Thrombotic Mechanism Involving Platelet Activation

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Jornal Internacional de
Ciências Moleculares
Análise
Mecanismo Trombótico Envolvendo a Ativação de Plaquetas,

Hipercoagulabilidade e hipofibrinólise no coronavírus
Doença 2019
Hideo Wada 1,* , Katsuya Shiraki 1, Hideto Shimpo 2, Motomu Shimaoka 3, Toshiaki Iba 4
e Katsue Suzuki-Inoue 5
1
Departamento de Medicina Geral e Laboratorial, Centro Médico Geral da Prefeitura de Mie,
Yokkaichi 5450-132, Japão; katsuya-shiraki@mie-gmc.jp
2
Mie Prefectural General Medical Center, Yokkaichi 5450-132, Japão; hideto-shimpo@mie-gmc.jp
3
Departamento de Patobiologia Molecular e Biologia de Adesão Celular, Faculdade de Medicina da
Universidade de Mie, Tsu 514-0001, Japão;
4
motomushimaoka@gmail.com Departamento de Medicina de Emergência e Desastres, Faculdade de
Medicina da Universidade Juntendo, Tóquio
5
113-8431, Japão; toshiiba@juntendo.ac.jp Departamento de Medicina Clínica e Laboratorial, Yamanashi Medical
University, Yamanashi 409-3821, Japão; katsuei@yamanashi.ac.jp
* Correspondência: wadahide@clin.medic.mie-u.ac.jp; Tel.: +81-59-345-2321
Resumo: A doença do coronavírus 2019 (COVID-19) tem se espalhado, com complicações trombóticas
cada vez mais relatadas. Embora a trombose seja frequentemente complicada em pacientes sépticos,
existem algumas diferenças na trombose observada com COVID-19 e observada com bactérias
infecções. A incidência (6–26%) de trombose variou entre os relatos em pacientes com COVID-19; as
incidências de tromboembolismo venoso e trombose arterial aguda foram de 4,8–21,0% e 0,7–3,7%,
respectivamente. Embora a coagulação intravascular disseminada (DIC) esteja frequentemente associada a
infecções bacterianas, alguns casos de DIC foram relatados em associação com COVID-19. Marcadores
Citação: Wada, H.; Shiraki, K.; relacionados à fibrina , como os níveis do dímero D, são extremamente altos em infecções bacterianas,
Shimpo, H.; Shimaoka, M.; Ibá, T.; enquanto os níveis do receptor 2 semelhante à lectina tipo C solúvel (sCLEC-2) são altos no COVID-19,
Suzuki-Inoue, K. Thrombotic
sugerindo que os estados hipercoaguláveis e hiperfibrinolíticos são predominantes em infecções bacterianas,
Mecanismo envolvendo ativação
enquanto os estados hipercoaguláveis e hipofibrinolíticos com ativação plaquetária são predominantes no
plaquetária, hipercoagulabilidade e
COVID-19. Ativação plaquetária acentuada, hipercoagulabilidade e estados hipofibrinolíticos podem causar
hipofibrinólise na doença de
trombose em pacientes com COVID-19.
coronavírus 2019. Int. J. Mol. ciência
2023, 24, 7975. https://doi.org/

Palavras-chave: COVID-19; infecção bacteriana; trombose; ativação plaquetária; sCLEC-2; estado
10.3390/ijms24097975
hipofibri nolítico
Editores acadêmicos: Eliza Russu,
Alexandru Schiopu e Emil

Marian Arbÿnas,i
Recebido: 7 de abril de 2023

1. Introdução
Revisado: 26 de abril de 2023

A doença de coronavírus 2019 (COVID-19) se espalhou pelo mundo a partir da China [1,2],
Aceito: 26 de abril de 2023
resultando em uma pandemia [3]. Foi relatado anteriormente que aproximadamente 2% dos
Publicado: 28 de abril de 2023
pacientes com COVID-19 morreram e 5 a 10% desenvolveram síndrome do desconforto respiratório
agudo (SDRA) grave e com risco de vida [4-6], com muito mais pacientes desenvolvendo
COVID-19 desenvolvendo leve ou doença moderada [7,8]. Após o aparecimento das variantes
omicron do COVID 19 [9], a taxa de mortalidade foi reduzida, mas a incidência de infecções
Direitos autorais: © 2023 pelos autores.
Licenciado MDPI, Basel, Suíça.
aumentou acentuadamente, resultando em um aumento relativo de mortes. Portanto, o
Este artigo é um artigo de acesso aberto
gerenciamento de complicações do COVID-19 tornou-se cada vez mais importante.
distribuído nos termos e
condições do Creative Commons
2. Complicações macrotrombóticas
Licença de atribuição (CC BY) (https:// A relação entre COVID-19 e trombose, incluindo tromboembolismo venoso (TEV)
creativecommons.org/licenses/by/ [10], como embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) e trombose
4.0/). arterial, como infarto cerebral agudo (ACI) [11] e coronariana aguda
Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975. https://doi.org/10.3390/ijms24097975 https://www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975 2 de 16
(SCA) [12], tem atraído a atenção [13]. Por outro lado, muitos relatos sobre complicações
trombóticas, como coagulação intravascular disseminada (CID) [14] e microangiopatia trombótica
(TMA) [15] foram relatados anteriormente em sepse grave devido a infecção bacteriana. Um ensaio
de receptor tipo lectina tipo C solúvel 2 (sCLEC-2) foi recentemente desenvolvido como um
biomarcador para a ativação plaquetária [16-18].
Revisamos aqui, com base em um grande número de relatórios, o mecanismo subjacente à
desenvolvimento de trombose na COVID-19, que difere da infecção bacteriana.
3. Incidência de complicações macrotrombóticas em COVID-19

