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Jornal Europeu de Medicina Interna 34 (2016) 21–28

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Revista Europeia de Medicina Interna

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Revisão Narrativa

Candidemia e candidíase invasiva em adultos: uma revisão narrativa

b b b
Spinello Antinori a, b,ÿ, Laura Milazzo , Salvatore Sollima , Massimo Galli a,b, Mário Corbellino
a
Departamento de Ciências Clínicas e Biomédicas “Luigi Sacco”, Universidade de Milão, Milão, Itália
b
III Divisão de Doenças Infecciosas, ASST Fatebenefratelli Sacco, Hospital Luigi Sacco, Milão, Itália

informações do artigo abstrato

Historia do artigo: A candidemia e a candidíase invasiva são as principais causas de morbidade e mortalidade e sua incidência está aumentando
Recebido em 26 de março de 2016
devido à crescente complexidade dos pacientes. Cinco espécies de Candida (Candida albicans, Candida glabrata,
Recebido em formato revisado em 12 de junho de 2016
Candida parapsilosis, Candida tropicalis e Candida krusei) representam mais de 90% de todos os casos diagnosticados,
Aceito em 22 de junho de 2016
mas a sua frequência relativa varia dependendo da população envolvida, região geográfica, antecedentes
Disponível on-line em 7 de julho de 2016
exposição antifúngica e idade do paciente. A melhor evidência a respeito do tratamento antifúngico para candidíase invasiva vem
de ensaios clínicos randomizados nos quais mais de 85% dos pacientes recrutados apresentavam candidemia.
Palavras-chave:
Candidemia No caso de formas menos frequentes de candidíase invasiva, as recomendações baseiam-se em dados retrospectivos
Candidíase invasiva estudos, meta-análises (quando disponíveis) e opiniões de especialistas. Uma abordagem preventiva baseada em biomarcadores
Diagnóstico e regras clínicas é recomendada devido à alta taxa de mortalidade relacionada à infecção entre pacientes gravemente enfermos
Terapia antifúngica pacientes.
Resistência
© 2016 Federação Europeia de Medicina Interna. Publicado por Elsevier BV Todos os direitos reservados.
Diretrizes

1. Introdução
Candida spp. são os microrganismos responsáveis pela maior parte
infecções fúngicas invasivas freqüentemente encontradas entre hospitalizados
pacientes em países de alta renda [1]. A candidíase invasiva (CI) abrange um espectro
de condições clínicas, sendo a mais frequente a
candidemia, que é relatada entre o quarto e o sétimo
causas mais frequentes de infecções da corrente sanguínea (BSI) nos EUA e
Europa, e está associada a uma elevada taxa bruta de mortalidade,
internações hospitalares e altos custos de saúde [2–5]. Candidíase profunda
ou CI é uma entidade clínica mais difícil de diagnosticar, pois está associada a
várias síndromes envolvendo órgãos como fígado, baço, coração,
olhos, peritônio, rim, ossos, meninges e pulmões com ou sem
candidemia concomitante [6].
Tradicionalmente, os pacientes mais frequentemente afetados são os criticamente
pacientes doentes em unidades de terapia intensiva (UTI), aqueles submetidos a procedimentos abdominais
cirurgia e pacientes neutropênicos, e as causas mais frequentes são
Colonização por Candida de cateteres de demora, translocação do
intestino para a corrente sanguínea ou vazamento anastomótico após laparotomia [1,7,
8]. No entanto, tem havido relatos recentes de um aumento acentuado
na candidemia entre pacientes internados em enfermarias de medicina interna,
principalmente na Itália [9,10]. Isto pode ser devido à maior consciência deste
infecção entre médicos que trabalham em enfermarias de medicina interna ou no
aumento da admissão de pacientes idosos que compartilham muitos dos fatores de
risco para candidíase invasiva, como doença venosa central permanente
cateter (CVC), nutrição parenteral periférica (NPP), nutrição parenteral total
nutrição (NPT), cateteres urinários e antibioticoterapia de amplo espectro. Além disso,
os idosos são frequentemente acometidos por múltiplas comorbidades, como diabetes
mellitus, cirrose hepática, neoplasia sólida e
desnutrição, que os tornam mais semelhantes a pacientes de UTI muito complexos
[1,10,11]. Curiosamente, a crescente epidemia mundial de
Infecção por Clostridium difficile e colonização por Klebsiella pneumoniae produtora
de carbapenemases entre idosos frequentemente hospitalizados
pacientes foram apontados como possíveis novos fatores associados ao
início de candidemia [12–14].
2. Metodologia
Os estudos foram identificados por meio de busca no PubMed por inglês
artigos em idiomas publicados entre 1997 e março de 2016 usando o
seguintes palavras-chave isoladas ou em combinação: candidemia, invasiva
candidíase, endocardite por Candida, candidíase intra-abdominal, epidemiologia,
diagnóstico, resistência aos medicamentos, tratamento e diretrizes. Dois autores (SA,
LM) revisaram criticamente todos os estudos recuperados e
selecionou aqueles considerados mais relevantes. Estudos sobre crianças e
adolescentes foram excluídos.
3. Epidemiologia
A CI é uma doença do progresso médico, portanto não é surpreendente que
sua crescente incidência acompanhou os avanços na tecnologia de saúde. Um estudo

