitamento ou
colapso das vias aéreas. A bronquiolite respiratória com acúmulo de células
inflamatórias mononucleares nos tecidos das vias aéreas distais pode causar
destruição proteolítica das fibras elásticas dos bronquíolos respiratórios e dos
ductos alveolares, nos quais as fibras estão concentradas como anéis ao redor
das entradas dos alvéolos. O estreitamento e a exclusão das pequenas vias
aéreas de pequeno calibre precedem o aparecimento da destruição
enfisematosa. Foi demonstrado que a DPOC avançada está associada com
perda de muitas das vias aéreas de pequeno calibre e com perda significativa
semelhante da microvascularização pulmonar.
O enfisema caracteriza-se por destruição dos espaços aéreos
envolvidos na troca gasosa, ou seja, bronquíolos respiratórios, ductos
alveolares e alvéolos. As paredes dessas estruturas tornam-se perfuradas, e
mais tarde seu lúmen é obstruído pela coalescência de delicadas estruturas
alveolares para formar espaços aéreos enfisematosos maiores. Grande
número de macrófagos acumula-se nos bronquíolos respiratórios de
essencialmente todos os tabagistas. O lavado broncoalveolar desses
indivíduos contém cerca de cinco vezes a quantidade de macrófagos do
lavado de não tabagistas. Neutrófilos e linfócitos T, em particular as células
CD8+, também estão aumentados no espaço alveolar de tabagistas.
O enfisema é classificado em tipos patológicos distintos, que incluem o
centrolobular, o panlobular e o parasseptal. O enfisema centrolobular, o tipo
mais frequentemente associado ao tabagismo, caracteriza-se por espaços
aéreos dilatados encontrados (inicialmente) em associação com os
bronquíolos respiratórios. Esse tipo de enfisema costuma ser mais marcante
nos lobos superiores e nos segmentos superiores dos lobos inferiores, sendo
em geral focal. O termo enfisema panlobular refere-se à presença de
espaços aéreos anormalmente grandes que se distribuem uniformemente
dentro e ao longo das unidades acinares. Em geral, o enfisema panlobular é
observado nos pacientes com deficiência de α1AT, que mostra predileção pelos
lobos inferiores. O enfisema parasseptal ocorre em 10 a 15% dos casos e se
distribui ao longo das margens pleurais com preservação relativa do núcleo
do pulmão ou das regiões centrais. Ele está comumente associado com
inflamação significativa das vias aéreas e com enfisema centrolobular.

