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Clinical Rheumatology (2020) 39:2529–2543 https://

doi.org/10.1007/s10067-020-05275-1

ARTIGO DE REVISÃO

Trombose na doença de Coronavírus 2019 (COVID-19)

através do prisma da tríade de Virchow

Sakir Ahmed1 & Olena Zimba2 & Armen Yuri Gasparyan3

Recebido: 12 de junho de 2020 / Revisado: 26 de junho de 2020 / Aceito: 30 de junho de 2020 / Publicado online: 11 de julho de 2020
# Liga Internacional de Associações de Reumatologia (ILAR) 2020

Abstrato
A patogênese da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) está sendo gradualmente compreendida. Um alto número de
episódios trombóticos é relatado, juntamente com os benefícios de mortalidade da heparina. O COVID-19 pode ser visto como
uma doença pró-trombótica. Analisamos as evidências disponíveis para explorar essa possibilidade. Identificamos vários
relatórios de histopatologia e séries de casos clínicos relatando tromboses no COVID-19. Além disso, vários marcadores de
coagulação suportam isso. O COVID-19 pode ser considerado um fator de risco para trombose. Aplicando os princípios da
tríade de Virchow, descrevemos anormalidades no endotélio vascular, fluxo sanguíneo alterado e anormalidades da função
plaquetária que levam a tromboses venosas e arteriais no COVID-19. A disfunção endotelial, a ativação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona (SRAA) com a liberação do inibidor pró-coagulante do ativador do plasminogênio (PAI 1) e a
resposta hiperimune com plaquetas ativadas parecem ser contribuintes significativos para a trombogênese no COVID-19. A
estratificação do risco de trombose por COVID-19 deve ser baseada na idade, presença de comorbidades, dímero D,
pontuação na TC e várias taxas de células sanguíneas. A terapia isolada com heparina pode não ser suficiente para combater
a trombose nesta doença. Há uma necessidade urgente de explorar novos caminhos, como proteína C ativada, antagonistas
PAI-1 e ativadores de plasminogênio tecidual (tPA). Estes devem ser aumentados com terapias direcionadas ao RAAS,
medicamentos antiplaquetários, antiinflamatórios reaproveitados e medicamentos antirreumáticos.

Pontos
principais • Tromboses venosas e arteriais na COVID-19 podem ser visualizadas através do prisma da tríade de Virchow.
• Disfunção endotelial, ativação plaquetária, hiperviscosidade e anormalidades do fluxo sanguíneo devido à hipóxia, reações imunes e hipercoagulabilidade levam à trombogênese
na COVID-19. • Há uma necessidade urgente
de estratificar pacientes com COVID-19 em risco de trombose usando idade, comorbidades, dímero D e pontuação de TC. • Pacientes com COVID-19 com
alto risco de trombose devem receber altas doses de heparina.

Palavras-chave Anticorpos antifosfolípides. Fluxo sanguíneo . Comorbidades . COVID 19 . Tempestade de citocinas. Disfunção
endotelial. Plaquetas . Gravidez . Trombose . tríade de Virchow