ÿ Autor correspondente em: Departamento de Ciências Clínicas e Biomédicas Luigi Sacco,

de base populacional de 10 anos realizado na França descobriu que
Universidade de Milão, Via GB Grassi 74, 20157 Milão, Itália. a incidência geral de candidemia foi de 2,5 por 100.000 habitantes
Endereço de e-mail: spinello.antinori@unimi.it (S.Antinori). por ano, mas aumentou de 1,9 em 2001 para 3,6 em 2010 [1]. No

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2016.06.029
0953-6205/© 2016 Federação Europeia de Medicina Interna. Publicado por Elsevier BV Todos os direitos reservados.
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22 S. Antinori et al. / Jornal Europeu de Medicina Interna 34 (2016) 21–28

Estados Unidos, a incidência de hospitalizações relacionadas à candidemia ensaios clínicos (ECR) comparando diferentes equinocandinas ou uma equinocandina
por 100.000 habitantes aumentou 52% de 2000 a 2005, e a incidência por 1.000 com azólico ou anfotericina B, com frequências variando de 73,5%
hospitalizações aumentou 14% [15]. Além disso, foi relatado que a incidência de para 88,6% (Tabela 2) [23–28]. Isto provavelmente não se deve apenas ao
candidemia em pacientes de UTI é tão alta dificuldade no diagnóstico de CI não candidêmica, mas também ao menos frequente
como 6,31 episódios/10.000 dias de hospitalização (ou seja, 5 a 10 vezes a incidência incidência de candidíase profunda [29]. Como não há característica
em enfermarias de hospitais gerais) [3,8,15]. constelação de sinais e sintomas clínicos para indicar um diagnóstico de
Embora a lista de espécies de Candida cultivadas em pacientes com CI candidemia, sua complicação deve ser considerada em qualquer paciente
e a candidemia está a aumentar, foi claramente demonstrado que apenas cinco com fatores de risco conhecidos que apresentam febre persistente sem resposta
espécies (Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida aos antibióticos antibacterianos de amplo espectro. O choque séptico é uma possível
parapsilosis e Candida krusei) representam mais de 90% dos isolados [16–18]. Além apresentação de candidemia e foi responsável por cerca de 19% dos casos
disso, embora C. albicans continue a ser a espécie mais frequentemente isolada em em um estudo de prevalência pontual [30]. Em outro estudo, pacientes com séptico
todo o mundo (é detectada em 38-70% dos casos choque devido a Candida spp. teve maior incidência de doenças renais e hepáticas
em estudos de base populacional), mas sua incidência está diminuindo [17]. O falência e níveis mais baixos de lactato desidrogenase do que pacientes com
a variabilidade nas proporções relativas de isolados de Candida tem sido associada a choque séptico bacteriano [31].
fatores como idade, doença subjacente (câncer, malignidades hematológicas), A candidíase intra-abdominal é caracterizada por um espectro de doenças que
geografia, uso extensivo de fluconazol abrange abscessos, peritonite, pancreatite e colangite.
profilaxia, uso de antibióticos específicos e falha na infecção O maior estudo publicado até agora incluiu 481 pacientes de 13 hospitais da Itália,
medidas de controle (Tabela 1) [17,20–22]. C. glabrata é o segundo ou Espanha, Grécia e Brasil, e constatou que abscessos e peritonites secundárias e
terceira espécie mais isolada nos EUA e na Europa, onde é particularmente frequente terciárias representaram cerca de 80% dos casos, com
entre idosos e pacientes com câncer previamente expostos a 40% dos pacientes desenvolvem choque séptico [32]. O frequentemente
azol e equinocandinas [19,20]. C. parapsilosis é predominante em neonatos, na América natureza polimicrobiana da peritonite por Candida e a falta de padronização
do Sul, sul da Europa e Ásia, e está especialmente associada a cateteres intravenosos critérios diagnósticos devido aos seus muitos aspectos controversos estão entre os
e surtos nosocomiais [17,18, fatores associados a altas taxas de mortalidade [32,33]. Concomitante
21]. Neste último caso, as mãos dos profissionais de saúde são frequentemente candidemia foi observada em 14–28% dos pacientes com
a fonte de infecções exógenas que afetam a pele ou os CVCs dos pacientes. candidíase [32,33]. C. glabrata é o segundo mais frequentemente isolado
C. krusei, espécie intrinsecamente resistente ao fluconazol, é a espécie em pacientes com candidíase intra-abdominal, sendo responsável por
