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Cadeia fria
Gerenciamento
Isenção de responsabilidade:
Este Guia destina-se a fornecer orientação prática para auxiliar na especificação, projeto, comissionamento e verificação dos sistemas fixos e passivos dentro
da cadeia de frio farmacêutica e biofarmacêutica. O ISPE não pode garantir e não garante que um sistema gerenciado de acordo com este Guia seja aceitável pelas
autoridades regulatórias. Além disso, este Guia não substitui a necessidade de contratação de engenheiros ou técnicos profissionais.
Limitação de responsabilidade
Em nenhum caso a ISPE ou qualquer uma de suas afiliadas, ou os executivos, diretores, funcionários, membros ou agentes de cada um deles, serão
responsáveis por quaisquer danos de qualquer tipo, incluindo, sem limitação, quaisquer danos especiais, incidentais, indiretos, ou danos consequenciais,
sejam ou não avisados da possibilidade de tais danos, e em qualquer teoria de responsabilidade que seja, decorrente de ou em conexão com o uso desta
informação.
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Nenhuma parte deste documento pode ser reproduzida ou copiada de qualquer forma ou por qualquer meio – gráfico, eletrônico ou mecânico, incluindo
fotocópia, gravação ou armazenamento de informações e sistemas de recuperação – sem permissão por escrito do ISPE.
Todas as marcas comerciais utilizadas são reconhecidas.
ISBN 7-1
Página 2 Guia de Boas Práticas ISPE:

Gestão da Cadeia de Frio
Prefácio
A gestão da cadeia de frio é a área especializada do sistema de distribuição farmacêutica e biofarmacêutica que lida com produtos
que devem ser mantidos e distribuídos em um ambiente de temperatura controlada com o objetivo de fornecer produtos seguros e
eficazes ao paciente.
O projeto, desenvolvimento, teste e monitoramento dos sistemas necessários para dar suporte a esse empreendimento utilizam uma
combinação de Boas Práticas de Fabricação (GMP) e Boas Práticas de Engenharia (GEP), juntamente com tecnologia avançada para
ajudar a fornecer um sistema de distribuição seguro e confiável.
Este Guia visa definir as boas práticas atuais nesta área, fornecendo informação que permita às organizações aferir as suas
práticas e melhorá-las. O Guia também considera algumas das questões relativas à sustentabilidade e à economia.
O público-alvo deste Guia é global, com foco particular em instalações regulamentadas nos EUA (FDA) e na Europa (EMEA).
As informações fornecidas neste Guia refletem o conhecimento cumulativo e as experiências dos autores, editores e revisores com
contribuições dos membros das Comunidades de Prática (COP) da ISPE Packaging e HVAC. Não existe uma abordagem única para
atender a todas as situações, mas este Guia tenta fornecer o histórico para ajudar os leitores a fazer uma escolha informada.
Guia de Boas Práticas ISPE: Página 3

Reconhecimentos
Este Guia foi desenvolvido por uma equipe sob a presidência de Nicholas Haycocks da Amgen.
Escritores e revisores de seção
O Guia de Boas Práticas da ISPE: Gerenciamento da Cadeia de Frio foi patrocinado por executivos de engenharia de organizações
proprietárias, empresas de consultoria e alta administração da ISPE.
Este Guia foi produzido por uma equipe dedicada de especialistas no assunto de todo o setor. Os líderes deste Guia gostariam de
reconhecer os seguintes participantes que assumiram papéis de liderança na autoria deste documento (as afiliações da organização
são a partir da versão final do Guia).
Luca Arrighi Foster Wheeler Italiana Srl Itália