1
* Armen Yuri Gasparyan Departamento de Imunologia Clínica e Reumatologia, Kalinga
a.gasparyan@gmail.com Instituto de Ciências Médicas (KIMS), Universidade KIIT,
Bhubaneswar, Índia
Sakir Ahmed
2
sakir005@gmail.com Departamento de Medicina Interna nº 2, Danylo Halytsky Lviv National
Medical University, Lviv, Ucrânia
Olena Zimba 3
Departamentos de Reumatologia e Pesquisa e Desenvolvimento,
zimbaolena@gmail.com
Dudley Group NHS Foundation Trust (Teaching Trust of the
Universidade de Birmingham, Reino Unido) Russells Hall Hospital, Pensnett
Estrada, Dudley, West Midlands DY1 2HQ, Reino Unido
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2530
Introdução
A doença de coronavírus 2019 (COVID-19) varreu o mundo nos
últimos 6 meses com 6.194.533 casos confirmados, incluindo 376.320
mortes, sendo relatados à Organização Mundial da Saúde (OMS) até
3 de junho de 2020 [1] . O COVID-19 é causado pelo vírus SARS-
CoV-2, um membro da família Coronaviridae que inclui os vírus
SARS-CoV e MERS-CoV, responsáveis por surtos de doenças
respiratórias graves. Inicialmente reconhecida como uma síndrome
do desconforto respiratório agudo (SDRA) [2], logo percebeu-se que
o envolvimento do coração, cérebro e rins também era comum na
COVID-19 [3-5]. Uma resposta hiperimune referida como síndrome
de liberação de citocinas está associada a alta mortalidade [6].
Curiosamente, um número maior do que o esperado de eventos
trombóticos estava sendo relatado em pacientes com COVID-19.
Idade avançada e comorbidades são preditores de aumento da
mortalidade na COVID-19 [7], o que pode estar associado à
suscetibilidade à trombose nesses indivíduos.
Embora vários vírus estejam ligados a febres hemorrágicas [8],
existem poucos vírus conhecidos por causar trombose.
O citomegalovírus tem sido implicado na trombose, enquanto o
varicela-zoster tem sido associado tanto à trombose quanto à
hemorragia [9]. Existe um risco mínimo de tromboembolismo
associado a doenças virais respiratórias na comunidade [10].
Autópsias iniciais de pacientes com COVID-19 mostraram
microtrombos na vasculatura pulmonar [11]. O relato de hep arina
tendo um benefício de mortalidade em um subgrupo de pacientes
chamou a atenção para a trombose prevalente no COVID-19 [12].
Relata-se que pacientes com COVID-19 sofrem de hipoxemia,
particularmente em condições associadas à alta hemoglobina
glicosilada [13]. Nos estágios iniciais da doença, a complacência
pulmonar não é reduzida durante a ventilação mecânica [14]. A
complacência pulmonar de 16 pacientes foi estudada e considerada
atípica para SDRA [15]. Assim, a hipóxia na fase inicial pode ser mais
devido a outros fatores do que SDRA. A perda da capacidade de
transferência de oxigênio da hemoglobina e a troca gasosa
prejudicada em alvéolos com microtrombos podem explicar isso.
Os microtrombos podem causar perfusão pulmonar alterada e
vasoconstrição hipóxica, agravando a hipoxemia [16]. A posição
prona pode ajudar melhorando a relação ventilação-perfusão,
alterando a distribuição do fluxo vascular nos vasos pulmonares, e
não por recrutamento como no caso da SDRA [17].
Troponinas elevadas, indicando dano cardíaco, são achados
comuns durante a pandemia [18]. Essas troponinas aumentadas
também são um preditor de mortalidade [19]. A cardiomiopatia
parece ser uma patologia imunológica ou hormonal, e não devido à
invasão direta do vírus SARS-CoV-2
no miocárdio [20].
O tromboembolismo venoso é frequente na COVID-19. Trombose
venosa profunda foi detectada por ultrassom Doppler em 15% dos
pacientes com COVID-19 com pneumonia e dímero D elevado [21].
Alguns pacientes apresentam resistência aos tratamentos convencionais [41].
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terapia com heparina [22]. Pacientes com diabetes que desenvolvem
COVID-19 parecem ter maior risco de trombose [23].
Outra evidência para o papel da trombose é a presença de lesões
semelhantes a frieiras na periferia de pacientes com COVID-19 que
podem ser explicadas por vasculopatia [24]. Além disso, uma
síndrome atípica semelhante a Kawasaki relatada no COVID-19 pode
novamente ser evidência de vasculopatia de vasos médios [25].
Neste artigo, pretendemos fazer uma visão geral da trombose
como parte integrante do COVID-19 e caracterizar as características
sistêmicas da trombose através do prisma da tríade de Virchow.
Além disso, exploramos a terapêutica com maior probabilidade de
ser eficaz nesta doença pró-trombótica.
Estratégia de pesquisa
Realizamos pesquisas abrangentes nas bases de dados Scopus e
MEDLINE/PubMed, restritas a fontes em inglês. Nenhuma limitação
de tempo foi definida, pois os itens do COVID-19 se acumulam
diariamente. Embora todos os tipos de artigos tenham sido
processados, foi dada preferência aos itens com maior base de
evidência. As seguintes palavras-chave principais foram empregadas:
“COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “trombose”, “doença reumática”,
“imunidade” e “agentes antitrombóticos”. No geral, aderimos às
recomendações sobre como escrever revisões biomédicas narrativas
[26].
COVID-19 como fator de risco
de tromboembolismo
As autópsias foram realizadas em um número muito limitado de casos
de COVID-19 [27]. Vários estudos relatando histopatologia de
autópsias ou outras fontes em COVID-19 são analisados na Tabela
1 [28–38]. A maioria desses estudos demonstra tromboembolismo
venoso e microtrombos em arteríolas e vênulas.
Existem inúmeros relatos de pacientes com COVID-19
apresentando trombose arterial (AVC, infarto do miocárdio) e venosa
(trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, trombose
do seio venoso). Muitos desses pacientes apresentavam fatores de
risco tradicionais para trombose. Talvez os fatores de risco mais
importantes no contexto do COVID-19 sejam a obesidade e o diabetes
mellitus mal controlado, que podem agravar processos fisiológicos
como a gravidez e resultar em tromboses venosas e arteriais [39,
40 ] .
Curiosamente, a gravidez em mulheres infectadas com o
coronavírus também pode aumentar o risco de trombose placentária.
Uma série de casos de 20 mulheres grávidas com COVID-19 relatou
má perfusão vascular fetal ou trombose vascular fetal em 10
principalmente devido à deposição de fibrina intravascular, embora o
significado clínico desse fenômeno placentário permanecesse incerto
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Tabela 1 Estudos histopatológicos em COVID-19

Relatado em número Procedimento Principais descobertas Observações

de pacientes

Wuhan, China [28] 2 Pulmão (espécime de Edema, exsudato proteico, hiperplasia reativa focal de Ambos os pacientes tinham carcinoma de pulmão e
lobectomia) pneumócitos com infiltrado celular inflamatório eram assintomáticos para COVID-19.
irregular e células gigantes multinucleadas. As
membranas hialinas não eram proeminentes.

Pequim, China [29]
Hamburgo, Alemanha [30] 12
1 Autópsia Dano alveolar difuso bilateral com “SDRA precoce”
exsudatos fibromixóides
Autópsia Trombose venosa profunda em 7 de 12 pacientes; O Doença cardíaca coronariana e asma brônquica ou
tromboembolismo pulmonar causou a morte em 4 pacientes. doença pulmonar obstrutiva crônica foram
comorbidades comuns.

Graz, Áustria [11] 11 Autópsia Dano alveolar difuso (DAD), edema, membranas Dez dos 11 pacientes receberam terapia anticoagulante
hialinas e proliferação de pneumócitos e fibroblastos. profilática; tromboembolismo venoso
Trombose de artérias pulmonares de pequeno e médio não foi clinicamente suspeito antemortem
calibre foi encontrada em todos os 11 pacientes.