→FISIOPATOLOGIA
A redução persistente das taxas de fluxo expiratório forçado é a
anormalidade mais típica da DPOC. Também são observados aumentos dos
volumes residuais e da razão volume residual/capacidade pulmonar total,
distribuição não uniforme da ventilação e desequilíbrio da ventilação-
perfusão.
1. Obstrução do fluxo aéreo
A limitação do fluxo aéreo, também conhecida como obstrução do
fluxo aéreo, geralmente é determinada com propósitos clínicos pela
espirometria, que inclui manobras de expiração forçada após a inspiração do
indivíduo até sua capacidade pulmonar total. Importantes parâmetros
obtidos a partir da espirometria incluem o volume de ar expirado durante o
volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e o volume total de ar
expirado durante toda a manobra espirométrica (capacidade vital forçada
[CVF]). Os pacientes com obstrução do fluxo aéreo relacionada com DPOC
têm reduções crônicas da razão VEF1/CVF. Ao contrário da asma, o
VEF1 reduzido na DPOC raras vezes mostra grandes respostas à inalação de
broncodilatadores, embora seja comum observar melhorias de até 15%.
2. Hiperinsuflação
Os volumes pulmonares também são avaliados rotineiramente pelos
testes de função pulmonar. Na DPOC, em geral há “encarceiramento de ar”
(aumentos do volume residual e da razão entre volume residual e capacidade
pulmonar total) e hiperinsuflação progressiva (ampliação da capacidade
pulmonar total) nos estágios avançados da doença. A hiperinsuflação do tórax
durante a respiração corrente preserva o fluxo expiratório máximo, porque, à
medida que o volume pulmonar aumenta, a pressão da retração elástica se
eleva e as vias aéreas dilatam-se, de modo que a resistência diminui nessas
vias.
Apesar de compensar a obstrução das vias aéreas, a hiperinsuflação
pode empurrar o diafragma para uma posição retificada, o que acarreta
alguns efeitos adversos. Em primeiro lugar, devido à redução da zona de
aposição entre o diafragma e a parede do abdome, a pressão abdominal
positiva durante a inspiração não é aplicada de forma tão eficiente na parede
torácica, limitando os movimentos do gradil costal e dificultando a inspiração.
Em segundo lugar, como as fibras musculares do diafragma retificado são
mais curtas do que as do diafragma com curvatura normal, elas possuem
menor capacidade de gerar pressões inspiratórias do que as fibras normais.
Em terceiro lugar, o diafragma retificado precisa gerar tensão maior para
desenvolver a pressão transpulmonar necessária para produzir a respiração
corrente. Em quarto lugar, o gradil torácico está distendido além do seu
volume de repouso normal, e durante a respiração corrente os músculos
inspiratórios precisam realizar esforço para suplantar a resistência do gradil
torácico e insuflar ainda mais os pulmões em vez de contar com a colaboração
normal da parede torácica recuando para fora em direção ao seu volume de
repouso.
3. Troca gasosa
Embora exista significativa variabilidade nas relações entre VEF1 e
outras anormalidades fisiológicas da DPOC, é possível fazer algumas
generalizações. A pressão parcial de oxigênio no sangue arterial
PaO2 permanece em geral próxima ao normal até que o VEF1 fique reduzido a
cerca de 50% do valor previsto; níveis ainda mais baixos de valores de
VEF1 podem estar associados a valores normais de PaO2, pelo menos em
repouso. Uma elevação do nível arterial de dióxido de carbono (PaCO2) não é
esperada até que o VEF1 seja < 25% do valor previsto e, ainda assim, esse
aumento pode não ocorrer. A hipertensão pulmonar grave, a ponto de
causar cor pulmonale e insuficiência ventricular direita decorrente da DPOC,
ocorre em geral nos indivíduos com reduções extremas do VEF1 (< 25% do
previsto) e hipoxemia crônica (PaO2 < 55 mmHg); entretanto, evidências
recentes sugerem que alguns pacientes irão desenvolver hipertensão
pulmonar significativa independentemente da gravidade da DPOC.
Ventilação não uniforme e desequilíbrio da ventilação-perfusão são
características da DPOC, refletindo a natureza heterogênea do processo da
doença nas vias aéreas e no parênquima pulmonar. Estudos fisiológicos são
compatíveis com a existência de diversos compartimentos parenquimatosos
apresentando taxas de ventilação distintas em razão de variações regionais na
complacência e na resistência das vias aéreas. O desequilíbrio da ventilação-
perfusão é responsável por quase toda a redução da PaO2 associada à DPOC;
o volume de shunting é mínimo. Essa observação explica a eficácia das
elevações modestas do oxigênio inspirado no tratamento da hipoxemia
causada pela doença e, portanto, a necessidade de investigar outros
problemas além da DPOC quando for difícil corrigir a hipoxemia com níveis
modestos de oxigênio suplementar.
4. Exarcebações
Exacerbations of respiratory symptoms triggered by respiratory
infections with bacteria or viruses (which may coexist), environmental
pollutants, or unknown factors often occur in patients with COPD; a
characteristic response with increased inflammation occurs during episodes
of bacterial or viral infection. During exacerbations there is increased
hyperinflation and gas trapping, with reduced expiratory flow, thus
accounting for increased dyspnea. There is also worsening of VA/Q
abnormalities that can result in hypoxemia. During exacerbations there is
evidence of increased airway inflammation. Other conditions (pneumonia,
thromboembolism, and acute cardiac failure) may mimic or aggravate an
exacerbation of COPD.