Dr. Jean-Pierre Emond University of South Florida Polytechnic, Estados Unidos
Geoffrey Glauser Saúde e Serviços Humanos – BARDAUSA
Paul Harber Lilly EUA
Nicholas Haycocks Amgen EUA
Brian Lee Schering-Plough EUA
Elizabeth Martinez Terra Farma SA De CV México
Matthew McMenamin GlaxoSmithKline EUA
Neritan Mustafá Biogen Idec EUA
John Oliver Clarion Construction, Inc. EUA
Karen Oliver World Courier Inc. EUA
Douwe Rijpkema Qualidade em Manutenção BV Holanda
Brian Saxton Sunovion Pharmaceuticals Inc. EUA
Ted N. Schnipper, PE SLAC National Accelerator Laboratory EUA Merck &
Jeff Seeley Co., Inc. EUA
Walt Spendley Intervet/Schering-Plough EUA Cangene Corporation
Carol Susla Canadá Merck & Co., Inc.
Brian Venturi EUA
Jean Vezina EUA
Brian Wallin Amgen EUA
Guy Wingate GlaxoSmithKline Reino Unido
Graham Wrigley Pfizer EUA
Muitas outras pessoas revisaram e forneceram comentários durante a preparação deste Guia; embora sejam numerosos demais para
serem listados aqui, sua contribuição é muito apreciada.
A equipe também gostaria de expressar sua gratidão a Gail Evans, por sua paciência, orientação e apoio durante o desenvolvimento
deste documento.
Fotos da capa: Foto da esquerda, cortesia de World Courier, www.worldcourier.com. A foto da direita é cortesia da Clarion
Construction, Inc., www.clarionconst.com.
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Índice
1 Introdução................................................. ................................................ ...................... 7 1.1
Contexto ....................... ................................................ ................................................ ...........7 1.2
Finalidade........................... ................................................ ................................................ .........................7 1.3
Escopo............... ................................................ ................................................ ................................8
1.4Benefícios............. ................................................ ................................................ .........................................8
2 Requisitos Regulamentares ....................................... ................................................ 9 2.1 Definindo os Regulamentos

Relevantes.......................................... ................................................ ................9
3 Plano de Qualidade ....................................... ................................................ ......................11
4 Considerações sobre produção.............................................. ......................................... 15

4.1Introdução ................................................ ................................................ .........................................15 4.2 Definições
Relacionadas.. ................................................ ................................................ .............................16
5 Considerações sobre o projeto da instalação ....................................... ......................................... 19 5.1 Considerações

sobre o Fluxo de Trabalho .... ................................................ ................................................ .................19
5.2Acabamentos de Superfície .............................. ................................................ ................................................ .....22
5.3Layout ....................................... ................................................ ................................................ ............22 5.4Sistemas
de Instalações............................... ................................................ ................................................ ...23 5.5Segurança
(Design em Camadas) ....................................... ................................................ .........................25 5.6Equipamento
Especializado............... ................................................ ................................................ ...........27
5.7Sustentabilidade............................... ................................................ ................................................ ......27 5.8
Substâncias Controladas............................... ................................................ .........................................27
6 Equipamentos fixos.............................................. ................................................ ................. 29 6.1 Processos de

Aquisição.................. ................................................ .........................................29 6.2Considerações
Gerais... ................................................ ................................................ ......................30 6.3Pré-requisitos para o
Comissionamento ....................... ................................................ .........................................40 6.4
Comissionamento ....... ................................................ ................................................ .............................42 6.5
Mapeamento de localizações de sensores - Número de sensores necessários .......... ................................................ ...........
43 6.6 Qualificação/Verificação.................................. ................................................ .........................................48
7 Embalagens Portáteis ou Sistemas de Remessa............................... ......................... 51 7.1 Sistemas

Ativos ..................... ................................................ ................................................ ...........51 7.2Sistemas
Passivos........................... ................................................ ................................................ ........52 7.3 Materiais de
Isolamento............................ ................................................ .........................................52
7.4 Projetos alternativos.............................................. ................................................ .....................54
7.5Desenvolvendo um Processo de Distribuição e Qualificando um Processo de
Remessa.... ................................................ 54 7.6Monitoramento
Contínuo............................................. ................................................ ......................................65 7.7 Documentação Governamen
8 Equipamentos de Mapeamento e Monitoramento.................................. ................................ 69 8.1

Sensores.............. ................................................ ................................................ ......................................69
8.2Monitoramento - Principais Considerações..... ................................................ ................................................ ....74
8.3 Intervalos de Gravação............................... ................................................ ......................................77 8.4
Qualificação de Sistemas de Monitoramento de Temperatura ... ................................................ ................................ 78
8.5 Manuseio de Excursões – Análise e Interpretação de Dados......... ................................................ .............. 78
8.6Economia .............................. ................................................ ................................................ .............81

9 Localização dos Dispositivos de Monitoramento de Temperatura.......................................... ...................... 83

9.1 Carga útil do produto........................... ................................................ ................................................ ..........87
9.2Número de Monitores de Temperatura .............................. ................................................ .........................87
10 Manutenção e limpeza.............................................. ................................................ 89 10.1