Oklahoma, EUA [31]
Nova York, EUA [32]
1 Autópsia
Wuhan, China [33] 4
Wuhan, China [34] 26
2 Autópsia
5 Biópsias de pele
Biópsias com agulha
grossa feitas post-mortem
Biópsia renal
Dano alveolar difuso e crônico Um era hipertenso, pós-esplenectomia
inflamação e edema da mucosa; broncopneumonia estado; outros obesos com distrofia miotônica
aguda
Lesão microvascular trombótica generalizada, Pneumonite hemorrágica por lesão microvascular
associada ao complemento
Deposição da fração C5a
Lesão das células epiteliais alveolares, formação de Estado imunocomprometido (leucemia linfocítica
membrana hialina e hiperplasia de pneumócitos tipo crônica e transplante renal) ou outras
II, todos componentes do dano alveolar difuso. condições (cirrose, hipertensão e diabetes)
Pneumonia bacteriana sobreposta Lesão túbulo
proximal difusa com perda
da borda em escova, degeneração vacuolar não isométrica Trombose franca não relatada
e franca necrose; agregados eritrocitários
obstruindo o lúmen dos capilares

São Paulo, Brasil [35] 10 guiado por ultrassom Lesão epitelial maciça e microtrombos em vasos A trombose sistêmica é comum em
minimamente pulmonares. Microtrombos foram menos frequentes em COVID 19.
Autópsia invasiva glomérulos, baço, coração, derme, testículos e
sinusóides hepáticos
Nova York, EUA [36] 5 Histologia da placenta Vilosidades e trombos avasculares focais em fetos maiores Todos os 5 tinham vasos de parto saudáveis
pós-parto a termo com deposição de complemento.
Suíça [37] 21 Autópsia Tromboembolismo pulmonar (n = 4), alveolar Os pacientes eram principalmente homens idosos, com hemorragia
(n = 3), vasculite (n = 1), microangiopatia hipertensão arterial, obesidade e comorbidades
trombótica generalizada Tromboses com cardiovasculares graves.

Massachusetts, EUA 7 Autópsia microangiopatia. Microtrombos capilares alveolares Estabeleceu que a angiopatia levando
[38] foram mais prevalentes em pacientes com COVID-19 microtrombos são parte integrante do
do que naqueles com influenza A (H1N1). COVID 19

Doença COVID-19 Coronavírus-2019; SDRA síndrome do desconforto respiratório agudo

Estamos resumindo estudos e séries de casos (com pelo menos
três pacientes) demonstrando episódios trombóticos clínicos em
pacientes com COVID-19 como Tabela 2 [42–57]. Conforme evidenciado
na Tabela 2, numerosos episódios tromboembólicos ocorreram apesar
da anticoagulação profilática ou mesmo terapêutica. A taxa de
tromboembolismo pulmonar detectado no ambiente de terapia intensiva
é superior a 20%, enquanto em casos não-COVID-19, geralmente é
inferior a 2% [58]. Além da tomografia computadorizada (TC)
convencional, a ultrassonografia pulmonar também foi capaz de
detectar trombose pulmonar periférica confirmada por contraste
ultrassom aprimorado [59]. Outras ultrassonografias pulmonares
relataram “consolidações” subpleurais que podem ser microinfartos de
tamanho de 3 a 5 mm [60].
A tríade de Virchow na COVID-19
A tríade de Virchow (Fig. 1) compreende dano vascular, fluxo sanguíneo
alterado e hipercoagulabilidade do sangue. Esses fatores são ativos
em graus variados na trombose venosa [61, 62],
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Tabela 2 Evidências de eventos trombóticos na COVID-19

Relatado em Número de pacientes Manifestação Principais descobertas Observações

com eventos

Itália [42] 6 AVC AVCs isquêmicos (4) e hemorrágicos (2) Cinco tinham fac de risco vascular pré-existente
relatado; idade mediana 69 anos tores

Nova York, EUA [43] 32 AVC isquêmico Dos 3.556 pacientes hospitalizados com A maioria dos AVCs foi criptogênica, possivelmente
diagnósticos de infecção por COVID-19, 32 relacionada a uma
pacientes (0,9%) tiveram AVC isquêmico comprovado hipercoagulabilidade adquirida, e a mortalidade
por imagem aumentou

Sakarya, Turquia [44] 4
Londres, Reino Unido [45]
AVC isquêmico Todos tiveram infecção sintomática por COVID-19;
Três pacientes têm níveis elevados de dímero D, e dois
deles tinham alta proteína C reativa
(PCR) níveis
6 AVC isquêmico Todos tinham dímero D elevado e oclusão de grandes vasos
AVC desenvolvido simultaneamente com o
diagnóstico de COVID-19
Acidentes vasculares cerebrais isquêmicos ocorreram apesar

sion anticoagulação terapêutica em dois

3 tiveram infartos multiterritórios, 2 tiveram trombose pacientes
venosa concomitante

Nova York, EUA [46] 33 Pacientes com 28% (33/118) tiveram achados pulmonares Revisão retrospectiva dos achados relacionados
AVC diagnosticados com relacionados ao COVID-19. RT-PCR foi ao COVID-19 nos ápices pulmonares de
COVID 19 positivo para COVID-19 em 93,9% (31/33) CTA feito para avaliação de AVC
Nova York, EUA [47] 4 AVC isquêmico destes Todos os trombos de grandes vasos Todos tiveram AVC durante os estágios iniciais do
COVID-19 O