→FATORES DE RISCO
 1. Tabagismo
Embora a relação causal (dose-resposta) entre tabagismo e DPOC
esteja definitivamente comprovada, existem variações significativas nas
respostas ao tabagismo. O número de maços-anos de tabagismo é o fator
preditivo mais significativo do VEF1, mas apenas 15% da variabilidade desse
parâmetro são explicados pela quantidade de maços-anos. Essa observação
sugere que outros fatores genéticos e/ou ambientais contribuam para o
impacto do fumo no desenvolvimento da obstrução crônica do fluxo aéreo.
Ainda assim, muitos pacientes com história de tabagismo e espirometria
normal têm evidências de piora da qualidade de vida relacionada à saúde,
redução da capacidade de exercícios e enfisema e/ou doença das vias aéreas
na avaliação por TC de tórax; dessa forma, eles não escaparam dos efeitos
deletérios do tabagismo. Embora eles não preencham os critérios para a
definição clássica de DPOC com base nos valores normais da população para
VEF1 e VEF1/CVF, estudos têm demonstrado que essas pessoas têm uma
tendência para menores valores de VEF1, o que é consistente com obstrução
em nível individual.
2. Responsividade das vias aéreas
Um dos aspectos que define a asma é a tendência ao agravamento da
broncoconstrição em resposta a diversos estímulos exógenos, incluindo
metacolina e histamina. Entretanto, muitos pacientes com DPOC também
mostram essa hiper-reatividade das vias aéreas. Em pessoas idosas, há
considerável sobreposição entre aquelas com história de asma crônica e
tabagistas com DPOC em termos de responsividade das vias aéreas,
obstrução ao fluxo aéreo e sintomas pulmonares. A origem da asma é vista
como uma doença alérgica, enquanto se acredita que a DPOC resulte
primariamente de inflamação e dano relacionados ao tabagismo; porém, é
provável que compartilhem fatores ambientais e genéticos, e a forma crônica
em pessoas idosas pode se apresentar de maneira semelhante. Isso é
particularmente verdadeiro em pessoas com asma na infância que viram
tabagistas.
3. Infecções respiratórias
O impacto das infecções respiratórias dos adultos sobre o declínio da
função pulmonar é controverso, mas reduções significativas da função
pulmonar em longo prazo geralmente não são detectadas após um episódio
agudo de bronquite ou pneumonia. Porém, as infecções respiratórias são
causas importantes de exacerbações da DPOC, e resultados recentes dos
estudos COPDGene e ECLIPESE sugerem que as exacerbações da DPOC
estão associadas com maior perda da função pulmonar longitudinalmente,
em especial entre aquelas pessoas com melhores níveis iniciais de função
pulmonar.
4. Exposições ocupacionais
Foi sugerido que o agravamento dos sintomas respiratórios e a
obstrução do fluxo aéreo resultem da exposição a poeira e vapores no local de
trabalho. Várias exposições ocupacionais específicas, incluindo a poeira de
minas de carvão ou ouro, assim como da indústria têxtil do algodão, foram
implicadas como fatores de risco para a obstrução crônica das vias aéreas.
Embora os indivíduos não tabagistas com tais ocupações possam desenvolver
algumas reduções do VEF1, a importância da exposição à poeira como fator de
risco para DPOC, independentemente do tabagismo, ainda não está
esclarecida para a maioria desses casos de exposição. No entanto, entre os
mineradores de carvão, a exposição ao pó das minas de carvão foi um fator de
risco significativo para o enfisema, tanto em tabagistas quanto em não
tabagistas.
5. Exposição passiva ao tabagismo
A exposição das crianças ao tabagismo materno causa redução
significativa do crescimento pulmonar. A exposição intrauterina à fumaça do
tabaco também contribui para as reduções significativas da função pulmonar
pós-natal. Embora a exposição passiva à fumaça do cigarro esteja associada a
reduções da função pulmonar, a importância desse fator de risco no
desenvolvimento das limitações graves da função respiratória geralmente
observadas nos pacientes com DPOC permanece incerta.
6. Determinantes genéticos
• Deficiência de alfa-1-antitripsina (alelos M (normal), S
(ligeiramente reduzida), Z (redução acentuada), nulo (ausência
de produção).
• HHIP, FAM13A, IREB2.

→ HISTÓRIA NATURAL
 Os efeitos do tabagismo sobre a função pulmonar dependem da
intensidade da exposição ao tabaco, da fase do crescimento na qual houve
a exposição e da função pulmonar inicial do indivíduo; outros fatores
ambientais podem produzir efeitos semelhantes. A maioria dos indivíduos
segue uma trajetória progressiva de elevação da função pulmonar com o
crescimento durante a infância e a adolescência, seguida de um platô no
início da idade adulta e de um declínio gradativo com o envelhecimento. Os
indivíduos parecem entrar em seus quartis de função pulmonar de acordo
com fatores genéticos e ambientais, que os colocam em diferentes trajetórias.
O risco de mortalidade final por DPOC está diretamente relacionado com
níveis reduzidos de VEF1.

A morte ou incapacitação causadas pela DPOC podem advir de uma

taxa normal de declínio após uma fase de crescimento reduzida (curva C), de
um início precoce do declínio da função pulmonar após um crescimento
normal (curva B), ou de um declínio acelerado após um crescimento normal
(curva D). Embora as taxas aceleradas de declínio da função pulmonar
tenham sido classicamente associadas com DPOC, análises recentes de várias
coortes populacionais demonstraram que muitas pessoas que preenchem
critérios espirométricos para DPOC tiveram crescimento reduzido, mas taxas
normais de declínio da função pulmonar. A taxa de declínio da função
pulmonar pode ser modificada pela alteração das exposições ambientais (i.e.,
cessação do tabagismo), mas a interrupção do tabagismo em uma idade
menos avançada produz mais benefício do que a cessação depois de já
ocorridas reduções significativas da função pulmonar. A perda anual absoluta
no VEF1 tende a ser maior na DPOC leve e menor na DPOC muito grave.
Fatores genéticos múltiplos contribuem para o nível de função pulmonar
alcançado durante o crescimento; determinantes genéticos provavelmente
também influenciam a velocidade de declínio em resposta ao tabagismo e
potencialmente a outros fatores ambientais.

→MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os três sintomas mais comuns na DPOC são tosse, produção de
escarro e dispneia aos esforços. Alguns pacientes apresentam esses
sintomas durante vários meses ou anos antes de buscarem auxílio médico.
Embora o aparecimento de obstrução do fluxo aéreo seja um processo
gradativo, muitos pacientes assinalam que o início da sua doença coincidiu
com uma doença aguda ou exacerbação. Entretanto, uma história minuciosa
em geral revela a existência de sintomas antes da exacerbação aguda. O início
da dispneia de esforço, frequentemente descrita como aumento do esforço
para respirar, sensação de peso, falta de ar ou respiração arquejante, pode ser
insidioso. Essa queixa é evidenciada mais claramente pela história detalhada
enfatizando as atividades físicas típicas e de que forma a capacidade de
realizá-las foi modificada. Atividades que envolvem esforço significativo com
os braços elevados ao nível dos ombros ou acima são particularmente difíceis
para muitos pacientes com DPOC. Por outro lado, atividades que permitem
que o paciente estique os braços e use os músculos acessórios da respiração
são mais bem toleradas. São exemplos desse tipo de atividade empurrar um
carrinho de compras ou caminhar em uma esteira. À medida que a DPOC
avança, a principal manifestação é o agravamento da dispneia aos esforços
com crescente interferência na capacidade de realizar atividades profissionais
ou de outros tipos. Nos estágios mais avançados, os pacientes manifestam
falta de ar durante atividades simples da vida diária.
Simultaneamente ao agravamento da obstrução do fluxo aéreo, há
aumento na frequência das exacerbações. Os pacientes também podem
manifestar hipoxemia em repouso e necessitar da administração de oxigênio
suplementar.
Nos estágios iniciais da DPOC, os pacientes costumam apresentar um
exame físico absolutamente normal. Os tabagistas podem apresentar sinais
de tabagismo ativo, como odor de fumaça ou manchas de nicotina nas unhas
dos dedos da mão. Nos pacientes com doença mais grave, o exame físico dos
pulmões caracteriza-se por uma fase expiratória longa e pode incluir
sibilância à expiração. Além disso, os sinais de hiperinsuflação incluem tórax
em barril e ampliação dos volumes pulmonares com limitação das
excursões diafragmáticas avaliadas por percussão. Os pacientes com
obstrução grave do fluxo aéreo também podem evidenciar o uso dos
músculos acessórios da respiração, sentando-se na posição típica de “tripé”
para facilitar as ações dos músculos esternocleidomastóideos, escalenos e
intercostais. Alguns pacientes podem desenvolver cianose, visível nos lábios
e leitos ungueais.
Embora o ensino tradicional diga que os pacientes com enfisema
predominante, descritos como “sopradores rosados” (“pink puffers”), sejam
magros, não cianóticos durante o repouso e façam uso importante dos
músculos acessórios e que os pacientes com bronquite crônica apresentem
maior probabilidade de ser mais pesados e cianóticos, descritos como
“sopradores azuis” (“blue bloaters”), evidências atuais demonstram que a
maior parte dos pacientes apresenta elementos tanto de bronquite crônica
quanto de enfisema e que o exame físico não diferencia confiavelmente as
duas entidades.
A doença avançada pode vir acompanhada de caquexia, com perda
significativa de peso, consumo bitemporal e perda difusa do tecido adiposo
subcutâneo. Essa síndrome tem sido associada à ingestão oral inadequada e
a níveis elevados de citocinas inflamatórias (TNF-α). Tal perda representa um
fator independente de prognóstico desfavorável na DPOC. Alguns pacientes
com doença avançada apresentam movimentos paradoxais do gradil costal
para dentro durante a inspiração (sinal de Hoover), uma consequência da
alteração do vetor de contração diafragmática no gradil costal em razão da
hiperinsuflação crônica.
Fatigue is the subjective feeling of tiredness or exhaustion and is one
of the most common and distressing symptoms experienced by people with
COPD. Patients with COPD describe their fatigue as a feeling of “general
tiredness” or as a feeling of being “drained of energy”. Fatigue impacts a
patient’s ability to perform activities of daily living and their quality of life.
 Os sinais de insuficiência cardíaca direita avançada, conhecida
como cor pulmonale, são relativamente incomuns desde o advento da