Existem muitos relatos de macrotrombose, como TEV, SCA e ACI, em geral, e a incidência de
todas as tromboses varia substancialmente (6–26%) entre pacientes com COVID-19 [19] (Tabela 1).
3.1. TEV
Houve muitas revisões sistemáticas e metanálises sobre TEV [10,19–21], e foi relatado que a
incidência de TEV, incluindo TVP com EP e TVP, varia no COVID-19. O TEV foi relatado com mais
frequência em pacientes internados na unidade de terapia intensiva (UTI) do que naqueles não
admitidos na UTI. Mais da metade dos pacientes com COVID-19 com EP (57,6%) não apresentava
TVP [20], sugerindo que alguns casos de EP podem ser causados por lesão vascular em vez de
embolia. A incidência de TEV foi maior quando avaliada de acordo com triagem ou estudos
prospectivos [10] e estudos post mortem [21] do que em estudos retrospectivos.
Esses achados sugerem que a incidência de TEV é alta, mas varia dependendo da incidência e
gravidade do COVID-19, da idade e raça dos pacientes e dos detalhes de hospitalização e profilaxia.
3.2. Trombose Arterial
A incidência de trombose arterial foi baixa (0,7–3,7%) em todos os pacientes [20,21] e 5%

entre as admissões na UTI [21]. A frequência de SCA em pacientes com COVID-19 foi de 1,0% em
pacientes gerais e 6,0–33,0% em casos de doença grave [12,22]. Uma revisão de casos de autópsia
cardíaca de COVID-19 constatou que as comorbidades mais comuns foram doença arterial
coronariana (33%) e isquemia aguda (8%) [23]. Uma taxa de mortalidade mais alta entre pacientes
com COVID-19 e infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) foi observada em
comparação com estudos anteriores, com preocupações relatadas sobre apresentação tardia devido
ao medo de infecção, tempo de atendimento atrasado e má alocação de recursos [24 ].
Na neuroimagem de pacientes com COVID-19, especialmente pacientes gravemente
enfermos, 3,4% dos pacientes apresentaram achados de neuroimagem relacionados à COVID-19
[25,26], como anormalidades da substância branca, seguidas de infarto isquêmico agudo/
subagudo e encefalopatia. A incidência de ACI em pacientes com COVID-19 é baixa (0,4–1,3%)
[11,26–28]. Os fatores de risco para ACS e ACI em pacientes com COVID-19 incluem idade
avançada, hipertensão, diabetes mellitus, doença arterial coronariana e infecção grave [11,28].
Diagnosticar com precisão a trombose arterial é difícil em pacientes com COVID-19 com doenças
críticas e não há marcadores de rotina para ACI (como D-dímero para TEV), o que sugere que a
verdadeira incidência de trombose arterial pode ser aumentada em COVID-19.
Tabela 1. Incidência combinada e tromboembolismo em pacientes com infecções por COVID-19.
UTI+Não UTI UTI Não UTI Japão
Incidência agrupada (%)

º — —
6–26 [19] 1,86 [22]
EDUCAÇAO FISICA
7,1–16,5 [10,20,21] 19,0–24,7 [20,21] 10,5–19,0 [20,21] 0,5 [22]
TVP —
12,1–20,0 [10,20,21] 28,0 [21] 0,7 [22]
TEV 17,0–21,0 [10,21] 4,8–31,0 [10,19,21] 1,5–46,1 [10,19] 1,2 [22]
ACI — —
0,4–1,3 [11,22,29,30] 0,4 [22]
ACS —
1,0 [12] 6–33 [23] 0,1 [22]
TH, trombose; PE, embolia pulmonar; TVP, trombose venosa profunda; TE, tromboembolismo; ACI, infarto cerebral agudo; ACS.
trombose coronária aguda, DIC, coagulação intravascular disseminada; COVID 19; doença do coronavírus 2019; UTI, unidade de
terapia intensiva; Referência [10] Jiménez D et al.: 48 estudos com 18.093 pacientes; [11] Nannoni S et al.: 61 estudos com 108.571
pacientes; [12] Zhao YH et al.: 2.277 artigos com 108.571 pacientes; [19] Cheng NM et al.: 68 estudos; [20] Suh YJ et al.; 27
estudos com 3342 pacientes; [21] Malas MB et al.: 42 estudos com 8.271 pacientes; [22] Peiris S et al.: 63 estudos; [23] Roshdy A
et al.: 316 casos; [26] Kim PH et al.: 17 estudos com 1394; [27]
Horiuchi H et al.: um questionário com 5.807 pacientes; [28] Qureshi AI et al.: 8.163 pacientes; [29] Xiao, D. et al.: revisão sistêmica.
[30] Pepera, G. et al.; revisão sistêmica.
3.3. Mortalidade
A taxa de mortalidade agrupada entre os pacientes com todos os tipos de trombose foi de 23%, enquanto
entre os pacientes sem nenhum tipo de trombose foi de 13%. As chances combinadas de mortalidade foram
74% maiores entre os pacientes que desenvolveram trombose do que entre aqueles que não desenvolveram
[21]. Uma revisão sistemática de relatórios sobre COVID-19 demonstrou que a trombose aumentou o risco de
mortalidade em 161% e o risco de estado crítico em 190% [29]. Além disso, doenças cerebrovasculares
(DCVs) preexistentes foram associadas a resultados ruins e a um risco aumentado de morte em pacientes
com COVID-19 [30].
3.4. Após a alta A

incidência de eventos em pacientes com COVID-19 após a alta foi de 1,55% para TEV, 0,45% para DCV
aguda, 0,49% para SCA, 0,77% para outras tromboses arteriais e 1,73% para sangramento maior [31]. Em
uma análise de pacientes com e sem COVID-19, a incidência de ACI foi de 1,3% naqueles com COVID-19 e
1,0% naqueles sem COVID-19, sugerindo que o risco de trombose continua após a alta e que o manejo de
comor bidities é importante para pacientes com COVID-19. A ACI geralmente ocorre na presença de outros
fatores de risco cardiovascular e está associada a um aumento de duas vezes no risco de longa hospitalização
ou morte em pacientes com COVID-19 [28].
3.5. Ásia, incluindo Japão A

incidência de DCV aguda em pacientes com COVID-19 demonstrou ser maior na Ásia (3,1%) do que na
Europa (1,1%) e América do Norte (1,1%) [11]. Um questionário sobre trombose relacionada ao COVID 19
em 6.202 pacientes hospitalizados no Japão mostrou que eventos trombóticos ocorreram em 1,86% dos 5.807
pacientes com dados disponíveis, incluindo ACI sintomático (0,4%), IAM (0,1%), TVP (0,7%), EP (0,5%) e
outros eventos trombóticos (0,4%) [27], sugerindo que a frequência de TEV é baixa no Japão devido à baixa
incidência e gravidade do COVID-19 e profilaxia suficiente com heparina.
3.6. Variedade de gravidade e complicações da trombose no COVID-19