Milão, Itália [48] 28 10 Eventos tromboembólicos ocorreram em 28 (7,7%); TEV foi DIC evidente estava presente em 8 (2,2%)
tromboembolismo confirmado em 16 (36%)
pulmonar; TEV
16; curso 9; ACS 4
Paris, França [49] 18 18 TEV incluindo 6 Dos 26 rastreados para TEV em 2 centros, 18 Alta taxa de eventos tromboembólicos mesmo
embolia foram positivos. em pacientes sob anticoagulação
pulmonar A maioria tinha hipertensão, IMC elevado e fazia uso de terapêutica
ventilação mecânica.
Amsterdã, 39 TEV 39 pacientes (20%) de 75 internados em A incidência cumulativa de TEV no dia 21 foi de
Holanda [50] terapia intensiva teve TEV apesar da profilaxia 42% (95% CI 30-54)
de trombose de rotina
Holanda [51] 75 65 embolia Dos 184 pacientes de UTI, 75 tiveram Pacientes diagnosticados com trombose
pulmonar; 5 eventos tromboembólicos e 41 morreram complicações tiveram maior risco de morte
AVCs por todas as causas, para um HR de 5,4
isquêmicos; 5 outros (95% CI 2,4-12)
Detroit, EUA [52] 72 Embolia Dos 337 pacientes com COVID-19 que tiveram CTA, 72 Na análise multivariada, as estatinas foram
pulmonar (20%) tiveram embolia pulmonar protetoras, enquanto altos níveis de
IMC e D-dímero previram embolia pulmonar
Taxas mais

Brighton, Reino Unido [22] 21 TEV 21/274 (7,7%) pacientes com COVID-19 foram altas de TEV em pacientes que tiveram
diagnosticados com TEV. A maioria dos pacientes com virou PCR negativo
COVID-19 apresentava dímeros D elevados (>
Estrasburgo, França 64 25 embolia 0,5 ÿg/mL) A comparação com pacientes com SDRA Muitos pacientes com SDRA secundária a
[53] pulmonar; 4 não COVID-19 (n = 145) confirmou que os pacientes COVID-19 desenvolveu
golpes com SDRA com COVID-19 (n = 77) desenvolveram complicações trombóticas com risco de vida,
significativamente mais complicações apesar da anticoagulação
trombóticas , principalmente embolias pulmonares (11,7
vs 2,1%, p < 0,008)
Besancon, França [54] 23 Embolia Dos 280 pacientes hospitalizados por COVID-19, 100 Embolia pulmonar foi diagnosticada em
pulmonar tiveram CTA, dos quais 23 acabaram por ter embolia média de 12 dias desde o início dos sintomas
pulmonar 137 CTA de
Paris, França [55] 32 Embolia casos positivos de COVID-1 revelaram 32 casos de A anticoagulação profilática não evitou a
pulmonar embolia pulmonar ocorrência de EP em pacientes

hospitalizados
Nova York, EUA [56] 3 Embolia Todos tinham comorbidades; sobreviveu com Todos apresentavam hipoxemia persistente
pulmonar enoxaparina/rivaroxabana
Estrasburgo, França 32 Embolia Trinta e dois dos 106 pacientes com infecção por Taxa maior do que normalmente encontrada em
[57] pulmonar COVID-19 foram positivos para embolia pulmonar pacientes criticamente enfermos sem
aguda na angio-TC Contágio do covid-19