Manutenção ........................................ ................................................ .........................................89
10.2Limpeza... ................................................ ................................................ .........................................90 10.3
Calibração. ................................................ ................................................ ................................................90
11 Rastreabilidade do produto ....................................... ................................................ ........ 91 11.1 Visibilidade da

Cadeia de Suprimentos............................... ................................................ .........................................91 11.2
Rastreabilidade...... ................................................ ................................................ ......................................92
12 Apêndice 1 – Gestão de riscos de qualidade com base científica............................ ..... 97 12.1Gestão de Riscos
de Qualidade para Qualificação de Equipamentos........................... ......................................... 98
13 Apêndice 2 – Regulamentos Atuais por País e Orientação Regulatória............... 107 13.1Exemplo de

Documento de Revisão............... ................................................ ................................................ 110 13.2 Revisar
as Práticas da Organização em Comparação com os Requisitos............................. ...................111
14 Apêndice 3 – Exemplo de Avaliação de Impacto de Instrumento ....................................... ....113 14.1Estratégia

de Calibração de Instrumento de Amostra ...................................... ................................................ ........... 116
14.2Sistema de Monitoramento Ambiental............................... ................................................ ...................... 116
14.3Sistemas de controle de câmara fria............................ ................................................ ......................................... 117
15 Apêndice 4 – Exemplo de Estratégia de Comissionamento ....................................... .............119
16 Apêndice 5 – Referências ....................................... ................................................ 125
17 Apêndice 6 – Glossário ....................................... ................................................ .... 129 17.1

Abreviaturas ....................................... ................................................ .........................................130 17.2
Acrônimos. ................................................ ................................................ .........................................130
17.3Definições... ................................................ ................................................ ......................................... 133
Guia de Boas Práticas ISPE: página 7

1. Introdução
1.1 Histórico
A gestão da cadeia de frio é a área especializada do sistema de distribuição farmacêutica e biofarmacêutica que lida com produtos que devem ser
mantidos e distribuídos em um ambiente com temperatura controlada. A preocupação com o controle adequado da cadeia de frio está aumentando,
principalmente devido a:
•
volumes crescentes de produtos frios na cadeia de abastecimento (demanda)
• complexidade do produto frio (por exemplo, novos tipos de produto, produtos específicos para o paciente)
• complexidade da cadeia de suprimentos (fornecimento mundial)
Portanto, considera-se fundamental o controle adequado de todas as etapas e procedimentos envolvidos, tanto na fabricação e controle de
qualidade quanto no armazenamento e distribuição, para garantir a manutenção da qualidade do produto.
Compreender os requisitos do processo da cadeia de frio ajudará a concentrar esforços para garantir que as atividades e os programas de
desenvolvimento agreguem valor, sejam baseados em ciência robusta, passem por uma avaliação de risco apropriada e atendam às expectativas dos
reguladores.
1.2 Finalidade
Este Guia de Boas Práticas (GPG) da ISPE: Gestão da Cadeia de Frio destina-se a fornecer orientações práticas para ajudar as organizações a desenvolver,
estabelecer, documentar, implementar, melhorar e manter as boas práticas da indústria para produtos que requerem condições de frio controladas para
manter sua segurança, eficácia, e qualidade. Essas práticas incluem:
•
transferindo
• embalagem
•
armazenando
•
distribuindo
•
recebendo
• desempacotando
Este Guia destina-se a complementar os Guias ISPE Baseline® publicados para instalações (Referência 24, Apêndice 5), fornecendo informações detalhadas
e recomendando práticas para implementação do gerenciamento da cadeia de frio.
As informações fornecidas neste Guia refletem o conhecimento cumulativo e a experiência dos autores e revisores com contribuições principalmente
de membros das Comunidades de Prática (COP) de ISPE de Embalagens e HVAC.
Este Guia define:
•
a aplicação da avaliação de risco à gestão da cadeia de frio
• uma abordagem padronizada para mapeamento de temperatura de câmaras frigoríficas

página 8 Guia de Boas Práticas ISPE:

Este Guia também fornece:
•
uma cartilha sobre rastreabilidade
• uma revisão das seções relevantes da USP (Referência 8, Apêndice 5)
1.3 Escopo
Este Guia destina-se a cobrir as instalações e práticas desde o ponto em que a temperatura se torna crítica (geralmente
considerada como a entrada na área de armazenamento controlada após o enchimento e embalagem) até a entrega ao
distribuidor ou nas instalações do cliente. Isso inclui as áreas que estão dentro do escopo de responsabilidade dos fabricantes.
As abordagens sugeridas por este Guia foram alinhadas com:
• ICH Q8, Desenvolvimento de Produto (Referência 3, Apêndice 5)
• ICH Q9, Gestão de Risco de Qualidade (Referência 4, Apêndice 5)
• ICH Q10, Sistemas de Qualidade Farmacêutica (Referência 5, Apêndice 5)
• Farmacopeia dos EUA (Referência 8, Apêndice 5)
• ASTM E2500 “Guia Padrão para Especificação, Projeto e Verificação de Produtos Farmacêuticos e
Sistemas e Equipamentos de Fabricação Biofarmacêutica” (Referência 19, Apêndice 5)
Ele usa gerenciamento e verificação baseados em ciência e risco de práticas GEP, em vez de atividades de qualificação
independentes.
Os conceitos incluídos no ASTM E2537 “Guia Padrão para Aplicação de Verificação Contínua da Qualidade para
Fabricação Farmacêutica e Biofarmacêutica” (Referência 19, Apêndice 5) são usados; o desempenho do equipamento é
continuamente monitorado, avaliado e ajustado (conforme necessário).
1.4 Benefícios
A gestão da cadeia de frio faz parte do ciclo de vida de uma organização regulamentada e o ISPE e os representantes técnicos
reconheceram a necessidade de orientação prática nesta área temática.
Este Guia fornece orientação prática para o gerenciamento da cadeia de frio, seja para auxiliar os novos nesta área de trabalho
ou para permitir que aqueles que atualmente operam nesta área se comparem a outras organizações.
Este Guia pretende fornecer ferramentas e estratégias para gestão da cadeia de frio e complementar o trabalho do PDA, incluindo
o Relatório Técnico 39, Orientação para Medicamentos com Temperatura Controlada, (Referência 32, Apêndice 5) que fornece
detalhes sobre a definição de gestão da cadeia de frio.

2 Requisitos Regulamentares
Este Guia fornece uma lista (ver Seção 13 (Apêndice 2) deste Guia (atual para os países incluídos no momento da publicação) dos regulamentos
aplicáveis para vários países. Ele sugere uma abordagem que pode ser usada para:
• desenvolver práticas apropriadas
• realizar uma auditoria interna da cadeia de abastecimento de frio de uma organização
•
ajudar as organizações que contratam serviços de armazenagem e distribuição na cadeia do frio a saber quais questões devem ser levadas em
consideração na avaliação de potenciais fornecedores
Ressalta-se que as informações fornecidas neste Guia podem ser utilizadas para confirmar o cumprimento dos regulamentos e requisitos internos da
organização; também fornece um método para visualizar os sistemas de qualidade aplicados nesta área e garantir que as melhores práticas sejam
aplicadas de forma consistente.
2.1 Definindo os Regulamentos Relevantes
As organizações devem ter uma compreensão clara dos requisitos regulamentares de todos os mercados que uma instalação atende, local e
internacionalmente, e qualquer orientação relevante emitida pelas autoridades reguladoras relevantes. Estes devem ser claramente definidos e
as seções relevantes dos regulamentos devem ser compreendidas.
As organizações devem ter um processo para monitorar as revisões dos regulamentos e garantir que os departamentos internos relevantes estejam
cientes dessas mudanças, para que os requisitos revisados possam ser antecipados e atendidos de maneira planejada e integrada.
Uma maneira sugerida de conseguir isso está incluída na Seção 13 deste Guia.