menos frequentemente isolado das 5 espécies e está associado a graves 16–20% dos casos [31,32]. Isto é particularmente preocupante devido à sua
imunodeficiência. alta taxa de resistência ao fluconazol e o fato de ser também a espécie mais
frequentemente envolvida em casos de resistência à equinocandina [34]. A
4. Síndromes clínicas estudo recente descobriu que 24% dos isolados de Candida de pacientes com
candidíase abdominal (29% C. glabrata, 14% C. albicans) eram mutantes FKS
A candidemia é de longe a apresentação clínica mais frequente de todas (ou seja, com mutações pontuais em pontos quentes dos genes FKS que codificam
formas de CI, que podem ou não estar associadas à invasão de tecidos profundos [5]. a enzima alvo da equinocandina ÿ-1,3-D-glucano sintase, que é responsável pela
Um estudo observacional prospectivo realizado em 180 UTIs em redução da suscetibilidade ou resistência das espécies de Candida
A França entre 2005 e 2006 constatou que a candidemia isolada representava 39,5% para todos os equinocandis) [35,36]. Os autores sugeriram que concentrações
de todos os casos, 32,1% tinham CI sem qualquer candidemia e subinibitórias prolongadas de equinocandina na cavidade abdominal,
28,4% candidemia associada à CI [22]. Os pacientes com isolamento árvore biliar ou abscessos podem ser uma fonte de resistência oculta à equinocandina
a candidemia tinha mais frequentemente uma malignidade hematológica subjacente, e [35]. Embora provavelmente rara, a peritonite fúngica espontânea
aqueles que eram mais frequentemente fungemicos tinham recebido tratamento causada por Candida spp. é caracterizada por uma alta taxa de mortalidade
antibiótico anterior e tinham neutropenia [22]. A candidemia tem entre pacientes com cirrose hepática [37].
tem sido geralmente super-representado em todos os estudos clínicos randomizados recentes A endocardite por Candida (EC) é uma forma rara, mas grave, de CI identificada em
2–4% dos casos de endocardite infecciosa [38]. Já foi observado principalmente
entre usuários de drogas intravenosas (IDAs) e pacientes submetidos a cirurgia cardíaca
tabela 1 cirurgia [39,40], mas um recente estudo prospectivo francês descobriu que 70% dos
Condição clínica ou fator de risco associado a diferentes espécies de Candida. casos não envolvem AIDs e que 86% estão associados a cuidados de saúde, a maioria
frequentemente em pacientes idosos com comorbidades importantes nos quais há
Candida spp. Condições clínicas/fatores de risco Distribuição geográfica
pior resultado [41]. Próteses valvares e cateteres de demora são os fatores de risco
Candida albicans Todas as populações (recém-nascidos, cervo
mais frequentes entre pacientes com diagnóstico
crianças, adultos) Europa do Norte e Central
C. glabrata Diabetes cervo de CE [38–43]. Um estudo retrospectivo de Nasser et al. descobriu que o risco
Câncer Norte da Europa de desenvolver endocardite de válvula protética (EPV) após um episódio de
Malignidades hematológicas/ (Dinamarca) candidemia foi de 25% [44]. Os pacientes foram diagnosticados há algum tempo
receptores de células-tronco
após a troca valvar, o que sugere que a patogenia dessa forma de EC pode envolver
Profilaxia com azol
duas etapas: 1) candidemia pós-operatória transitória com colonização da prótese; e 2)
Idoso
C. parapsilosis Condições relacionadas ao cateter América do Sul (Brasil) o
Neonatos Austrália formação subsequente de biofilme e crescimento lento da vegetação
Pacientes de UTI Norte da África
[44,45]. A apresentação clínica da CE não é específica, mas geralmente semelhante à
Sul da Europa (Espanha)
da endocardite bacteriana (ou seja, febre persistente, nova doença cardíaca).
Kuwait
C. Krusei sopro e eventos embólicos vasculares). Hemoculturas persistentemente positivas,
Profilaxia com azol Norte da Europa (Finlândia)
Malignidades hematológicas/ vegetação extensa e alta frequência de embolização são
receptores de células-tronco considerado altamente sugestivo de CE [41-43] , mas, em um recente relatório espanhol
Terapia com corticosteróides estudo retrospectivo, Fernandez-Cruz et al. descobriram que 30% dos seus casos
C. tropicalis Malignidades hematológicas Ásia (China; Taiwan;
de CE foram clinicamente insuspeitados em pacientes com diagnóstico de
Terapia com corticosteróides Tailândia; Índia)
América do Sul candidemia, mas sem hemoculturas positivas persistentes ou antecedentes
Norte da Europa (Islândia) doença valvular cardíaca e, portanto, sugeriu que esta complicação grave pode ser