oxigenoterapia suplementar.
O baqueteamento digital não é um sinal de DPOC, e sua ocorrência
deve alertar o médico para a necessidade de iniciar uma investigação das
causas desse sinal. Nessa população, o desenvolvimento de câncer de pulmão
é a explicação mais provável para o baqueteamento digital de início recente.
O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é fundamental.
Esse fator derivado das plaquetas é estimulado pela hipóxia e produzido em
diversas neoplasias malignas e distúrbios que afetam a circulação. O VEGF
induz hiperplasia vascular, edema e proliferação de fibroblastos ou
osteoblastos em nível periférico nas unhas. Em afecções pulmonares
primárias, como câncer de pulmão, esse é o mecanismo operatório.
O fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP) pode ter um
papel. As plaquetas liberam o FCDP na vasculatura das pontas dos dedos da
mão. O FCDP estimula o crescimento, a permeabilidade vascular e a
quimiotaxia de monócitos e neutrófilos e leva à proliferação de fibroblastos e
células vasculares de músculo liso, conforme observado no baqueteamento
digital. Além disso, o baqueteamento digital pode ser estimulado por
anastomoses arteriovenosas locais provocadas por estímulos
neurocirculatórios. Os distúrbios que envolvem o aumento crônico de
plaquetas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) resultam no
aprisionamento de plaquetas periféricas e liberação de FCDP.
A manifestação clássica da DPOC é obstrução do fluxo aéreo (discutida
anteriormente). As provas de função pulmonar mostram obstrução
ventilatória com reduções de VEF1 e VEF1/CVF. Com o agravamento da
doença, os volumes pulmonares podem aumentar, resultando em
ampliação da capacidade pulmonar total, da capacidade residual funcional e
do volume residual. Nos pacientes com enfisema, a capacidade de difusão
pode estar reduzida, refletindo a destruição parenquimatosa típica da
doença. O grau de obstrução do fluxo aéreo é um fator prognóstico
importante da DPOC e constitui a base do sistema de classificação
espirométrica por gravidade da Global Initiative for Lung Disease (GOLD).
A gasometria arterial e a oximetria podem evidenciar hipoxemia em
repouso ou em situação de esforço. A gasometria arterial fornece informações
adicionais quanto à ventilação alveolar e ao equilíbrio acidobásico pela
avaliação dos níveis da PCO2 arterial e do pH. Por essa razão, a determinação
do pH arterial permite a classificação da insuficiência ventilatória, definida
por PCO2 > 45 mmHg, nas formas aguda ou crônica; a insuficiência respiratória
aguda está associada a acidemia. A gasometria arterial é um componente
importante da avaliação dos pacientes que se apresentam com sintomas de
exacerbação. Um hematócrito elevado sugere presença de hipoxemia
crônica, assim como a existência de sinais de hipertrofia ventricular direita.
Os exames radiográficos ajudam a classificar o tipo de DPOC. Bolhas
evidentes, escassez da trama parenquimatosa ou hipertransparência na
radiografia de tórax sugerem a presença de enfisema. O aumento dos
volumes pulmonares e a retificação do diafragma indicam hiperinsuflação,
mas não fornecem indícios quanto à cronicidade das alterações. A TC de tórax
é atualmente o exame definitivo para estabelecer a presença ou ausência de
enfisema, o padrão do enfisema e a presença de doença significativa
envolvendo as vias aéreas de calibres médio e grande. Ela também permite a
descoberta de doença pulmonar intersticial coexistente e de bronquiectasias,
que são complicações comuns da DPOC. Os tabagistas com DPOC têm risco
aumentado para o desenvolvimento de câncer de pulmão, que pode ser
identificado na TC de tórax. Na DPOC avançada, a TC pode ajudar a determinar
o possível valor da terapia cirúrgica.
Diretrizes recentes sugerem a realização do teste para deficiência de
α1AT em todos os indivíduos com DPOC ou asma com obstrução crônica do
fluxo aéreo. A avaliação do nível sérico de α1AT é um teste inicial razoável. No
caso de indivíduos com baixos níveis de α1AT, o diagnóstico definitivo da
deficiência de α1AT necessita da determinação do tipo de IP. Isto geralmente
é determinado por focalização isoelétrica do soro ou plasma, que reflete o
genótipo no locus IP para os alelos comuns, assim como muitos dos raros
alelos IP. A genotipagem molecular do DNA pode ser usada para estudar os
alelos IP comuns (M, S e Z).