3 Plano de Qualidade
É considerada uma boa prática para uma organização ter um Plano de Qualidade estabelecido (ou Manual de Qualidade), conforme descrito
no ICH Q10 (Referência 5, Apêndice 5), descrevendo a abordagem geral do sistema de qualidade usada para o armazenamento e distribuição de
produtos farmacêuticos.
Um Plano de Qualidade também fornece um veículo de comunicação entre as principais partes interessadas, como:
• Engenharia de Embalagens
• Marketing
•
Logística/Cadeia de Suprimentos
• Validação
•
Garantia da Qualidade
• Operações
• Compras
• Envio
• clientes
• Autoridades reguladoras
O escopo e o conteúdo do Plano de Qualidade podem variar de uma organização para outra, dependendo das definições de papéis dentro
do processo da cadeia de frio e da estrutura do sistema de gestão da qualidade. Um exemplo de um sumário típico é sugerido abaixo:
Instalação
•
Especificação e Padrões
• Procedimentos Governamentais
-
Treinamento
- Limpeza
- Manutenção
- Controle de pragas
-
Segurança
• Papéis e responsabilidades

Requisitos de armazenamento
• Materiais de embalagem
• Pacotes de gel
• Materiais impressos
• Produto potencialmente incluindo substâncias controladas, narcóticos, materiais bioperigosos, citotoxinas
• Materiais de Quarentena
• Devoluções
• Rejeitar Material
•
Controle de Inventário/Registros - primeiro a expirar/primeiro a sair
• Procedimentos Governamentais
-
Treinamento
- Recibo
- Despacho
Armazenamento de temperatura controlada
•
Especificação e Padrões
• Informações do produto
• Procedimentos
- Limpeza
- Manutenção e Calibração
- Qualificação
- Monitoramento
- Ação em caso de alarme/excursão
Embalagem/Desembalagem
• Recebimento/Armazenamento
• Manuseio/Gestão de Resíduos

• Procedimentos
- Reembalagem
- Desenvolvimento e teste de pacotes
- Qualificação
- Controles
- Registros
Transporte
•
Seleção do método de envio/fornecedor de serviços
•
Acordos técnicos com contratados (para incluir subcontratados associados)
• Auditoria de fornecedores
• Monitoramento/qualificação do desempenho do fornecedor de serviços
• Monitoramento de embarque/monitoramento de desempenho
Em geral
• Procedimentos
-
Treinamento
- Vestido
- Alterar controle
- Lembrar
- Reclamações
• Políticas
• Avaliação/Aprovação do Fornecedor
•
Planejamento de Validação
• Tratamento de Desvio e Investigação
• Armazenamento de documentos de gerenciamento de dados
• Aquisição (Materiais e Serviços)


• Funções e responsabilidades ambientais
• Auto-inspeção
• Plano de continuidade de negocios


4 Considerações sobre o produto
4.1 Introdução
Dados robustos de estabilidade devem ser usados para conduzir decisões apropriadas com base no impacto potencial dos ambientes de
armazenamento e transporte em um produto/medicamento.
O teste de estabilidade do produto deve fornecer dados sobre a capacidade desse produto específico de suportar variações da temperatura de
armazenamento definida por meio do uso do teste nas condições de armazenamento designadas, teste acelerado e/ou teste em uma condição
intermediária. A ICH fornece definições padrão para essas condições em ICH Q1a (Referência 1, Apêndice 5).
Testes acelerados podem ser realizados em condições definidas por um fabricante para lidar com condições que provavelmente ocorrerão
durante o transporte, por exemplo, congelamento (ou exposição de curto prazo a altas temperaturas devido a problemas fora do prazo resultantes
da retenção de paletes em uma linha de embalagem, em trânsito das linhas, ou enquanto espera para ir para o armazenamento refrigerado).
A UE fornece orientação sobre rotulagem para definir as condições de armazenamento aceitáveis com base em dados de testes de estabilidade
de apoio na 'Diretriz CPMP/QWP/609/96/Rev2 sobre Declaração de Condições de Armazenamento A – na informação do produto de medicamentos
B – para substâncias ativas' (Referência 21, Apêndice 5).
Observe que, para produtos fornecidos para ensaios clínicos, testes exclusivos podem ser necessários para cobrir faixas previstas de
variação de temperatura que podem ser encontradas durante o transporte.
O USP<1046> (Referência 8, Apêndice 5) fornece as seguintes informações:
“Em todos os casos, o estudo de estabilidade deve ser elaborado com base em princípios e abordagens cientificamente sólidos e uma
compreensão abrangente do produto terapêutico final e seu uso pretendido. A estabilidade das etapas de retenção no processo, bancos de
células e vírus, matérias-primas críticas e padrões de referência também precisam ser avaliados. Um programa de estabilidade bem projetado e
executado fornecerá um alto grau de garantia de que o produto é estável dentro do prazo de validade especificado.
O perfil indicador de estabilidade de um produto de terapia genética ou celular pode variar com o tempo sob a influência de uma ampla
variedade de condições ambientais, incluindo temperatura, extremos em condições fisiológicas de armazenamento e luz.
Vias de degradação multifatorial devem ser consideradas no desenvolvimento de um programa que investigue os efeitos desses parâmetros na
estabilidade dos produtos. Os estudos devem incluir condições que estejam fora dos intervalos de armazenamento especificados, ou seja,
condições desafiadoras, como as encontradas durante períodos de armazenamento, transporte ou manuseio anormais. Os exemplos
incluem defeitos breves da incubadora, falha da incubadora ou armazenamento a frio, períodos de flutuação extrema de temperatura devido ao
transporte para climas quentes ou frios, condições hipobáricas experimentadas no compartimento de carga de um avião comercial ou
temperaturas prováveis de serem encontradas na sala cirúrgica. ”
Os dados coletados de testes acelerados ou de testes em uma condição intermediária podem ser usados para avaliar o efeito de excursões de
curto prazo fora das condições de armazenamento do rótulo, como aquelas que podem ocorrer durante o transporte.
O fabricante é responsável por definir as condições aceitáveis, por exemplo, Temperatura Cinética Média (MKT) deve ser usada quando aceitável,
pode haver limites de temperatura fora dos quais o produto se degrada (por exemplo, o produto não pode congelar).
A responsabilidade pelo monitoramento da temperatura durante o armazenamento e transporte deve ser claramente definida com um sistema
de qualidade para garantir a revisão regular dos dados associados.
As responsabilidades pelas condições de monitoramento podem ser divididas dependendo da organização, sendo o armazenamento
de responsabilidade de um departamento e o envio de outro departamento.