Baseado nas referências [17, 18, 21].

negligenciada, a menos que a ecocardiografia seja realizada rotineiramente
UTI: unidade de terapia intensiva. [46].
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S. Antinori et al. / Jornal Europeu de Medicina Interna 34 (2016) 21–28 23

mesa 2
Distribuição de candidemia e candidíase invasiva em seis ensaios comparativos randomizados.

Autor, ano, referência Mora-Duarte [25] Onde [24] Reboli [23], Papai [26] Apostas [27] Kullberg [28] Nº total (%)
Drogas Caspofungina vs. Micafungina vs lipossomal Anidulafungina vs. Micafungina vs. Caspofungina (Hd) vs. Caspofungina vs.
anfotericina B anfotericina B fluconazol caspofungina caspofungina (Sd) isavuconazol

Candidemia, não. (%) 181 (80,8) 333 (84,9) 492(7,3)

219 (89,4) 333 (83) 18a (85,4)
67 (17) 172 (85,6) 1730 (84,7)
– –
Outro local estéril, não. (%) 84 (14,6) 7d (3,5) 176 (8,6)
– - -- NÃO
Pulmão (comprovada por biópsia), não. (%) 1 (0,4) 1 (0,04)
–
Líquido pleural, não. (%) 3 (1,3)
– ––

3 (0,01)
–
Pneumonia, não. (%) – –– 2 (0,9) 28 (7,1) 9 (4,5) 10 (2,5) – –– 5 (2,5) 2 (0,09)
– –
Líquido peritoneal, não. (%) 16 (7,1) Não. 53 (2,6)
Abscesso 13 (5,8) – ––

23 (1.1)
–
de peritonite, não. (%) 5 (0,2)
– - -- NÃO
Pele (comprovada por biópsia), não. (%) 1 (0,4) 1 (0,04)
– - -- NÃO
Endocardite, não. (%) 5 (1,3) 5 (0,2)
– – –
Aguda disseminada, não. (%) 14 (3,6) 13e (6.4) 27 (1,3)
– NR – –– NR 8c (3.2)
Osso, não. (%) 1 (0,2) 1 (0,04)
– – –
Vários sites, não. (%) 9b (4) 17 (0,8)
Total 224 391 NÃO 245 400 576 208 2044

Hd = dose alta; Sd = dose padrão; NR = não informado.

a
Definido como: líquido peritoneal, intra-abdominal, pleural; pélvis; e pâncreas.
b
Cinco pacientes apresentaram candidemia e infecção em outro local; quatro pacientes tiveram infecções em dois locais não sanguíneos.
c
Definido como: sangue mais bile; líquido pleural; pele, líquido peritoneal
d
ou rim. 2 pacientes com fungemia não Candida, 1 paciente com empiema, 1 paciente com pielonefrite, 1 paciente com candidíase crônica
e
disseminada. 7 candidemia + endoftalmite, 5 candidemia + peritonite, 1 candidemia + empiema.