Doença COVID-19 Coronavírus-2019; RT-PCR reação em cadeia da polimerase em tempo real; Tomografia computadorizada CTA com angiografia; coagulação
intravascular disseminada por DIC; tromboembolismo venoso TEV; SCA síndrome coronária aguda; índice de massa corporal IMC; HR hazard ratio; EP embolia pulmonar
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Fig. 1 Tríade de Virchow na trombogênese em COVID-19. A tríade de
Virchow consiste em parede vascular anormal (endotelite, disfunção
endotelial com perda de glicocálice, ruptura endotelial), fluxo anormal
(devido à hiperviscosidade, ativação imune, fibrinogênio alto,
microcirculação prejudicada devido à hipóxia e fluxo turbulento devido à
fibrilação [63], infarto do miocárdio [64] e acidente vascular cerebral [65].
O significado dessa tríade é que ela unifica as vias inflamatória e de
coagulação na gênese da coagulação [63-65]. Um exemplo clássico da
tríade de Virchow explicando a trombose na doença vascular é o caso
da doença de Behçet
onde foram descritas anormalidades na parede do vaso e no fluxo
sanguíneo, bem como de hipercoagulabilidade [66].
Cada um desses componentes é explorado no contexto do COVID-19.
A função primária do endotélio é a manutenção do fluxo sanguíneo
não turbulento com mecanismos homeostáticos para prevenir trombose
e inflamação [67, 68]. A estrutura do endotélio é diferente em diferentes
tecidos, conforme necessário para a função especializada, conforme
determinado pela necessidade local [69]. O endotélio pode sofrer
alterações proliferativas consideráveis, bem como alterações plásticas
[70]. A maioria das doenças, incluindo infecções virais, afeta o endotélio
vascular e leva à disfunção endotelial [71].
2533
microtrombos) e estado de hipercoagulabilidade (inibição do sistema do
plasminogênio devido à via renina-angiotensina canônica sem oposição,
disfunção plaquetária, ativação do complemento (não mostrada) e resposta
hiperimune)
Anomalias da parede dos vasos na COVID-19
O endotélio possui uma camada de glicocálice e secreta tPA (ativador
do plasminogênio tecidual) que impede a ligação das plaquetas ou o
início da cascata de coagulação [67, 72].
Anteriormente, no surto de SARS, o virion SARS-CoV era detectável em
células endoteliais [73]. O receptor ACE2 para SARS-CoV-2 está
presente nas células endoteliais [74].
Com esse pano de fundo em mente, estudos iniciais de microscopia
eletrônica foram realizados, e esses estudos demonstraram virion
semelhante ao SARS-CoV-2 em células endoteliais [75, 76]. O estudo
seminal exibindo angiogênese intussusceptiva em COVID-19 também
demonstrou invasão endotelial por SARS-CoV-2, com subsequente lesão
endotelial grave e ruptura associada de membranas celulares [38]. A
disfunção endotelial leva à perda da função fibrinolítica dessas células,
predispondo à formação de trombos [77]. A ruptura endotelial leva à
liberação maciça do fator de von-Willebrand (vWF) de Weibel-Palade
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corpos que foram relatados no COVID-19 [78]. Todos esses fatores
endoteliais podem iniciar a trombose.
A propagação da trombose pode ser auxiliada pela inflamação
induzida pela disfunção endotelial.
As células endoteliais liberam interleucina-6 (IL-6) em resposta à
invasão do vírus que amplifica a resposta imune do hospedeiro,
mesmo ao estado de síndrome da tempestade de citocinas [79].
Embora a vasculite de imunocomplexos tenha sido postulada
como um mecanismo patológico para COVID-19, as evidências
são limitadas no momento [80]. O COVID-19 grave leva a uma
tempestade de citocinas e a coagulopatia é uma consequência
conhecida da sepse aguda [81]. Essa ativação da cascata de
coagulação subjacente predispõe à coagulopatia induzida por
sepse (SIC) e à coagulação intravascular disseminada (DIC) [82].
Fluxo sanguíneo anormal
O COVID-19 tem sido associado à hiperviscosidade [83]. Em um
estudo de 15 pacientes, todos tinham viscosidade sanguínea
excedendo o percentil 95 do normal, e a viscosidade plasmática
estava relacionada com o escore sequencial de falência de órgãos (SOFA).
A hiperviscosidade não apenas predispõe diretamente à trombose,
mas também induz lesão e disfunção endotelial [84]. O fibrinogênio
é um dos principais determinantes da viscosidade sanguínea, e
altos níveis foram relatados no COVID-19 [85-87]. A relação
fibrinogênio-albumina (FAR) demonstrou ser um preditor da
progressão da doença na análise multivariada de Cox [85].
Outra área crítica para o fluxo sanguíneo turbulento é o
microcirculação. A presença de microtrombos e angiogênese
reacional pode levar ao comprometimento da microcirculação na
COVID-19 [88]. A presença de oclusão arterial e venosa já foi
discutida (Tabelas 1 e 2), e a presença de tal trombo atua como
um perpetrador de fluxo sanguíneo anormal e posterior trombose.
Embora não haja associação conhecida entre COVID-19 e
formação de aneurismas, pode haver formação acelerada de
trombos em aneurismas preexistentes.
Pelo menos dois casos de ruptura de aneurisma da aorta durante
infecções ativas por COVID-19 foram relatados [89, 90]. Existe um
relatório semelhante para trombose em um aneurisma poplíteo
[91]. Isso pode ser devido ao estado hipercoagulável do COVID-19
sobreposto ao fluxo turbulento no aneurisma.
Estado hipercoagulável
A perda do endotélio protetor com sua camada de glicocálice, os
baixos níveis de tPA e a inibição do sistema de lise do coágulo
levam a um estado pró-trombótico. Isso pode ser aumentado pela
disfunção plaquetária, ativação do complemento e reações imunes
sistêmicas.
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Inibição do sistema plasminogênio
Quando o SARS-CoV-2 entra em uma célula suscetível por meio
do receptor ACE2 (enzima conversora de angiotensina-2), há uma