Existem grandes diferenças na gravidade ou mortalidade entre as variantes do COVID-19.
Além disso, um aumento do número de pacientes causa um aumento de pacientes graves com
COVID-19. O nível do sistema médico, como número de leitos para COVID-19, qualidade da
UTI, seguro médico e medicamentos, pode diminuir a mortalidade ou complicações trombóticas.
Embora alta mortalidade tenha sido observada em 2019, baixa mortalidade por COVID-19 foi observada em
2023. Como muitos fatores afetam a mortalidade ou complicações de trombose em pacientes com COVID-19,
a avaliação de trombose em COVID-19 deve ser realizada com cuidado ( Figura 1).
foi observada em 2023. Como muitos fatores afetam a mortalidade ou as complicações da

trombose em pacientes com COVID-19, a avaliação da trombose na COVID-19 deve ser
realizada com cautela (Figura 1).
Figura 1. Variedade de gravidade e complicações da trombose em COVID-19. Figura 1. Variedade de gravidade e complicações da trombose em COVID-19.
4. Microangiopatia como DIC e TMA em COVID-19 e outras infecções 4.
Microangiopatia como DIC e TMA em COVID-19 e outras infecções 4.1. CID 4.1. DIC
Embora a relação entre DIC e COVID-19 às vezes tenha sido revisada [32], Embora a
relação entre DIC e COVID-19 tenha sido às vezes re, poucas revisões sistemáticas foram
realizadas e a incidência de DIC típica em pacientes com visualização [32] , poucas revisões
sistemáticas foram realizadas e a incidência de DIC COVID-19 típico mostrou-se muito baixa
[33]. No entanto, tem sido geralmente relatado que a DIC em pacientes com COVID-19
demonstrou ser muito baixa [33]. No entanto, tem sido geralmente associada a pacientes com
outras doenças infecciosas, e a incidência de DIC relatada que a DIC é frequentemente
associada a pacientes com outras doenças infecciosas, em outras doenças infecciosas
suspeitas de infecções bacterianas é de 20 a 70% [34 ,35], considerando a incidência de CID
em
considerando
com
sépticos
complicações
COVID-19.
muitas
ou sepse
outras
infecções
revisões
é [36,37].
doenças
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[14].
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de
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pacientes
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de
pacientes
Houve
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de[34,35],
DIC
em grandes dados dos efeitos de DIC ou tratamentos de sepse [36,37]. Em um relato recente
de
pacientes
em17,0%
de infecção,
mortalidade
pacientes
em
comapacientes
que
taxa
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COVID,sepse
pneumonias,
COVID-19
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com COVID-19
com
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[36].
emortalidade
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Alémqueem
disso,
16,7%
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taxa
trombose como TEV, ACI 19, sugerindo que a taxa de mortalidade por sepse é maior do que
por
frequentemente
[38].COVID-19
Em particular,
Existem muitos
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uma
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SCA,
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[36].
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CIDTEV,
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coagulopatia
SCAcombacteriana
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por COVID-19.
[38].
bacteriana
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entre
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COVID-19.
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[40],
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enquanto
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Prolongamentoa DIC
tromboplastina
prolongamento
uma
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pico
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CWA-APTT
de
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grande
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mostraram
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redução
redução
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DIC
entre
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significativo
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COVID-19
enquanto altura
hipercoagulabilidade,
sugere
[40],
na
por altura
COVID-19
hipocoagulabilidade
na
pico
[41].
[41].
altura
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Com pico
CWA-APTT
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pico
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nesses
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moderado moderado
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foi
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podem
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pacientes
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pela
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significativo
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evidente
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do pico
do
pico acentuadamente
acentuadamente
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por
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COVID-19.
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serpor
causadas
brinogenemia aumentada,
hipercoagulabilidade
de trombina
diminuído
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hipofibrinólise
hiperfibrinólise
hipofibrinogenemia
sugere
explosão hipercoagulabilidade,
hipocoagulabilidade
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CID
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COVID-19. umdiferenças
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coagulopatia altura
por
-
vários relatos mostram que a frequência do TMA éwrelatada como sendo de 1,0 a,20% e o resultado do TMA
n paens
Machine Translated by Google varia, mas é bastante ruim [15].
TMA envolve Escherichia coli produtora de toxina Shiga (STEC)-síndrome hemolítico-urêmica (SHU), púrpura
trombocitopênica trombótica (PTT), SHU atípica e SHU secundária [15]. A PTT adquirida é causada pelo
inibidor de um tipo de desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina tipo 1 13 (ADAMTS13)
e a SHUa é causada principalmente por uma anormalidade hereditária da regulação do complemento.
Figura 2. Diferença no CWA-APTT entre coagulopatia COVID-19 com explosão de trombina (a)
Figura 2. Diferença no CWA-APTT entre coagulopatia por COVID-19 com explosão de trombina
(a) e DIC evidente (b). CWA, análise da forma de onda do coágulo; APTT, tempo de
tromboplastina parcial ativada; HV, e evidente-DIC (b). CWA, análise da forma de onda do
doença
disseminada;
coágulo;
disseminada;
(velocidade);
deAPTT,
coronavírus
ção;
azul
COVID-19,
tempo
linha
claro,
2019;
de
navy,
2ªdoença
tromboplastina
linha
CID,
curvamarinho,
de
voluntário
decoronavírus
formação
parcial
curva
saudável
de
de
ativada;
2019;
formação
fibrina;
com
DIC,
HV,
coagulação
linha
coagulação
de
voluntário
fibrina;
rosa, curva
intravascular
linha
saudável;
intravascular
darosa,
1ª derivada
COVID-19,
curva da 1ª
derivada
sólida, (velocidade);
trombótico.
paciente;
sangramento,
paciente;
linha
FX, eFX azul claro,
pontilhada,
linha
umativado;
aumento
pontilhada,
HV.
PLs, curva rivativa
significativo
Uma
fosfolipídios;
HV.redução
Uma na de 2ªdo
redução
altura
FVIIIa, derivada
significativa
significativa
ativado
picona (aceleração);
sugere
FVIII,
curva
na FVa, linha sólida,
altura
de pico
ativado
do(aceleração);
picosugere
sugereelinha
risco
sangramento, e um FXIa,
FIXa, FIX ativado; aumento
FXI significativo
ativado. Uma nailustração
altura do esquemática
pico sugere hipercoagulabilidade
de explosão de trombina e FV;em
risco hipercotrombótico. FX, FX ativado; PLs, fosfolipídios; FVIIIa, FVIII ativado, FVa, FV
ativado; FIXa, agulabilidade com COVID-19. FIX ativado; FXIa, FXI ativado. Uma ilustração
esquemática de explosão de trombina em hipercoagulabilidade com COVID-19.
4.2. TMA
A associação com TMA em pacientes com COVID-19 foi revisada [42] e vários relatórios
descreveram TMA em pacientes com COVID-19 [43], com a frequência de TMA relatada
como sendo de 1,0 a 20% e o resultado da TMA variando mas bastante pobre [15]. TMA
envolve Escherichia coli produtora de toxina Shiga (STEC)-síndrome hemolítico-urêmica
(SHU), púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), SHU atípica e SHU secundária [15]. A
PTT adquirida é causada pelo inibidor de uma disintegrina-like e metaloproteinase com
motivos de trombospondina tipo 1 13 (ADAMTS13) e a SHUa é causada principalmente por
uma anormalidade hereditária da regulação do complemento.
Como a atividade da ADAMTS-13 e o sistema complemento geralmente não são examinados, PTT e
SHUa geralmente não podem ser diagnosticados em hospitais gerais. No entanto, diminuição da atividade de
ADAMTS-13 e níveis elevados de C5b-9 foram relatados em pacientes com COVID 19 [41,44,45]. A baixa
incidência de TMA pode ser devido à falta de biomarcadores diagnósticos para TMA em uso clínico. Níveis
elevados de sCLEC-2 sugerem que pacientes gravemente enfermos com COVID-19 apresentam algum grau de
microangiopatia [46]. Uma elevação acentuada dos níveis de sCLEC-2 também foi relatada em pacientes com
MAT [17], sugerindo a ativação acentuada de plaquetas em pacientes com COVID-19, bem como em pacientes
com MAT. Muitos pacientes gravemente enfermos com COVID-19 também estão associados a trombocitopenia,
anemia e falência de órgãos , sugerindo que esses pacientes preencheram os critérios diagnósticos de MAT
[47] e necessitando de investigação adicional para MAT em pacientes com COVID-19. Espera-se que o
COVID-19 complicado com TMA aumente de frequência daqui para frente.
5. Biomarcadores para Trombose em COVID-19