Durante muito tempo questionou-se se a pneumonia por Candida pode ser
considerada uma entidade clínica, e a hipótese foi finalmente refutada após a
publicação de um estudo autóptico de pacientes críticos de UTI por
Meersseman et al. [47]. É bem conhecido que tanto a intubação quanto a ventilação
estão associadas à colonização traqueobrônquica frequente por Candida e que sua
incidência aumenta com a duração da ventilação,
embora um grande estudo retrospectivo de autópsia realizado no Japão tenha encontrado
a presença de focos de Candida nos pulmões de 7,8% dos pacientes [48].
No entanto, uma revisão recente de 701 amostras de lavado broncoalveolar (LBA)
relacionadas a casos clínicos por Schnabel et al. encontraram pneumonia por Candida
em apenas 0,7% de todos os pacientes [49]. Embora um diagnóstico definitivo de
A pneumonia por Candida só pode ser feita com base na histologia pulmonar porque
mesmo os aspirados traqueais quantitativos e o LBA não conseguem distinguir
colonização e infecção verdadeira, os autores sugeriram que Candida
pneumonia deve ser considerada e tratada na presença de
insuficiência respiratória e evidência radiográfica de pneumonia sem
outro crescimento, exceto Candida no fluido BAL [49].
Candidíase ocular após semeadura hematogênica da coróide
e retina pode causar coriorretinite ou endoftalmite com vitrite,
ambos podem levar a uma perda visual devastadora. Os sintomas apresentados incluem
o início subagudo de visão turva com fotofobia e
injeção ocular [50]. Foi sugerido que melhorias nos diagnósticos microbiológicos e o
tratamento oportuno da candidemia reduziram a incidência dessas complicações. Duas
retrospectivas recentes
estudos encontraram candidíase ocular em 4,8–7,9% dos pacientes com diagnóstico
candidemia que realizaram exame oftalmológico [50,51],
mas um estudo prospectivo randomizado comparando voriconazol com
anfotericina B seguida de fluconazol para o tratamento da candidemia
em que os pacientes foram submetidos a monitoramento minucioso de fundoscopia encontrado
que 13% tinham candidíase ocular no início e 3% a desenvolveram durante
tratamento [52]. C. albicans e uma maior duração da candidemia foram
ambos associados ao envolvimento ocular. No entanto, deve-se notar
que a endoftalmite exógena por Candida pode ocorrer como uma complicação
de cirurgia intraocular ou após uma lesão ocular penetrante.
A candidíase hepatoesplênica (CTH), também conhecida como candidíase crônica
disseminada, é uma complicação bem conhecida, diagnosticada em 2–9%
de pacientes hematológicos que desenvolvem
neutropenia [53]. É caracterizada por febre que não responde a antibióticos de amplo
espectro, dor abdominal, hepatoesplenomegalia e aumento dos níveis séricos de
fosfatase alcalina. Lesões tipo alvo ou “olho de boi” reveladas por tomografia
computadorizada com contraste e
O padrão ultrassonográfico “roda dentro da roda” é considerado consistente com o
diagnóstico de HSC [53].
Foi recentemente sugerido que o HSC pode ser uma síndrome inflamatória de
reconstituição imunológica devido à recuperação de neutrófilos, levando a uma resposta
pró-inflamatória Th1/Th17 [53].
A meningite por Candida é rara: a sua incidência cumulativa num estudo de vigilância
de 8 anos realizado em Inglaterra e no País de Gales foi de 0,09/100.000 pessoas e, ao
contrário do que se poderia esperar, foi diagnosticada em
pacientes mais velhos e houve alta prevalência de espécies não-albicans
[54]. Clinicamente, a meningite por Candida em adultos pode se apresentar como
meningite crônica com achados no líquido cefalorraquidiano que se assemelham à
meningite criptocócica ou tuberculosa.
Curiosamente, foi recentemente sugerido que indivíduos com
a deficiência herdada do membro da família 9 do domínio de recrutamento de caspase
(CARD9) pode ser propensa ao desenvolvimento de meningoencefalite por Candida, e
os autores sugerem que essa deficiência deve ser investigada
mesmo em indivíduos previamente saudáveis com infecções do sistema nervoso central
por Candida [55].
5. Diagnóstico e testes de suscetibilidade antifúngica
O padrão ouro tradicional para o diagnóstico de candidemia e CI
são culturas de sangue ou outros fluidos estéreis ou a demonstração histopatológica de
doença tecidual invasiva. As hemoculturas geralmente realizam
bem em pacientes com candidemia, pois são positivos em 93% daqueles
com endocardite, mas estima-se que a sua sensibilidade global no caso de candidíase
profunda seja inferior a 50% [6,29,41]. O número de unidades formadoras de colônias
(UFCs) de Candida é geralmente baixo em pacientes
com candidemia: um estudo descobriu que a concentração média de
UFC/mL na primeira hemocultura positiva foi 1, mas mais de 50%
das culturas positivas tinham uma concentração de b1 UFC/mL, o que é
abaixo do limiar de detecção de testes de diagnóstico baseados em DNA [56].
Além disso, a carga na corrente sanguínea depende da espécie (é mais elevada
para C. parapsilosis e menor para C. glabrata) e a idade do paciente
(há uma carga elevada na população pediátrica) [56].
A fim de superar a baixa sensibilidade das hemoculturas no diagnóstico de IC,
ensaios de diagnóstico sem cultura, como 1,3-ÿ-D-glucano
(BDG), um dos principais constituintes das paredes celulares dos fungos, o ensaio
manano/anti-manano e a reação em cadeia da polimerase (PCR) foram desenvolvidos e
avaliados [ 29] (Tabela 3). Um estudo comparativo descobriu que
PCR e BDG foram ambos mais sensíveis que hemoculturas em
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24 S. Antinori et al. / Jornal Europeu de Medicina Interna 34 (2016) 21–28
Tabela 3
Testes diagnósticos disponíveis e sua eficiência no diagnóstico de candidemia e candidíase invasiva.
Teste de diagnostico Candidemia
Hemocultura 1,3- Positivo em 70–80% dos pacientes
ÿ-D-Glucano Sensibilidade 68%
Manana Ag/anti-manana Sensibilidade 59%; especificidade 97%
anticorpos
Candida T2 MR Sensibilidade 91,1%; especificidade 99,4% [64]
Sensibilidade 92,3% C. albicans/C. tropicalis; 94,2%
C. parapsilosis; 88,1% C. glabrata/C. Krusei
Reação em cadeia da polimerase Sensibilidade 59% [29]
RM = ressonância magnética.
a
Candidíase intra-abdominal.
b
Candidíase invasiva.
c
Candidíase profunda.
diagnosticar IC (89% e 66%, respectivamente), mas menos sensível que o sangue
culturas em pacientes com candidemia [29]. Os resultados do BDG devem ser
interpretado tendo em conta a heterogeneidade dos pacientes em risco de
desenvolvimento de IC, o valor de corte escolhido (N60 ou N80 pg/mL), o número
de amostras positivas (o melhor desempenho foi obtido usando
dois resultados positivos consecutivos), e as possíveis causas de falso-positividade
devido à colonização fúngica, hemodiálise, tratamento com
antibióticos ou componentes sanguíneos de amplo espectro e infecções bacterianas