internalização do ACE2 e degradação no lisossomo [92]. O ACE2
é um regulador negativo do sistema renina angiotensina-
aldosterona canônico (SRAA). A perda do eixo protetor do receptor
ACE2/angiotensina 1-7/Mas leva à ação sem oposição da
angiotensina II através do receptor tipo 1 da angiotensina (AT1R) ,
que é aumentado ainda mais pela angiotensina IV [93].
O bloqueio da angiotensina 1-7/Mas por knock-out do receptor
[94] ou bloqueio farmacológico [95] em experimentos murinos
acentuou a formação de trombos. O bloqueio direto do ACE2
aumenta o tamanho do trombo em modelos animais, enquanto
amplifica sua função pode ter efeitos antitrombóticos [96]. A ECA2
contribui pela ativação do ativador do plasminogênio tecidual (tPA).
A ativação da angiotensina II e do AT1R leva à formação e liberação
do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (PAI-1) das células
endoteliais e musculares lisas [97, 98]. Assim, a perda de ACE2
altera o equilíbrio PAI-1/tPA para um estado pró-trombótico.
Há evidências de uma coorte de 44 pacientes com COVID 19 de
que a via do plasminogênio é disfuncional com a completa falta de
lise do coágulo aos 30 minutos observada em 57% [99] .
Disfunção plaquetária
A relação plaqueta-linfócito (PLR) é um marcador estabelecido de
inflamação e pode predizer imunossupressão e trombose em
doenças neoplásicas [100]. O PLR é aumentado no COVID-19 e
prevê doença grave nele [101, 102].
Tanto a trombocitose quanto a trombocitopenia podem ocorrer no
COVID-19. Uma análise multivariada da China mostrou que
contagens de plaquetas acima de 135x109 /L previam doença não
grave [85]. Curiosamente, as manifestações hemorrágicas são
raras mesmo na presença de DIC com trombocitopenia [103]. A
ausência de sangramento é mais indicativa de microangiopatia
trombótica [104].
A ativação plaquetária pode ocorrer pelas vias da angiotensina
II/ AT1R . As plaquetas têm AT1R que causam aumento da adesão
em resposta à angiotensina II [105]. A ativação de AT1R causa a
liberação de PAI-1 de grânulos alfa plaquetários, células musculares
lisas, hepatócitos e adipócitos [106].
Além disso, a perda da via protetora da angiotensina 1-7/Mas
pode aumentar a agregação plaquetária. As plaquetas possuem
receptor Mas que modula a trombose através da liberação de óxido
nítrico (NO) [107].
Outro caminho para a ativação plaquetária no COVID-19 é por
meio da função alterada de ACE1/ACE2. A bradicinina é clivada
pela ECA1 em metabólitos como a bradicinina vasoativa (1-8) e a
des-Arg9-bradicinina, que são posteriormente degradadas pela ECA2.
Na ausência de ACE2, o acúmulo de des-Arg9-bradicinina pode
ativar neutrófilos e plaquetas em um
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fenótipo inflamatório [108]. As plaquetas ativadas têm uma tendência maior
de aderir ao endotélio vascular [109].
Os pacientes com COVID-19 aumentaram a força do coágulo, bem como a
contribuição das plaquetas para os coágulos [87]. Assim, a ativação
plaquetária tem um papel específico na trombose induzida por COVID-19.
ativação do complemento
A ativação do complemento foi demonstrada em biópsias de pele de
COVID-19 e autópsia e demonstrou estar associada à microtrombose [32].
A ativação do complemento é parte integrante da trombogênese em seus
vários estágios [110, 111]. Pode ser difícil delinear relações de causa e
efeito.
No entanto, o complemento de direcionamento no COVID-19 foi proposto
[112, 113]. Quatro pacientes com COVID-19 grave foram tratados com
sucesso por eculizumab, um anticorpo monoclonal que tem como alvo a
proteína C5 do complemento [114].
Outra possibilidade é a vasculite de imunocomplexos. Se a deposição
de imunocomplexos relatada no COVID-19 for devida a vasculite de
imunocomplexos, será mais provável que responda a um inibidor do
complemento eculizumabe. A síndrome semelhante a Kawasaki relatada
em crianças com COVID 19 pode ser devido a esse fenômeno imunológico
[25]. O COVID-19 pode imitar uma variedade de vasculites [115].
Resposta hiperimune e trombose
A DIC é frequentemente apresentada nos estágios posteriores da sepse
grave e é caracterizada por trombose na microcirculação [116].
A presença apenas de anormalidades laboratoriais em vários testes de
coagulação sem evidência de trombose ou manifestação hemorrágica foi
denominada SIC. Essa nomenclatura tenta detectar e corrigir essas
anormalidades antes que a DIC se instale de forma irreversível. Foi
reconhecido que SIC e DIC são um componente invariável da resposta
hiperimune.
Assim, eles estão incluídos no diagnóstico da síndrome semelhante à
ativação de macrófagos (MALS) [117]. O COVID-19 grave tem uma
síndrome hiperimune semelhante, referida por vários nomes [6]. É racional
sugerir que a própria ativação hiperimune tem um papel na perpetuação
da trombose disseminada nessa doença. Tanto as plaquetas quanto os
leucócitos ativados podem ativar o complemento e aumentar as cascatas
de coagulação.
Anticorpos antifosfolípides
Um estudo de anticorpos antifosfolípides em três pacientes com COVID-19
grave gerou interesse se o SARS-CoV 2 estivesse precipitando a síndrome
antifosfolípide e a trombogênese relacionada [118]. Os anticorpos
antifosfolípides não são incomuns em situações de sepse grave e muitas
vezes não têm nenhum papel patológico [119].
Além disso, um estudo de coorte prospectivo de 24 pacientes
2535
com COVID-19 que tiveram tromboembolismo venoso revelou
anticardiolipina IgM fracamente positiva e antiÿ2-glicoproteína I IgM em
apenas 2 pacientes [120]. Outro estudo de coorte retrospectivo de 56
pacientes com COVID-19 apontou para uma associação independente de
anticardiolipina IgG com baixa saturação de oxigênio e outras manifestações
graves da doença [121]. Apenas 1 paciente com anticardiolipina IgG teve
um acidente vascular cerebral nesse estudo. Não há estudos examinando