Como o produto geralmente é armazenado em condições controladas pelo fabricante pelo menor tempo possível (para minimizar os níveis
de estoque), é desejável minimizar o risco de quaisquer desvios das condições de armazenamento definidas dentro desse período.
A USP <1079> (Referência 8, Apêndice 5) declara:
“Deve haver um procedimento no armazém para definir a ação que deve ser tomada em caso de desvio das condições de armazenamento
exigidas. Registros adequados devem ser mantidos para explicar o motivo do desvio e a ação resultante tomada. O produto em questão
deve então ser colocado em estado de quarentena. Recomendações sobre a adequação do produto para uso devem ser solicitadas ao
fabricante ou fornecedor do produto. A resposta do fabricante deve ser documentada antes de emitir o produto para o cliente, se esse
produto for para o cliente.”
GUI-0069, Health Canada (Referência 22, Apêndice 5) declara:
“Procedimentos escritos devem estar disponíveis descrevendo as ações a serem tomadas no caso de variações de temperatura fora das
condições de armazenamento rotuladas. Todas as excursões fora das condições de armazenamento rotuladas devem ser investigadas
adequadamente e a disposição do estoque em questão deve ser baseada em evidências.”
4.2 Definições Relacionadas
As definições de condições de armazenamento e embarque para o mercado atendido devem ser claramente compreendidas. A USP no Capítulo
10 dos Avisos Gerais define as seguintes condições:
Congelador
“Congelador” indica um local em que a temperatura é mantida termostaticamente entre -25° e -10°C (-13° e 14°F).
Nota: o ponto de congelamento é definido como a temperatura na qual uma substância líquida se transforma em um sólido. O termo congelado é
aplicado ao produto sólido.
Frio
Qualquer temperatura que não exceda 8° (46°F) é “fria”. Um “frigorífico” é um local frio no qual a temperatura é mantida termostaticamente
entre 2° e 8°C (36° e 46°F).
Legal
Qualquer temperatura entre 8° e 15°C (46° e 59°F) é “fria”. Um artigo para o qual se destina o armazenamento em local fresco pode, alternativamente,
ser armazenado e distribuído em refrigerador, a menos que especificado em contrário pela monografia individual.
Temperatura Fria Controlada (CCT)
“Temperatura fria controlada” é definida como temperatura mantida termostaticamente entre 2° e 8°C (36° e 46°F), que permite variações de
temperatura entre 0° e 15°C (32° e 59°F) que podem ser experimentado durante o armazenamento, transporte e distribuição, de modo que a
temperatura cinética média calculada permitida não seja superior a 8°C (46°F). Picos transitórios de até 25°C (77°F) podem ser permitidos se o
fabricante assim instruir e desde que tais picos não excedam 24 horas, a menos que sejam suportados por dados de estabilidade ou o fabricante
instrua de outra forma.
Temperatura do quarto
“Temperatura ambiente” indica a temperatura predominante em uma área de trabalho.