sistêmicas [57]. Entre pacientes com candidíase intra-abdominal
(IAC), descobriu-se que um nível de BDG ÿ80 pg/mL é superior ao
o escore de Candida (CS), o índice de colonização por Candida (CI) e o
índice de colonização por Candida corrigido (CCI) na discriminação de IAC de
colonização [58]. Curiosamente, este biomarcador foi capaz de antecipar um diagnóstico
microbiológico baseado em cultura em cinco dias, e um nível de
N400 pg/mL ou um valor crescente correlacionado com piores resultados
[58]. O uso do BDG tem sido sugerido como forma de orientar o tratamento preventivo
em pacientes de UTI e permitir o uso empírico de antifúngicos.
terapia deve ser suspensa com segurança em pacientes BDG-negativos devido à sua
alto valor preditivo negativo [59–61].
O uso da ressonância magnética T2 (T2MR) parece ser uma alternativa promissora
novos meios de diagnosticar candidemia [62]. Baseia-se em partículas revestidas com
alvos específicos (DNA, proteínas) que, quando adicionadas a uma amostra
contendo o destino, vincular e agrupar a ele; as mudanças induzidas
o ambiente aquático da amostra altera o sinal T2MR, indicando assim a presença do
alvo [63]. Estudos pré-clínicos comparando um T2
Painel de Candida com sistema automatizado de hemocultura mostrou que o
primeiro detectou todas as cinco principais espécies de Candida em densidades variando
de 2,8 para 11,1 UFC/mL e reduziu o tempo necessário para obter um resultado positivo
(3–5 vs 63,23 ± 30,27 h) [62]. Com base nos resultados de uma
estudo clínico principal, foi sugerido que, em uma população de estudo
com prevalência de 6%, o painel T2 Candida tem um preditivo negativo
valor de 99,4% que, juntamente com a sua rapidez (tempo médio de 4,2 h
para obter um resultado negativo), significa que é capaz de reduzir bastante
o número de pacientes que recebem tratamento empírico [64].
O uso generalizado de azóis e equinocandinas tem sido acompanhado pela
emergente resistência aos medicamentos de isolados clínicos de Candida spp.
Tanto o Comité Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana
(EUCAST) e o Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI)
desenvolveram métodos de referência e pontos de corte apropriados para
interpretar resultados de suscetibilidade [65,66]. No entanto, os procedimentos de
referência são geralmente trabalhosos e realizados em um formato de diluição em
microcaldo que não é usado na prática laboratorial de rotina. Um número de
técnicas comerciais baseadas no princípio da difusão em ágar ou em um indicador
colorimétrico foram desenvolvidas para a prática diária e têm
Candidíase invasiva Comente
Raramente positivo Considerado o padrão ouro
Sensibilidade 56%; especificidade 73% [29]; Um marcador panfúngico (exceto para criptococose
sensibilidade 65%, especificidade 78%; e zigomicose)
VPP 68%, VPN 77%a [58] Nível de corte recomendado ÿ80 pg/mL em 2 determinações
Pode antecipar um diagnóstico de doença intra-abdominal
candidíase em 5 dias
Sensibilidade 83%, especificidade 86% Sensibilidade do manana Ag maior para C. glabrata
e C. tropicalis
Ponto de corte recomendado para Ag ÿ125 pg/mL; anticorpo
limite ÿ10 UA/mL
Muito poucos dados; parece detectar Muito rápido (tempo médio para detecção de Candida e espécies
100% dos casos identificação 4,4 ± 1 h)
Sensibilidade 80%; especificidade 70%b Precede um diagnóstico de candidemia em uma mediana de 3 dias.
Sensibilidade 89%c [29] Resultados persistentemente positivos associados à morte.
boa concordância com os métodos de referência [67,68]. Está além do
O escopo desta revisão é descrever os mecanismos de resistência antifúngica e sua
aquisição em detalhes, mas os leitores são encaminhados para vários,
revisões publicadas recentemente e de alta qualidade [36,69,70]. Médicos
deve estar ciente da resistência inerente de C. krusei aos azóis, e
a frequente resistência secundária de C. glabrata, que também é a espécie que mais
preocupa o desenvolvimento de
resistência às equinocandinas [34]. A razão do rápido desenvolvimento
da resistência de C. glabrata é desconhecida, mas pensa-se que o seu estado haploide
é um factor contributivo. Também deve ser mencionado que
C. parapsilosis abriga um polimorfismo FKS1 de ocorrência natural que
é responsável por valores mais elevados de MIC contra equinocandinas [69,70].
6. Tratamento
Candidemia e CI são doenças potencialmente fatais em pacientes gravemente
enfermos e associadas a uma taxa bruta de mortalidade de aproximadamente
45–50% [22]. No entanto, análises retrospectivas mostraram que
o tratamento antifúngico e o controle adequado da fonte podem melhorar os resultados
[71,72] e, no caso da CI, isso foi confirmado por um
revisão quantitativa em nível de paciente de ensaios randomizados [73]. Na tentativa de
superar diagnósticos tardios devido à falta de sensibilidade dos
culturas microbiológicas padrão, uma série de regras e escores preditivos clínicos e
microbiológicos foram propostos como meio de identificar pacientes com alto risco de
desenvolver CI (fig. 1); No entanto, embora
esses modelos são caracterizados por valores preditivos negativos muito altos
(97–99%), os seus valores preditivos positivos são baixos (4–57%) [74–77].
Apenas alguns estudos foram feitos sobre a utilidade na vida real
de regras preditivas [76,78], e a falta de dados clínicos sólidos é responsável pela baixa
qualidade da evidência que lhes é atribuída nas diretrizes.
Três estudos publicados recentemente (avaliando respectivamente
terapia antifúngica em pacientes críticos sob ventilação mecânica,
Profilaxia com caspofungina seguida de terapia preventiva em pacientes de UTI
identificados com base em fatores de risco e terapia preventiva
com Micafungina em pacientes que necessitam de cirurgia para infecções intra-
abdominais) não conseguiram demonstrar que qualquer uma dessas estratégias antifúngicas
ofereceu qualquer benefício de resultado em pacientes sem IC comprovada [79–81].
De acordo com as recomendações do mais recentemente divulgado
diretrizes da Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) e do
Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas
(ESCMID), a terapia inicial direcionada para candidemia em pacientes não neutropênicos
deve ser baseada em uma equinocandina (Tabela 4)
[82,83]. Esta recomendação baseia-se em grande parte nas conclusões decorrentes
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Figura 1. Exemplos de regras preditivas propostas para melhorar o diagnóstico de candidemia e candidíase invasiva. Pontuação de Candida (CS) (referência [75]); Índice de colonização por Candida (Pittet Score, referência
[74]); Pontuação de Ostrosky-Zeichner (referência [77]); Pontuação Médica de Nebraska (NMC) (referência [76]). Sen: sensibilidade; Especificação: especificidade; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo.