5.1. Biomarcadores de Rotina
Embora PT e APTT convencionais sejam marcadores hemostáticos e não possam mostrar

hipercoagulabilidade e risco trombótico, CWA-APTT e uma pequena quantidade de ensaio de ativação de FIX
induzido por TF (sTF/FIXa) podem mostrar hipercoagulabilidade [39]. Os valores do D-dímero foram relatados
como biomarcadores úteis com alta sensibilidade para trombose em pacientes com COVID-19 e estão
correlacionados com a gravidade do COVID-19 [19,20] (Tabela 2). Embora os níveis elevados de dímero D
sejam um fator de risco bem conhecido para trombose, o nível de corte do dímero D é baixo no COVID-19 [48].
Embora o D-dímero seja útil para a exclusão de TEV em pacientes com COVID-19, pode não ser útil para o
diagnóstico de TEV em pacientes com COVID- 19 [15,19,20]. Os níveis de dímero D foram relatados como
significativamente mais altos em pacientes com outras pneumonias e sepse devido a infecções bacterianas do
que em pacientes com COVID 19, enquanto não houve diferença significativa nos níveis de dímero D entre
pacientes com síndrome clínica não identificada e aqueles com COVID-19. 19 [14,15,46].
As contagens de plaquetas foram extremamente baixas em pacientes com sepse e outras pneumonias
devido a infecção bacteriana, especialmente DIC ou pré-DIC, mas apenas moderadamente baixas em pacientes
com COVID-19 com doença crítica [14,15,46]. Como vários vírus interferem na hematopoiese, a trombocitopenia
é um fenômeno comum em várias infecções virais, incluindo COVID-19 [49]. No entanto, sugere-se que a
trombocitopenia esteja associada ao aumento do consumo e destruição de plaquetas no COVID-19. O tempo
de protrombina (PT) e APTT foram significativamente prolongados em pacientes sépticos com DIC, mas não em
pacientes com COVID-19 [14,15,46]. Portanto, a CID e a coagulopatia induzida por sepse geralmente são
diagnosticadas usando um sistema de pontuação baseado em PT, contagem de plaquetas e produtos
relacionados à fibrina, como níveis de dímero D [50-52]. Os níveis de fibrinogênio aumentaram significativamente
em pacientes com COVID-19 em comparação com pacientes com sepse.
Não foram observadas diferenças significativas nas contagens de plaquetas, PT ou APTT entre os quatro
estágios do COVID-19, embora as contagens de plaquetas tendam a ser reduzidas em doenças graves ou críticas [46].
Portanto, o sistema de pontuação acima pode não ser útil para diagnosticar trombose em pacientes com
COVID-19, sugerindo que as anormalidades do fator de coagulação podem não ser significativas em
COVID 19.
5.2. Ativação de plaquetas
A ativação plaquetária pode ser avaliada para detectar substâncias como P selectina [53] ou fosfatidilserina [54]
na superfície da plaqueta por meio de citometria de fluxo. No entanto, este método não é um trabalho laboratorial de
rotina. Agregados plaquetas-leucócitos são frequentemente detectados para mostrar ativação plaquetária [55], mas
esse método não é quantitativo (Tabela 3). Foi relatado que micropartículas com fator tecidual (TF) de plaquetas ou
vasos estão aumentadas em pacientes com trombose [56], mas esse método ainda está sendo pesquisado. Embora a
ÿ-tromboglobulina (ÿ-TG), o fator plaquetário 4 (PF4) e a P-selectina sejam considerados biomarcadores de ativação
plaquetária , sua especificidade diagnóstica para trombose por ativação plaquetária não é alta e seu uso clínico-
laboratorial é inconveniente [57].
A glicoproteína VI solúvel da membrana plaquetária (sGPVI) e o receptor 2 tipo lectina tipo C