→DIAGNÓSTICO
 COPD should be considered in any patient who has dyspnea, chronic
cough or sputum production, and/or a history of exposure to risk factors for
the disease. Spirometry is required to make the diagnosis in this clinical
context; the presence of a post-bronchodilator FEV1/FVC < 0.70 confirms the
presence of persistent airflow limitation and thus of COPD in patients with
appropriate symptoms and significant exposures to noxious stimuli.

A detailed medical history of a new patient who is known, or suspected,

to have COPD should include:
 ► Patient’s exposure to risk factors, such as smoking and occupational
or environmental exposures.
► Past medical history, including asthma, allergy, sinusitis, or nasal
polyps; respiratory infections in childhood; HIV; tuberculosis; other chronic
respiratory and non-respiratory diseases.
► Family history of COPD or other chronic respiratory disease.
► Pattern of symptom development: COPD typically develops in adult
life and most patients are conscious of increased breathlessness, more
frequent or prolonged “winter colds,” and some social restriction for several
years before seeking medical help.
► History of exacerbations or previous hospitalizations for respiratory
disorder. Patients may be aware of periodic worsening of symptoms even if
these episodes have not been identified as exacerbations of COPD.
► Presence of comorbidities, such as heart disease, osteoporosis,
musculoskeletal disorders, anxiety and depression, and malignancies that
may also contribute to restriction of activity.
► Impact of disease on patient’s life, including limitation of activity,
missed work and economic impact, effect on family routines, feelings of
depression or anxiety, wellbeing, and sexual activity.
► Social and family support available to the patient.
► Possibilities for reducing risk factors, especially smoking cessation.
 Spirometry is the most reproducible and objective measurement of
airflow limitation. It is a noninvasive and readily available test. Despite its good
sensitivity, peak expiratory flow measurement alone cannot be reliably used
as the only diagnostic test because of its weak specificity. Good quality
spirometric measurement is possible in any healthcare setting and all
healthcare workers who care for COPD patients should have access to
spirometry.
Spirometry should measure the volume of air forcibly exhaled from the
point of maximal inspiration (forced vital capacity, FVC) and the volume of
air exhaled during the first second of this maneuver (forced expiratory
volume in one second, FEV1), and the ratio of these two measurements
(FEV1/FVC) should be calculated. The ratio between FEV1 and slow vital
capacity (VC), FEV1/VC, is sometimes measured instead of the FEV1/FVC ratio.
This will often lead to lower values of the ratio, especially in pronounced airflow
limitation. Spirometry measurements are evaluated by comparison with
reference values based on age, height, sex, and race.

The LLN (lower limit of normal) values are based on the normal
distribution and classify the bottom 5% of the healthy population as abnormal.
From a scientific or clinical perspective, it is difficult to determine which of
these criteria will result in optimal COPD diagnostic accuracy. However, LLN
values are highly dependent on the choice of valid reference equations using
postbronchodilator FEV1, and there are no longitudinal studies available
validating the use of the LLN, or studies using reference equations in
populations where smoking is not the major cause of COPD. Using the fixed
ratio is not inferior to LLN regarding prognosis.
GOLD advocates active case finding i.e., performing spirometry in
patients with symptoms and/or risk factors, but not screening spirometry.
Systematic active case-finding in a primary care setting via mail-out of a
screening questionnaire was also found to be an effective way to identify
undiagnosed COPD patients.
 →AVALIAÇÃO
The goals of COPD assessment are to determine the level of airflow
limitation, its impact on the patient’s health status and the risk of future
events (such as exacerbations, hospital admissions or death), in order to,
eventually, guide therapy.
To achieve these goals, COPD assessment must consider the following
aspects of the disease separately:
► The presence and severity of the spirometric abnormality
► Current nature and magnitude of the patient’s symptoms
► History of moderate and severe exacerbations and future risk
► Presence of comorbidities
 In the past, COPD was viewed as a disease largely characterized by
breathlessness. A simple measure of breathlessness such as the Modified
British Medical Research Council (mMRC) Questionnaire was considered
adequate for assessment of symptoms, as the mMRC relates well to other
measures of health status and predicts future mortality risk.

The COPD Assessment Test™ (CAT) is an 8-item uni-dimensional

measure of health status impairment in COPD. It was developed to be
applicable worldwide and validated translations are available in a wide range
of languages.
 The SGRQ (Saint George Respiratory Questionnaire) is the most
widely documented comprehensive measure; scores < 25 are uncommon in
diagnosed COPD patients and scores ≥ 25 are very uncommon in healthy
persons. Therefore, it is recommended that a symptom score equivalent to
SGRQ score ≥ 25 should be used as the threshold for considering regular
treatment for symptoms including breathlessness, particularly since this
corresponds to the range of severity seen in patients recruited to the trials that
have provided the evidence base for treatment recommendations. The
equivalent cut-point for the CAT™ is 10.
COPD exacerbations are defined as an acute worsening of respiratory
symptoms that result in additional therapy. These events are classified as mild
(treated with short acting bronchodilators (SABDs) only), moderate (treated
with SABDs plus antibiotics and/or oral corticosteroids) or severe (patient
requires hospitalization or visits the emergency room). Severe exacerbations
may also be associated with acute respiratory failure. Several large studies that
classified patients using the GOLD spirometric grading systems have been
conducted. These studies demonstrate that exacerbation rates vary greatly
between patients and during follow-up. The best predictor of having frequent
exacerbations (defined as two or more exacerbations per year) is a history of
earlier treated events.
Common comorbidities include cardiovascular disease, skeletal
muscle dysfunction, metabolic syndrome, osteoporosis, depression, anxiety,
and lung cancer. The existence of COPD may increase the risk for other
diseases; this is particularly striking for COPD and lung cancer. Whether this
association is due to common risk factors (e.g., smoking), involvement of
susceptibility genes, or impaired clearance of carcinogens is not clear.
An understanding of the impact of COPD on an individual patient
combines the symptomatic assessment with the patient’s spirometric
classification and/or risk of exacerbations. The “ABCD” assessment tool of the
2011 GOLD update was a major step forward from the simple spirometric
grading system of the earlier versions of GOLD because it incorporated
patient-reported outcomes and highlighted the importance of exacerbation
prevention in the management of COPD. However, there were some
important limitations. Firstly, the ABCD assessment tool performed no better
than the spirometric grades for mortality prediction or other important health
outcomes in COPD. Moreover, group “D” outcomes were modified by two
parameters: lung function and/or exacerbation history, which caused
confusion. To address these and other concerns (while at the same time
maintaining consistency and simplicity for the practicing clinician), a
refinement of the ABCD assessment tool is proposed that separates
spirometric grades from the “ABCD” groups. For some therapeutic
recommendations, ABCD groups will be derived exclusively from patient
symptoms and their history of exacerbation. Spirometry, in conjunction with
patient symptoms and history of moderate and severe exacerbations, remains
vital for the diagnosis, prognostication and consideration of other important
therapeutic approaches.
 The number provides information regarding severity of airflow
limitation (spirometric grade 1 to 4) while the letter (groups A to D) provides
information regarding symptom burden and risk of exacerbation which can
be used to guide therapy.