Tabela 4
Comparação das diretrizes ESCMID e IDSA para o tratamento da candidíase invasiva.

Síndrome clínica IDSA 2016 [82] ESCMID 2012 [83]

Candidemia, paciente Equinocandina (Caspofungina 70/50 mg, Micafungina 100 mg, Anidulafungina 200/100 Equinocandina (Caspofungina 70/50 mg, Micafungina 100 mg,
não neutropênico mg): fortemente recomendada; evidência de alta qualidade Anidulafungina 200/100 mg): SoR: A; QoE: eu
Fluconazol 800 mg (12 mg/kg) e depois 400 mg/d: fortemente recomendado; evidências Anfotericina B lipossomal 3 mg/kg/d: SoR: B; Qoe: eu
de alta qualidadea Voriconazol 6/3 mg/kg/d: SoR: B; Qoe: eu
Formulação lipídica AMB (3–5 mg/kg/d): fortemente recomendada; evidência Fluconazol 400–800 mg/d: SoR: C; Qoe: eu
de alta qualidadeb
Candidemia, paciente Equinocandina (Caspofungina 70/50 mg, Micafungina 100 mg, Anidulafungina 200/100 Equinocandina (Caspofungina 70/50 mg, Micafungina 100 mg):
neutropênico mg): fortemente recomendada; evidência de qualidade moderada SoR: A; Qual: II
Fluconazol 800 mg (12 mg/kg) e depois 400 mg/d: fracamente recomendado; evidência Anidulafungina 200/100 mg/d: SoR: B; Qoe: II
de baixa qualidade Anfotericina B lipossomal 3 mg/kg/d: SoR: B; Qoe: II
Candidíase disseminada Formulação lipídica AMB (3–5 mg/kg/d) ou uma equinocandina por várias semanas Formulação lipídica AMB por 8 semanas: SoR: A; Qoe: III
crônica (hepatoesplênica) seguida de fluconazol oral 400 mg/d: fortemente recomendado; evidência de baixa Fluconazol por 3 meses; SoR: B; Qoe: III
qualidade
Endocardite por Candida: nativa Formulação lipídica AMB (3–5 mg/kg/d) ± flucitosina 25 mg/kg 4 vezes/d ou equinocandina Anfotericina B lipossomal ± flucitosina por 6–8 semanas seguida de
válvula em altas doses (Caspofungina 150 mg/d; Micafungina 150 mg/d; fluconazol: SoR: B; Qoe: II
Anidulafungina 200 mg/d): fortemente recomendado; evidência de baixa qualidade Cirurgia dentro de 1 semana: SoR: A; Qoe: II
Endocardite por Candida: Mesmos regimes antifúngicos: fortemente recomendados; evidência de baixa qualidade Anfotericina B lipossomal 5 mg/kg/d: SoR: B; Qoe: III
válvula protética Terapia antifúngica supressiva crônica com fluconazol (400–800 mg por dia): fortemente Cirurgia
recomendada; evidência de baixa qualidade
Osteomielite por Candida Fluconazol 400 mg/d por 6–12 meses ou equinocandina por pelo menos 2 semanas Fluconazol 400 mg/d por 6–12 meses: SoR: A; Qoe: II
seguido de fluconazol 400 mg/d por 6–12 meses: fortemente recomendado; Anfotericina B lipossomal 3 mg/kg/d ou formulação lipídica 5 mg/kg/d
evidência de baixa qualidade por 2–6 semanas seguida de fluconazol 400 mg/d por 5–11 meses: SoR: A;
Qoe: II
Coriorretinite por Candida Fluconazolo 800 mg/d e depois 400–800 mg/d ou voriconazol 400 mg × 2/d e depois Anfotericina B lipossomal 5 mg/kg/d: SoR: B; Qoe: III
sem vitrite 300 mg × 2/d durante 4–6 semanas: fortemente recomendado; evidência de baixa
qualidade
Coriorretinite por Candida com Igual ao acima mais injeção intravítrea (desoxicolato AMB 5–10 ÿg/0,1 mL de água estéril O mesmo que acima, mais injeção intravítrea (desoxicolato AMB 5–10 ÿg/
vitrite ou voriconazol 100 ÿg/0,1 mL de água estéril): fortemente recomendado; evidência de 0,1 mL de água estéril): SoR: B; Qoe: II Igual ao anterior
baixa qualidade mais injeção intravítrea (voriconazol 100 ÿg/ 0,1 mL de água estéril): SoR:
B; Qoe: III AMB lipossomal 3 mg/kg +
Sistema nervoso central AMB lipossomal 5 mg/kg) ± flucitosina 25 mg/kg 4 vezes/d seguido de fluconazol 400– flucitosina 150 mg/d por 10 semanas seguido de fluconazol 3 mg/kg/d por 5
candidíase 800 mg/kg/d: fortemente recomendado; evidência de baixa qualidade semanas: SoR: B; Qoe: III AMB lipossomal 3 mg/kg/d + fluconazol 6 mg/kg/d
por 4 semanas: SoR: B; Qoe: III