especificamente mudanças nos títulos de anticorpos antifosfolípides em
pacientes com lúpus e outras doenças reumáticas protrombóticas que se
sobrepõem ao COVID-19. As análises retrospectivas disponíveis podem
sugerir que os anticorpos antifosfolípides sozinhos raramente levam a
tromboses, mesmo no curso de graves distúrbios inflamatórios e
imunológicos devidos ao vírus. No geral, o papel dos anticorpos
antifosfolípides e da síndrome antifosfolípide na trombogênese devido ao
COVID-19 permanece incerto [122].
Visando a trombose em casos graves de COVID-19
É evidente que a trombose desempenha um papel importante na
patogênese do COVID-19 grave. A trombogênese em uma condição tão
crítica deve ser direcionada em vários níveis, pois apenas a anticoagulação
parece insuficiente.
heparina
A evidência inicial de benefício de mortalidade com heparina foi encontrada
em pacientes com pontuação SIC ÿ 4 ou dímero D > 6 vezes do limite
superior do normal [12]. Um estudo retrospectivo maior com os dados de 17
hospitais espanhóis também confirmou o benefício da heparina na
mortalidade após o ajuste para idade e sexo [123]. Além do benefício da
anticoagulação, a heparina também possui propriedades antiarrítmicas
[124] e pode até se opor à ativação clássica do SRAA [125].
A Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) sugeriu
que pacientes com dímeros D aumentados (definidos como três a quatro
vezes acima da faixa superior do normal) devem ser internados mesmo na
ausência de outras características, porque isso significa geração aumentada
de trombina . Eles também recomendaram heparina de baixo peso molecular
(HBPM) para todos os pacientes internados, incluindo pacientes não
críticos [126]. O problema, no entanto, reside no fato de que vários estudos
mostraram que a trombose ocorre em pacientes com COVID-19 grave,
apesar da terapia com HBPM em doses terapêuticas (Tabela 2).
No geral, os médicos que utilizam a terapia de anticoagulação COVID-19
também devem avaliar cuidadosamente os riscos de trombose e
sangramento, principalmente em pacientes com baixa contagem de
plaquetas [127].
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2536
Ativador de tecido plasminogênio
A trombólise pode salvar vidas no infarto do miocárdio, no AVC
químico e no tromboembolismo pulmonar. Um estudo prospectivo de
24 pacientes em terapia intensiva (sem COVID-19 ou doença cardíaca)
revelou que o fator tissular e o PAI-1 aumentam com o desenvolvimento
de SDRA [128].
Existem duas séries de casos que abrangem um total de oito casos
de SDRA devido a COVID-19 que se beneficiaram da administração
de tPA [129, 130]. Após a infusão de tPA, a necessidade de oxigênio
melhora, permitindo evitar a intubação [130]. Um modelo in silico
também demonstrou benefício de mortalidade com o uso de tPA [131].
Existe uma proposta para usar tPA nebulizado para ADRS devido ao
COVID-19 [132].
Antagonistas do PAI-1
A trombose pode ser iniciada devido a altos níveis de PAI-1 após a
perda da via ACE2/angiotensina 1-7/Mas. Como tal, os antagonistas
do PAI 1 podem oferecer alguns benefícios. Inibidores da enzima
conversora de angiotensina (ECA-I), agentes sensibilizadores de
insulina (incluindo metformina e tiazolidinedionas) e terapia de reposição
hormonal em mulheres podem ter redução leve a moderada dos níveis
de PAI-1 [133] . Existem antagonistas diretos do PAI-1 conhecidos,
mas nenhum foi liberado para uso humano ainda [134, 135].
A proteína C ativada (APC) demonstrou inicialmente ter benefícios
na sepse grave no ensaio de avaliação mundial da proteína C em
sepse grave (PROWESS) [136]. Ensaios posteriores não apoiaram os
resultados deste estudo, e APC entrou em desuso [137]. Pode valer a
pena tentar APC para manter a via do plasminogênio em casos graves
de COVID-19.
drogas antiplaquetárias
Drogas antiplaquetárias podem potencializar a ação da anticoagulação.
Em um estudo de prova de conceito, cinco pacientes com COVID-19
com infiltrados pulmonares e dímero D > 3 vezes o limite superior do
normal receberam clopidogrel oral e infusões de ácido acetilsalicílico e
tirofiban, em um fundo de fondaparinux. Após 48 h de infusão, os
pacientes apresentaram melhor relação PaO2/FiO2 em comparação
com os controles que persistiram até 7 dias [138].
inibidores de RAAS
Houve alguma controvérsia em relação ao uso de inibidores da ECA1
(ACE-I) e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs) em
pacientes com COVID-19, uma vez que ambos são conhecidos por
aumentar o nível de ACE2, que é o receptor para SARS-CoV-2 [ 139].
No entanto, uma vez que a patologia primária é devida à perda de
ACE2, é lógico que ACE-I e ARAs podem ser úteis [140].
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Pelo menos duas meta-análises mostraram que o uso de ACE I/
ARA não está associado a uma doença mais grave, mas leva a uma
diminuição da mortalidade [141, 142]. No entanto, ambas as revisões
incluíram um estudo que foi retratado [143]. Uma terceira meta-análise
que não incluiu este estudo retratado também relatou benefício de
mortalidade de ACE-I/ARA [144].
Há evidências da cardiologia de que os inibidores do SRAA podem
reduzir a trombose [145]. Mesmo em modelos animais, o uso de ACE-I
e BRA demonstrou anular a trombose [146, 147]. Tanto a losartana
quanto o ramipril têm ação antiplaquetária sinérgica quando
administrados com drogas antiplaquetárias duplas administradas após
o infarto do miocárdio [148]. Assim, ACE-I/ARBs podem potencializar
outras terapias antitrombóticas no COVID-19.
Complemento de segmentação
O eculizumabe pode ser usado com sucesso na COVID-19 [114]. A
ativação do complemento foi demonstrada em pacientes com
COVID-19, mas é difícil discernir se isso é causa ou efeito da
patogênese [149]. Os modelos murinos de várias infecções por