solúvel (sCLEC-2) foram relatados como novos biomarcadores para a ativação plaquetária [16,17,57].
Ambos sGPVI e sCLEC-2 foram significativamente elevados em pacientes com TMA e DIC [17,51].
Níveis elevados de sCLEC-2 também foram relatados em pacientes com SCA [18], ACI [58] e
COVID-19 [46]. Especificamente, a relação sCLEC-2/plaquetas é útil para avaliar a gravidade do
COVID-19. Além disso, os níveis plasmáticos de sCLEC-2 em pacientes com estágio leve de
COVID-19 foram semelhantes aos de pacientes com outras pneumonias, sugerindo que a ativação
de plaquetas pode ocorrer no estágio inicial de COVID-19 sem sintomas de microangiopatia [ 36 ].
As plaquetas ativadas em pacientes com COVID-19 podem liberar grandes quantidades de sCLEC-2
no sangue antes de causar microangiopatia grave. Embora muitos relatórios tenham demonstrado
diminuição da atividade do ADAMTS13 e aumento do fator de von Willebrand (VWF) em pacientes
com COVID-19 [59,60], a atividade do ADAMTS-13 não foi inferior a 10% no COVID-19 e a utilidade
clínica de uma leve diminuição em ADAMTS-13 não é claro. Os anticorpos anti-PF 4 têm sido
frequentemente relatados em pacientes com COVID-19 associados a trombose [61,62], sugerindo
que um dos mecanismos trombóticos em pacientes com COVID-19 é a trombocitopenia induzida
por heparina (HIT).
Tabela 2. Biomarcadores de rotina para coagulopatia em infecções por COVID-19 e sepse.
Infecção por COVID-19 [14,15,52,54,55] Sepse devido a infecção bacteriana [37,38,57,59]
Valor limite Sensibilidade Especificidade Valor limite Sensibilidade Especificidade
D-dímero 1,0–3,0 µg/mL 16,0 alta baixo 5–10 µg/mL moderadamente alta moderadamente alta 12,0 × 1010/L
contagem de plaquetas × 1010/L baixo baixo moderadamente alta moderadamente alta moderadamente alta
PT-INR 1.20 baixo baixo 1.20 moderadamente alta alta moderadamente alta
aumentou - -
Fibrinogênio 1,5g/L ligeiramente alto
Antitrombina - - - 70% moderadamente alta acentuadamente aumentada
glóbulos brancos
diminuiu (no início) sem alteração PT-INR,
Hemoglobina diminuído (em doença grave ou crítica) razão
internacionalizada de tempo de protrombina; WBC, glóbulos brancos; COVID-19, doença de coronavírus 2019.
Tabela 3. Exames para ativação plaquetária.
Métodos quantitativo Ensaio Múltiplo Ensaio fácil Especificidade
Substância ativada na plaqueta citometria de fluxo N/D N/D adequado específica
citometria de fluxo, N/D N/D

Micropartículas de plaquetas adequado semiespecífico
imunoensaio
citometria de fluxo, N/D N/D

Agregados de plaquetas-leucócitos adequado específico
microscopia
ÿ-TG, fator plaquetário 4 (PF4) ELISA PA PA N/D específico
P-secretina ELISA adequado adequado adequado semiespecífico
GP-VI, ELISA adequado adequado adequado específico
sCLEC-2 CLÉIA adequado adequado SA específico
ÿ-TG, ÿ-tromboglobulina; PF4, fator plaquetário 4; NA, não adequado; AF, parcialmente adequado; SA, fortemente
adequado; sGPVI, glicoproteína VI solúvel da membrana plaquetária; sCLEC-2, receptor tipo lectina tipo C solúvel 2;
ELISA, ensaio imunossorvente ligado a enzima, CLEIA, ensaio imunoenzimático quimioluminescente.
5.3. Hipofibrinólise e marcadores de lesão celular endotelial vascular

Aumento dos níveis de fibrinogênio [63] e inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-I) [64],
níveis ligeiramente aumentados de dímero D [65] e teste viscoelástico de coagulação do sangue
total com e sem ativador do plasminogênio tecidual [66,67] sugeriram um estado hipercoagulável e
hipofibrinolítico em pacientes com COVID-19. A maioria dos estudos que relataram hipofibrinólise
em pacientes com COVID-19 [66-68] usou tromboelastografia (TEG) e realizou
análises estatísticas para hipofibrinólise mostraram-se difíceis. Portanto, o estado hipofibrinolítico

no COVID-19 ainda não foi suficientemente avaliado. Embora tenha sido enfatizado que os níveis
de dímero D são aumentados em pacientes com COVID-19 com doença grave ou crítica [36], o
aumento nos valores de dímero D em pacientes com COVID-19 demonstrou ser significativamente
menor do que em outros pacientes com pneumonia [69]. A falência de órgãos é pior em pacientes
com COVID-19 avançado, portanto, marcadores de lesão de células endoteliais vasculares, como
trombomodulina solúvel (sTM), VWF e PAI-I, são altos, enquanto os níveis de AT são baixos,
sugerindo que a hipofibrinólise pode estar relacionada à falência de órgãos e lesão das células endoteliais.
5.4. Marcador Inflamatório

Valores aumentados para a contagem de glóbulos brancos, nível de proteína C reativa (PCR)
[8], nível de procalcitonina [70], nível de presepsina [71], níveis de C5b-9 e C5a [44] e níveis de
inflamação citocinas, como fator de necrose tumoral ÿ, interleucina-1, interleucina-2, interleucina-6,
interleucina-10 e interferon ÿ, foram relatadas em pacientes com COVID-19 grave; a elevação
desses fatores inflamatórios pode levar à tempestade de citocinas [72]. Como a procalcitonina é
um biomarcador para infecção bacteriana, a presepsina pode ser mais útil para diagnosticar
COVID-19 do que a procalcitonina [73]. Esses mediadores inflamatórios podem ainda causar
hipercoagulabilidade , ativação plaquetária, hipofibrinólise e lesões das células endoteliais
vasculares pela ativação de leucócitos, células endoteliais vasculares e plaquetas.
6. Mecanismos para Trombose em COVID-19 e Sepse