→TRATAMENTO
 Pharmacological therapy for COPD is used to reduce symptoms,
reduce the frequency and severity of exacerbations, and improve exercise
tolerance and health status. Although we need to be aware of the potential
benefit of pharmacotherapy in reducing the rate of lung function decline,
further research is needed to know which patients are likely to benefit.
 The choice within each class depends on the availability and cost of
medication and favorable clinical response balanced against side effects. Each
treatment regimen needs to be individualized as the relationship between
severity of symptoms, airflow limitation, and severity of exacerbations can
differ between patients.
1. Broncodilatadores
 Bronchodilators are medications that increase FEV1 and/or change
other spirometric variables. They act by altering airway smooth muscle tone
and the improvements in expiratory flow reflect widening of the airways
rather than changes in lung elastic recoil. Bronchodilators tend to reduce
dynamic hyperinflation at rest and during exercise, and improve exercise
performance.
Bronchodilator dose-response (FEV1 change) curves are relatively flat
with all classes of bronchodilators. Increasing the dose of either a beta2-
agonist or an anticholinergic by an order of magnitude, especially when given
by a nebulizer, appears to provide subjective benefit in acute episodes but is
not necessarily helpful in stable disease. Bronchodilator medications in COPD
are most often given on a regular basis to prevent or reduce symptoms.
Toxicity is also dose related. Use of short acting bronchodilators on a regular
basis is not generally recommended.
Regular and as-needed use of SABAs improve FEV1 and symptoms.
Formoterol and salmeterol are twice-daily LABAs that significantly
improve FEV1 and lung volumes, dyspnea, health status, exacerbation rate
and number of hospitalizations, but have no effect on mortality or rate of
decline of lung function. Indacaterol is a once daily LABA that improves
breathlessness, health status and exacerbation rate. Some patients
experience cough following the inhalation of indacaterol. Oladaterol and
vilanterol are additional once daily LABAs that improve lung function and
symptoms.
Adverse effects. Stimulation of beta2-adrenergic receptors can
produce resting sinus tachycardia and has the potential to precipitate
cardiac rhythm disturbances in susceptible patients. Exaggerated somatic
tremor is troublesome in some older patients treated with higher doses of
beta2-agonists, regardless of route of administration. Although hypokalemia
can occur, especially when treatment is combined with thiazide diuretics, and
oxygen consumption can be increased under resting conditions in patients
with chronic heart failure, these metabolic effects decrease over time (i.e.,
show tachyphylaxis). Mild falls in partial pressure of oxygen (PaO2) can occur
after administration of both SABAs and LABAs but the clinical significance of
these changes is uncertain. Despite prior concerns related to the use of beta2-
agonists in the management of asthma, no association between beta2-
agonist use and loss of lung function or increased mortality has been reported
in COPD.