coronavírus não suportam a inibição terapêutica dos fatores de
complemento C3 ou C4 [150].
imunoterapia
O uso oportuno de várias modalidades de terapias imunológicas pode
diminuir a carga viral e melhorar as taxas de sobrevivência na
COVID-19 [151]. Embora intervenções como terapia com
imunoglobulina intravenosa (IVIg) possam salvar vidas de pacientes
com síndrome semelhante a Kawasaki, seu uso também pode aumentar
o risco de trombose [152]. Este risco pode ser devido ao aumento da
viscosidade sanguínea [153] ou devido ao fator (F) XI em quantidades
substanciais nos produtos IVIg [154].
Uma revisão sistemática viva da Cochrane identificou 32 pacientes
em oito estudos relatando baixa evidência da eficácia da terapia com
plasma de convalescença em meados de maio de 2020 [155]. No
entanto, esses dados são preliminares e os resultados dos ensaios
clínicos são aguardados [156]. A lesão pulmonar aguda relacionada à
transfusão (TRALI) é uma complicação rara da terapia com IVIg [157],
e também foi relatada com a terapia com plasma de convalescença
[158].
Drogas antirreumáticas para prevenir a trombose
O uso de vários medicamentos antirreumáticos modificadores da
doença (DMARDs) foi sugerido para COVID-19 [159–161].
Há controvérsia sobre a utilidade da hidroxicloroquina (HCQ) no
COVID-19. O uso prolongado de HCQ no lúpus eritematoso sistêmico
e na artrite reumatóide provou ser eficaz na redução do risco
cardiovascular [162]. Foi demonstrado que a HCQ reduz os níveis de
fator tissular e as vias trombóticas relacionadas na síndrome
antifosfolipídica [163].
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A colchicina exerce alguns efeitos protetores cardiovasculares em doenças
neutrofílicas e em outras condições clínicas [164]. Também é visto como um
candidato a medicamento para reaproveitar terapias e usar no COVID-19 [165].
A interleucina-1 e a interleucina-6 são alvos potenciais na COVID-19 e ambas
podem ser atenuadas pela colchicina [166]. Além de reduzir as citocinas
antiinflamatórias, a colchicina também tem efeitos favoráveis sobre os peptídeos
associados à saúde vascular, como o receptor de lipoproteína de baixa
densidade oxidada e a fosfodiéster 5A [167]. Neste estudo controlado
randomizado, a colchicina teve efeitos antitrombóticos no soro de pacientes
obesos [167].
O baricitinibe é outro medicamento antirreumático reaproveitado [168].
Os doentes a tomar baricitinib podem estar em risco de tromboembolismo
venoso [169]. Esse risco pode ser amplificado no COVID-19.
Da mesma forma, existe um risco teórico de trombose com toci lizumab, uma
vez que altera o perfil lipídico. No entanto, a metanálise mostrou que pode ter
melhor segurança cardiovascular em comparação com outros DMARDs
biológicos [170].
Curiosamente, uma descrição recente de casos leves de COVID 19 em 3
pacientes diferentes com doença de Behçet com histórico de trombose venosa,
espondilite anquilosante e artrite reumatoide apontou para efeitos positivos de
terapias antiTNF previamente prescritas que possivelmente protegeram da
tempestade de citocinas e eventos vasculares relacionados [ 171 ].
Os glicocorticoides estão associados a um risco aumentado de
trombose. Embora o efeito de confusão não possa ser eliminado, existe uma
base patobiológica para esta associação [172].
O relatório inicial da Aliança Global de Reumatologia COVID-19 demonstrou
uma associação de doses de prednisolona superiores a 10 mg com
hospitalização devido ao COVID-19 [173].
Conclusão
As evidências disponíveis apontam para uma propensão à trombose no
COVID-19. O sangramento é raro mesmo no cenário de trombocitopenia e
DIC [103]. A trombose pode ocorrer apesar do uso profilático e terapêutico da
heparina. Manifestações como SDRA e comprometimento cardíaco são melhor
explicadas por microtrombos e ativação do SRAA do que por ativação imune
isolada. Estes fornecem razões convincentes para aumentar a anticoagulação
com outras terapias sinérgicas, como terapias imunológicas, DMARDs, drogas
antiplaquetárias, antagonistas do SRAA, estatinas e ativadores do sistema da
plasmina (terapia de trombólise ativa).
Há uma necessidade urgente de estratificar os pacientes com alto risco de
trombose, particularmente os idosos, aqueles com comorbidades, alto dímero
D, altos escores de TC de tórax (tomografia computadorizada) e taxas de
células sanguíneas alteradas, ferritina alta, PAI-1 e IL-6.
O direcionamento do COVID-19 é incipiente sem reduzir o risco de
trombose. A redução do risco trombótico deve levar em consideração
conte cada faceta da tríade de Virchow. O endotélio
2537
a disfunção que leva ao desequilíbrio PAI-1/tPA pode ser corrigida por APC e
antagonistas de PAI-1. Anormalidades do fluxo sanguíneo e microtrombos
podem ser evitados com altas doses de heparina e inibidores do SRAA,
incluindo ACE-I/ARBs e estatinas. A ativação plaquetária e a hiperinflamação
levando à hiperviscosidade podem ser tratadas por drogas antiinflamatórias e
antiplaquetárias.
Contribuição dos autores Concepção e desenho do estudo–SA, AYG; aquisição de dados,
análise e interpretação de dados – SA, OZ, AYG. Redação do artigo–SA, AYG; revisando-
o criticamente para conteúdo intelectual importante – OZ, AYG. Aprovação final da versão
a ser submetida–SA, OZ, AYG. Acordo para ser responsável por todos os aspectos do
trabalho, garantindo que questões relacionadas à precisão ou integridade de qualquer
parte do trabalho sejam adequadamente investigadas e resolvidas – SA, AYG, OZ.
Conformidade com os padrões éticos
Divulgações Nenhuma.
Isenção de responsabilidade Todas as visões e opiniões expressas neste artigo são de
responsabilidade dos autores e não refletem necessariamente a política ou posição oficial
de qualquer instituição ou associação.
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