Vários mecanismos de trombose subjacentes ao agravamento da condição de pacientes com
COVID-19, como idade avançada, repouso prolongado no leito e comorbidades [23,28], inflamação
e tempestades de citocinas [12], lesões endoteliais vasculares [74], trombose pulmonar primária
[75], hipoventilação, um estado de hipercoagulabilidade (incluindo ativação da via do TF) [74],
armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) [76], hipofibrinólise [66] e ativação plaquetária [60],
foram propostos. O mecanismo subjacente à trombose no COVID-19 (Figura 3) e na infecção
bacteriana (Figura 4) é mostrado.
6.1. Ativação de plaquetas
O coronavírus-2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) liga-se ao receptor

CD-147 das plaquetas [77]. Foi relatada ativação plaquetária precoce e intensa, que foi reproduzida
in vitro estimulando plaquetas com SARS-CoV-2 dependendo do receptor CD147 [53]. A ativação
plaquetária e a formação agregada plaqueta-monócito desencadeiam a expressão de TF em
pacientes com COVID-19 grave [78]. A ativação plaquetária induzida por SARS-CoV-2 pode
participar da formação de trombos e respostas inflamatórias em pacientes com COVID-19 . O
acúmulo precoce de vesículas extracelulares com a P-selectina solúvel e a proteína do grupo de
alta mobilidade box 1 (HMGB-1) que as plaquetas liberam, mostrou predizer piores resultados
clínicos [53]. Os níveis plasmáticos de sCLEC-2 em pacientes com COVID-19 foram
significativamente mais altos do que em pacientes com outras infecções e refletiram a progressão
da gravidade do COVID-19, embora esses níveis tenham sido significativamente mais altos em
pacientes com sepse devido a infecção bacteriana [46 ] (Figura 4).
A trombocitopenia é frequentemente observada em pacientes com COVID-19 com doença
grave, bem como em pacientes sépticos com DIC [79]. A relação sCLEC-2/plaquetas foi
significativamente maior em pacientes com COVID-19 com doença grave e crítica do que naqueles
com doença leve, sugerindo que uma das causas da trombocitopenia pode ser o consumo devido
à formação de microtrombos, sugerindo que o COVID-19 tem microangiopatia bem como DIC ou
TMA. A aspirina em baixa dose foi relatada como útil para o gerenciamento do COVID-19 [80].
, 7975REVISÃO POR PARES

Sci.2023 2023, 24, 24, x PARA
Int. J. Mol. ciência Int. J. Mol. 9 de 16 9 de 16
Figura 3. O mecanismo subjacente à trombose na COVID-19. Mÿ, macrófago; PMN,

polimorfismo
PMN, célula Figura 3. O mecanismo
polimorfonuclear; NETS,subjacente
armadilhasàextracelulares
trombose na COVID-19. Mÿ, ECs,
de neutrófilos; macrófago;
células
endoteliais;
tecidual;
neutrófilos; IFN, interferão;
IL, interleucina;
ECs, célulasTNF, LPS, célula
endoteliais; fonuclear;
fator deIFN,
necrose NETS,
interferão;
tumoral;LPS, armadilhas
TM, extracelulares
lipopolissacarídeo; de
trombomod lipopolissacarídeo;
TF, fator
TF, fator tecidual; IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral; TM, trombomodulina ; PAI-I,
inibidor-1 do ativador do plasminogênio; AT-III, antitrombina; MOF, falência de múltiplos
órgãos; ulina; PAI-I, inibidor-1 do ativador do plasminogênio; AT-III, antitrombina; MOF,
falência de múltiplos órgãos; TEV, TEV, tromboembolismo venoso; DIC, coagulação
intravascular disseminada; aÿ, tromboembolismo venoso de placa ativada; DIC, coagulação
intravascular
doença
síndrome
grave ; de
trombótico midisseminada;
COVID-19,
respiratória
coronavírus
coronavírus-2;
doença
aguda a,
2019;
de plaqueta
grave
SARS-CoV-2,
sCLEC-2, ativada;
coronavírus
; sCLEC-2,
receptor
2019; PLT,
plaquetas
receptor
tipo vamos;
SARS-CoV-2,
lectina
com PLT,
tipo síndrome
lectina
tipo plaquetas;
coronavírus-2
C tipo
solúvel COVID-19,
respiratória
C solúvel
2; TMA,
relacionado
2;
aguda
TMA, à
microangiopatia trombótica; croangiopatia; TEV, tromboembolismo venoso; TEA, tromboembolismo art
TEV, tromboembolismo venoso; TEA, tromboembolismo arterial.
Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975 10 de