2. Drogas antimuscarínicas
Antimuscarinic drugs block the bronchoconstrictor effects of
acetylcholine on M3 muscarinic receptors expressed in airway smooth muscle.
Short-acting antimuscarinics (SAMAs), namely ipratropium and oxitropium,
also block the inhibitory neuronal receptor M2, which potentially can cause
vagally induced bronchoconstriction. Long-acting muscarinic antagonists
(LAMAs), such as tiotropium, aclidinium, glycopyrronium bromide (also
known as glycopyrrolate) and umeclidinium have prolonged binding to M3
muscarinic receptors, with faster dissociation from M2 muscarinic receptors,
thus prolonging the duration of bronchodilator effect.
LAMA treatments (tiotropium) improve symptoms and health status.
They also improve the effectiveness of pulmonary rehabilitation and reduce
exacerbations and related hospitalizations.
3. Metilxantinas
Controversy remains about the exact effects of xanthine derivatives.
They may act as non-selective phosphodiesterase inhibitors, but have also
been reported to have a range of non-bronchodilator actions, the significance
of which is disputed.
There is evidence for a modest bronchodilator effect compared with
placebo in stable COPD. Addition of theophylline to salmeterol produces a
greater improvement in FEV1 and breathlessness than salmeterol alone.
Earlier studies reported contradictory evidence regarding the effect of low-
dose theophylline on exacerbation rates. A study that investigated the
effectiveness of adding low-dose theophylline to ICS in COPD patients at
increased risk of exacerbation showed no difference compared with placebo
in the number of COPD exacerbations over a one-year period. A large placebo-
controlled trial showed no effect of oral theophylline alone or in combination
with prednisolone 5 mg daily on exacerbations of severe COPD.
Combining bronchodilators with different mechanisms and durations
of action may increase the degree of bronchodilation with a lower risk of side-
effects compared to increasing the dose of a single bronchodilator.
Combinations of SABAs and SAMAs are superior compared to either
medication alone in improving FEV1 and symptoms. Treatment with
formoterol and tiotropium in separate inhalers has a bigger impact on FEV1
than either component alone. There are numerous combinations of a LABA
and LAMA in a single inhaler available. These combinations improve lung
function compared to placebo; this improvement is consistently greater than
long acting bronchodilator monotherapy effects although the magnitude of
improvement is less than the fully additive effect predicted by the individual
component responses.

4. Anti-inflamatórios
To date, exacerbations (e.g., exacerbation rate, patients with at least one
exacerbation, time-to-first exacerbation) represent the main clinically relevant
endpoint used for efficacy assessment of drugs with anti-inflammatory
effects.
 In patients with moderate to very severe COPD and exacerbations, an
ICS combined with a LABA is more effective than either component alone in
improving lung function, health status and reducing exacerbations.

Blood eosinophil count. Several studies have shown that blood

eosinophil counts predict the magnitude of the effect of ICS (added on top of
regular maintenance bronchodilator treatment) in preventing future
exacerbations. There is a continuous relationship between blood eosinophil
counts and ICS effects; no and/or small effects are observed at lower
eosinophil counts, with incrementally increasing effects observed at higher
eosinophil counts. Data modelling indicates that ICS containing regimens
have little or no effect at a blood eosinophil count < 100 cells/µL, therefore this
threshold can be used to identify patients with a low likelihood of treatment
benefit with ICS. In addition, lower blood and sputum eosinophils are
associated with greater presence of proteobacteria, notably haemophilus, and
increased bacterial infections and pneumonia. Lower blood eosinophil counts
therefore may identify individuals with microbiome profiles associated with
increased risk of clinical worsenings due to pathogenic bacterial species. The
threshold of a blood eosinophil count ≥ 300 cells/µL identifies the top of the
continuous relationship between eosinophils and ICS and can be used to
identify patients with the greatest likelihood of treatment benefit with ICS.

Phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitors. The principal action of PDE4

inhibitors is to reduce inflammation by inhibiting the breakdown of
intracellular cyclic AMP. Roflumilast is a once daily oral medication with no
direct bronchodilator activity. Roflumilast reduces moderate and severe
exacerbations treated with systemic corticosteroids in patients with chronic
bronchitis, severe to very severe COPD, and a history of exacerbations. The
effects on lung function are also seen when roflumilast is added to long-acting
bronchodilators, and in patients who are not controlled on fixed-dose
LABA/ICS combinations. The beneficial effects of roflumilast have been
reported to be greater in patients with a prior history of hospitalization for an
acute exacerbation. There has been no study directly comparing roflumilast
with an inhaled corticosteroid.
 5. Antibióticos
Azithromycin (250 mg/day or 500 mg three times per week) or
erythromycin (250 mg two times per day) for one year in patients prone to
exacerbations reduced the risk of exacerbations compared to usual care.
Azithromycin use was associated with an increased incidence of bacterial
resistance, prolongation of QTc interval, and impaired hearing tests. A post-
hoc analysis suggests lesser benefit in active smokers. There are no data
showing the efficacy or safety of chronic azithromycin treatment to prevent
COPD exacerbations beyond one-year of treatment.
6. Mucolíticos e agentes antioxidantes
 In COPD patients not receiving ICS, regular treatment with mucolytics
such as carbocysteine and N-acetylcysteine (NAC) may reduce exacerbations
and modestly improve health status. In contrast, it has been shown that
erdosteine may have a significant effect on (mild) exacerbations irrespective
of concurrent treatment with ICS. Due to the heterogeneity of studied
populations, treatment dosing and concomitant treatments, currently
available data do not allow one to precisely identify the potential target
population for antioxidant agents in COPD.