IDSA: Sociedade Americana de Doenças Infecciosas; ESCMID: Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas; SoR: força da recomendação; QoE: qualidade da evidência; AMB, anfotericina B.

a
Alternativa aceitável para uma equinocandina em pacientes selecionados (aqueles que não estão gravemente doentes e aqueles considerados improváveis de terem espécies de Candida resistentes ao fluconazol).
b
Alternativa razoável em caso de intolerância, disponibilidade limitada ou resistência a outros agentes antifúngicos.
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provenientes de ensaios clínicos controlados nos quais cerca de 85% dos pacientes inscritos
apresentavam candidemia (Tabela 2) [23–28].
Nas diretrizes atualizadas da IDSA, o fluconazol continua sendo uma alternativa valiosa
em pacientes selecionados (aqueles que não estão gravemente doentes e aqueles que não
afetado por espécies resistentes de Candida), enquanto as diretrizes da ESCMID
apoiam apenas marginalmente seu uso [82,83]. Os equinocandinas
(anidulafungina, caspofungina e micafungina) são preferidos ao fluconazol devido à sua
atividade fungicida demonstrada, boa penetração no biofilme, boa tolerabilidade e falta geral
de interações com outros
drogas. A superioridade das equinocandinas sobre o fluconazol foi demonstrada em um
único ensaio clínico comparativo de anidulafungina que
mostraram taxas de resposta globais significativamente melhores (76% vs 60%; P =
0,01) [23], e uma análise post hoc adicional mostrou melhores respostas globais (70,8% vs
54,1%) e redução da mortalidade por todas as causas em 14 dias
(10,1% vs 20,3%, P = 0,08) em pacientes gravemente enfermos [84]. no entanto
deve-se notar que o estudo foi desenhado para avaliar a não inferioridade da anidulafungina.
Uma revisão de ensaios clínicos randomizados
demonstraram que o tratamento com equinocandina e a remoção
de cateter venoso central foram as duas variáveis associadas
diminuição da mortalidade por todas as causas [73]. Vale ressaltar que
as equinocandinas não atingem concentrações terapêuticas no olho,
urina ou sistema nervoso central, sendo por isso considerados inadequados para o
tratamento de infecções envolvendo esses locais.
Contra as recomendações das diretrizes citadas e as opiniões da maioria dos
especialistas, uma análise de 689 pacientes candidêmicos e ventilados na Terapia
Antifúngica Prospectiva (PATH)
O Alliance Registry mostrou melhor sobrevida em 28 dias entre os pacientes que receberam
fluconazol em vez de equinocandina como terapia inicial [85]. No entanto, embora vários
fatores de confusão tenham sido analisados, não é
sabíamos se esses achados foram afetados por quaisquer variáveis de confusão residuais
ou variáveis não medidas.
Numa tentativa de reduzir o aparecimento de resistência à equinocandina (uma
problema particularmente no caso de C. glabrata) e evitar o alto custo de
terapia com equinocandina, as diretrizes IDSA e ESCMID recomendam a mudança para
fluconazol (uma estratégia de redução) dentro de 10 dias
no caso de pacientes clinicamente estáveis, não neutropênicos e com resultados negativos
hemoculturas e um isolado de Candida sensível ao fluconazol. A viabilidade da desescalada
antifúngica precoce (dentro de 5 dias) sem qualquer
resultados adversos na mortalidade foram demonstrados em três estudos de pacientes
gravemente enfermos [86–88]. O tratamento da candidemia documentada
deve ser continuado por 14 dias após a primeira hemocultura negativa.
É difícil tirar quaisquer conclusões relativamente à escolha do agente antifúngico e à
duração do tratamento para as formas menos comuns de
IC devido à falta de estudos de boa qualidade. As recomendações
são, portanto, baseados em séries de casos retrospectivos, relatos de casos e
opiniões de especialistas, especialmente no caso de casos raros e difíceis de
tratar doenças como endocardite e osteomielite (Tabela 4).
7. Conclusões
A candidemia e as outras formas de CI representam um desafio diagnóstico e terapêutico
cada vez mais significativo para os médicos que trabalham
fora das UTIs. Estratégias de intervenção precoce baseadas na previsão clínica
regras e ensaios de diagnóstico não baseados em cultura podem melhorar os resultados
dessas complicações associadas aos cuidados de saúde.
Fonte de financiamento
Esta pesquisa não recebeu nenhum subsídio específico de agências de financiamento
dos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
Conflito de interesses
Os autores declaram não ter conflitos de interesse. Todos os
os autores tiveram acesso aos dados e desempenharam um papel na redação do
manuscrito.
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