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, x PARA REVISÃO POR PARES 16 10 de 16
FiguraMÿ,
4. Figura
pol O mecanismo
macrófago; subjacente
4. O mecanismo
PMN, à trombose
célulasubjacente
ymorfonuclear; na NETS,
infecção
à trombose na bacteriana.
armadilhas Mÿ, macrófago;
infecção extracelulares
bacteriana. PMN,
de neutrófilos;
ECs, células endoteliais; IFN, interferão; célula polimorfonuclear; NETS, armadilhas
extracelulares de neutrófilos; ECs, células endoteliais; IFN, interferão; LPS, lipopolissacarídeo;
TF, fator tecidual; IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral; TM, throm LPS,
trombolipopolissacarídeo;
antitrombina;
modulina
bomodulina;
MOF, PAI-I,TF,
de múltiplos
falência fator tecidual;
inibidor-1
de
órgãos;
múltiplos
do
PAI-I, IL, interleucina;
ativador
órgãos;
inibidor-1
do
falha; TNF,
plasminogênio;
doTEV,
ativador fator de necrose
tromboembolismo
do AT-III,
plasminogênio; tumoral;
antitrombina;
venoso;
AT-III,
MOF,
DIC,TM,
coagulação intravascular disseminada.
TEV, tromboembolismo venoso; DIC, coagulação intravascular disseminada.
6.2. Estado de Hipercoagulabilidade 6.2.
Estado de
superexpressão
mais
de TFimportantes
TF
Valores
de
plasmático
trombose
leucócitos,
são consideradas ADIC
acentuadamente
dede
eouRNA
TF ativação
trombose
são
plasmático marcada
mensageiro
devido
algumas
consideradas
ou
aumentados
aDIC
einfecçãode
Ativação
níveis
de
devido
TF leucócitos
algumas
de
valores
de
bacteriana
marcada
aRNA
contagem
infecção
das ebacteriana
ade
mensageiro
aumentados
causas
de superexpressão
[14,79].
leucócitos
glóbulos
mais
Marque
de
deTF[14,79]. de níveis
importantes
contagem
ebrancos,
em
a asglóbulos
causas
brancos
aumentados
produtos foram
fibrina
células relatados
relacionados
(por
de
sanguíneas
endoteliais
citocinas
exemplo, em pacientes
à vasculares
fibrina
foram
inflamatórias
D-dímero),
(por
relatadoscom
marcadores
exemplo, sepse
citocinas
inflamatórias, [81]
em pacientes
D-dímero),
de .
decélulas
lesão Níveis
produtos
com aumentados
marcadores
(por
endoteliais
sepse
exemplo,
relacionados
[81]. de
vasculares
detrombomodulina
Níveis
lesão
à de,
[TM]
sepse ),frequentemente
prolongado
esãoePAI-I
PAI-I
prolongado e ediminuição
diminuição
frequentemente
também também
foram
associadosda
foi
da antitrombina,
relatados
associados
relatado
antitrombina,
a CID
em
ema[38]. (por
[38].exemplo,
pacientes
CID
pacientes
trombocitopenia
Pacientes
Pacientes
sépticos
sépticos trombomodulina
sépticos
e[14,38,82].
[14,38,82].
sépticos
trombocitopenia,
gravesgraves
umcom [TM]),
Esses
PTníveis
e
casos
um PT de
elevados
[46]. Existemde
trombocitopenia
consumo sCLEC-2
microangiopatia
entre
seja
leucócitos
de
causada
DIC plaquetas.
algumas
esão
em
TMA
pelo
-19 podem
ambas
[46].
diferenças
[79],
Em
(Figura
consumo ter
Existem
as
embora
relaçãoníveis
doenças,
3),no
de
as elevados
algumas
ao
amecanismo
plaquetas.
trombocitopenia
contagens
COVID de sCLEC-2
a trombocitopenia
diferenças
-19
Em
subjacente
de(Figura
relação
leucócitos
entre
também
3),
emao
DIC
àastambém podem
trombocitopenia
ambas
geralmente
COVID
têm
contagens
e TMA ter pelono
microangiopatia
as
é[79],
causado
doenças
diminuem
deembora a
início do COVID-19 [8], sugerindo
geralmente diminuiu no início da COVID-19 [8], sugerindo que as plaquetas ativadas e as células
endoteliais vasculares lesionadas podem desempenhar um papel importante no início da trombose
através do CD 147 [53]. No entanto, CWA-APTT e CWA-sTF/FIXa mostraram hipercoagulabilidade
em pacientes com COVID-19 [41] sugerindo que o estouro de trombina (Figura 2) [83] que é
intensificado por plaquetas ativadas causa hipercoagulabilidade nesse estado.
6.3. Hipofibrinólise
Embora infecções bacterianas e por COVID-19 graves possam apresentar microangiopatia
semelhante , complicações com TEV são frequentes em pacientes com COVID-19, mas não
são frequentes em pacientes sépticos. A DIC é causada por hipercoagulação e hiperfibrinólise
[38], a maioria dos microtrombos na microvasculatura pode se dissolver prontamente na DIC,
enquanto os microtrombos no COVID-19 podem evoluir para trombose venosa. Lesões
vasculares são observadas no COVID-19 [74], sugerindo que PAI-I elevado pode inibir a fibrinólise [84]
(Tabelas 4 e 5). Além disso, a relação sCLEC-2/D-dímero em pacientes com COVID-19 foi
significativamente maior do que em pacientes com outras infecções [69], sugerindo que estados de
hipercoagulabilidade e hipofibrinólise são mais predominantes em pacientes com COVID-19 do que
em outros pacientes com pneumonia. Níveis acentuadamente aumentados de TF e D-dímero são
observados em casos de infecção bacteriana [38,81], sugerindo que estados hipercoaguláveis e
hiperfibrinolíticos existem em infecções bacterianas graves. Em relação à infecção por COVID-19, a
relação dímero sCLEC-2/D em casos com doença crítica foi significativamente menor do que em
casos com doença leve, sugerindo que a maioria dos pacientes com infecção por COVID-19 em
estágio inicial apresenta apenas ativação plaquetária com hipofibrinólise e que o COVID-19 grave
causa ainda mais hipercoagulabilidade [69] por meio de uma explosão de trombina induzida pela ativação plaq
Tabela 4. Diferenças e semelhanças entre COVID-19 e infecções bacterianas por sepse grave.
Contágio do covid-19 Sepse grave devido a infecções bacterianas
Ativação de plaquetas +++++ +++
Ativação de leucócitos + +++++
Geração de fator tecidual ++++ +++++
Geração de citocinas +++++ ++++
Lesão pulmonar +++++ +++
Falência de órgão excluindo pulmão + +++
Desenvolvimento de ateroma +++ +
Desenvolvimento de trombose venosa +++++ ++
Fibrinólise + +++++
Tabela 5. Diferenças e semelhanças entre COVID-19 e infecções bacterianas por sepse grave.
Contágio do covid-19 Sepse grave devido a infecções bacterianas não

Tromboembolismo venoso frequente frequente não
Trombose arterial relativamente frequente frequente 20–
Taxa de mortalidade aproximadamente 2% 45% na sepse grave

Incidência de infecção marcadamente relativamente alta
número da morte alta marcadamente relativamente alta
Microangiopatia alta positiva
Coagulação positiva estados leves ou estado hipercoagulável
Fibrinólise hipercoaguláveis estado estado hiperfibrinolítico

DIC hipofibrinolítico não frequente frequente
DIC, coagulação intravascular disseminada; COVID-19, doença de coronavírus 2019.
7. Tratamento e profilaxia para trombose

Embora os agentes antitrombóticos, como a heparina, reduzam o risco de
tromboembolismo em pacientes gravemente enfermos, existem algumas recomendações
para pacientes com COVID-19 nas diretrizes do ISTH sobre tratamento antitrombótico [85].
Entre pacientes não críticos hospitalizados por COVID-19, há uma forte recomendação para
o uso de doses profiláticas de heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou heparina não
fracionada (UFH) e para pacientes selecionados neste grupo; o uso de doses terapêuticas
de HBPM/UFH é preferível a doses profiláticas, mas sem a adição de um agente
antiplaquetário. Existem recomendações fracas para adicionar um agente antiplaquetário à
HBPM/HNF profilática em pacientes críticos selecionados e rivaroxabana profilática para pacientes s
Uma revisão recente de RCTs [86] em pacientes criticamente enfermos demonstrou que uma dose
terapêutica de anticoagulação não melhora os resultados e resulta em mais sangramento do que
uma dose profilática de anticoagulante nesses pacientes. Ensaios em pacientes hospitalizados não
críticos mostraram que a anticoagulação em uma dose terapêutica com uma formulação de
heparina pode melhorar os resultados clínicos. A anticoagulação com um anticoagulante oral direto
pode melhorar os resultados da alta pós-hospitalar; aguardam-se os resultados de um grande ECR
atualmente em andamento [87]. Atualmente, não há evidências suficientes de que anticoagulantes
terapêuticos possam ser recomendados em pacientes gravemente enfermos.
8. Conclusões
Um estado de hipercoagulabilidade, ativação plaquetária (observada como elevação

acentuada de sCLEC-2) e hipofibrinólise devido a lesões vasculares são observados em pacientes
com COVID-19, sugerindo que o SARS-CoV-2 pode causar trombogenicidade por meio de um
mecanismo diferente daquele envolvido na infecção bacteriana.
Contribuições dos Autores: Conceituação, HW; metodologia, KS-I.; validação, KS; análise formal , MS; investigação, TI;
redação—preparação do rascunho original, HW; redação—revisão e edição, MS; visualização, TI; supervisão, SS; administração
de projetos, KS; aquisição de financiamento, HW Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento: Esta pesquisa foi financiada pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão (concessão número
21FC1008). O APC foi financiado pela Universidade de Mie.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional: O protocolo do estudo (2020-S25) foi aprovado pelos comitês de revisão
de ética humana do Mie Prefectural General Medical Center. Este estudo foi realizado fielmente de acordo com os princípios da
Declaração de Helsinki.
Declaração de Consentimento Informado: Não usamos diretamente os dados do paciente que exigiam consentimento informado.
Declaração de Disponibilidade de Dados: Sim, disponível em Referências.
Conflitos de interesse: As medições dos níveis de sCLEC-2 e D-dímero foram parcialmente suportadas pelo LSI Medience. Os
autores declaram não haver nenhum outro conflito de interesse associado ao presente estudo.
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Thrombotic Mechanism Involving Platelet Activation

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Mecanismo Trombótico Envolvendo a Ativação de Plaquetas,

2023, 24, 7975. https://doi.org/

Alexandru Schiopu e Emil

Recebido: 7 de abril de 2023

Revisado: 26 de abril de 2023

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975. https://doi.org/10.3390/ijms24097975 https://www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975 2 de 16

3. Incidência de complicações macrotrombóticas em COVID-19

3.2. Trombose Arterial

A incidência de trombose arterial foi baixa (0,7–3,7%) em todos os pacientes [20,21] e 5%

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975 3 de 16

Tabela 1. Incidência combinada e tromboembolismo em pacientes com infecções por COVID-19.

UTI+Não UTI UTI Não UTI Japão

Incidência agrupada (%)

3.4. Após a alta A

3.5. Ásia, incluindo Japão A

3.6. Variedade de gravidade e complicações da trombose no COVID-19

foi observada em 2023. Como muitos fatores afetam a mortalidade ou as complicações da

4. Microangiopatia como DIC e TMA em COVID-19 e outras infecções 4.

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975 6 de 16

5. Biomarcadores para Trombose em COVID-19

Embora PT e APTT convencionais sejam marcadores hemostáticos e não possam mostrar

5.2. Ativação de plaquetas

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975 7 de 16

A glicoproteína VI solúvel da membrana plaquetária (sGPVI) e o receptor 2 tipo lectina tipo C

Tabela 2. Biomarcadores de rotina para coagulopatia em infecções por COVID-19 e sepse.

Infecção por COVID-19 [14,15,52,54,55] Sepse devido a infecção bacteriana [37,38,57,59]

Valor limite Sensibilidade Especificidade Valor limite Sensibilidade Especificidade

Antitrombina - - - 70% moderadamente alta acentuadamente aumentada

Hemoglobina diminuído (em doença grave ou crítica) razão

Tabela 3. Exames para ativação plaquetária.

Métodos quantitativo Ensaio Múltiplo Ensaio fácil Especificidade

Substância ativada na plaqueta citometria de fluxo N/D N/D adequado específica

citometria de fluxo, N/D N/D

citometria de fluxo, N/D N/D

ÿ-TG, fator plaquetário 4 (PF4) ELISA PA PA N/D específico

P-secretina ELISA adequado adequado adequado semiespecífico

GP-VI, ELISA adequado adequado adequado específico

sCLEC-2 CLÉIA adequado adequado SA específico

5.3. Hipofibrinólise e marcadores de lesão celular endotelial vascular

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975 8 de 16

análises estatísticas para hipofibrinólise mostraram-se difíceis. Portanto, o estado hipofibrinolítico

5.4. Marcador Inflamatório

6. Mecanismos para Trombose em COVID-19 e Sepse

6.1. Ativação de plaquetas

O coronavírus-2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) liga-se ao receptor

, 7975REVISÃO POR PARES

Figura 3. O mecanismo subjacente à trombose na COVID-19. Mÿ, macrófago; PMN,

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975 10 de

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 7975 11 de 16

Contágio do covid-19 Sepse grave devido a infecções bacterianas

Ativação de plaquetas +++++ +++

Ativação de leucócitos + +++++

Geração de fator tecidual ++++ +++++

Geração de citocinas +++++ ++++

Lesão pulmonar +++++ +++

Falência de órgão excluindo pulmão + +++

Desenvolvimento de ateroma +++ +

Desenvolvimento de trombose venosa +++++ ++

Contágio do covid-19 Sepse grave devido a infecções bacterianas não

Taxa de mortalidade aproximadamente 2% 45% na sepse grave

Microangiopatia alta positiva