Temperatura ambiente controlada (CRT)
“Temperatura ambiente controlada” indica uma temperatura mantida termostaticamente que abrange o ambiente de trabalho normal e habitual de
20° a 25°C (68° a 77°F); que resulte em uma temperatura cinética média calculada para não ser superior a 25°C; e que permite variações entre 15°
e 30°C (59° e 86°F) que são experimentadas em farmácias, hospitais e armazéns. Desde que a temperatura cinética média permaneça na faixa
permitida, picos transitórios de até 40°C são permitidos desde que não excedam 24 horas. Picos acima de 40°C podem ser permitidos se o
fabricante assim o instruir. Os artigos podem ser rotulados para armazenamento em “temperatura ambiente controlada” ou “até 25°C” ou
outra expressão baseada na mesma temperatura cinética média. A temperatura cinética média é um valor calculado que pode ser usado como
uma temperatura de armazenamento isotérmica que simula os efeitos não isotérmicos das variações de temperatura de armazenamento.
(Consulte também Estabilidade Farmacêutica <1150>.)1
Um artigo para o qual se destina o armazenamento em temperatura ambiente controlada pode, alternativamente, ser armazenado e distribuído em
local fresco, salvo indicação em contrário na monografia individual ou no rótulo.
Esquentar
Qualquer temperatura entre 30° e 40°C (86° e 104°F) é “morna”.
Calor excessivo
“Calor excessivo” significa qualquer temperatura acima de 40°C (104°F).
A atual orientação de temperatura de armazenamento na USP permite que o MKT seja considerado para áreas de armazenamento CRT e CTC -
isso permite que haja excursões de temperatura e calcula o MKT considerando um ano de dados - desde que esteja dentro da faixa aceitável,
então o produto é considerado apto para venda.
Proteção contra congelamento
Quando, além do risco de quebra do recipiente, o congelamento sujeitar um artigo à perda de resistência ou potência, ou à alteração destrutiva de
suas características, o rótulo do recipiente contém uma instrução apropriada para proteger o artigo do congelamento.
Lugar seco
O termo “local seco” denota um local que não excede 40% de umidade relativa média em temperatura ambiente controlada ou a pressão
de vapor de água equivalente em outras temperaturas. A determinação pode ser feita por medição direta no local ou pode ser baseada em condições
climáticas relatadas. A determinação é baseada em pelo menos 12 medições igualmente espaçadas que abrangem uma estação, um ano ou,
quando os dados registrados demonstrarem, o período de armazenamento do artigo. Pode haver valores de até 45% de umidade relativa desde
que o valor médio seja de 40% de umidade relativa.
O armazenamento em um recipiente validado para proteger o artigo do vapor de umidade, incluindo armazenamento a granel, é considerado
armazenamento em local seco.”
1 Nota <1150> refere-se ao parágrafo na Farmacopeia dos EUA.


A temperatura cinética média (MKT) é definida em <1150>
“A temperatura cinética média (MKT) é definida como a única temperatura calculada na qual a quantidade total de degradação
durante um determinado período é igual à soma das degradações individuais que ocorreriam em várias temperaturas. Assim, o
MKT pode ser considerado como uma temperatura de armazenamento isotérmica que simula os efeitos não isotérmicos da variação
da temperatura de armazenamento. Não é uma simples média aritmética. O MKT é calculado a partir das temperaturas em uma
instalação de armazenamento. As temperaturas para calcular o MKT podem ser convenientemente coletadas usando dispositivos
eletrônicos que medem temperaturas em intervalos frequentes (por exemplo, a cada 15 minutos). O MKT pode ser calculado
diretamente ou os dados podem ser baixados para um computador para processamento. Para locais de dispensação, como farmácias
e hospitais, onde o uso de tais instrumentos pode não ser viável, podem ser empregados dispositivos como termômetros alto-
baixo capazes de indicar temperaturas máximas e mínimas semanais durante um período de 52 semanas. A média aritmética
das temperaturas máximas e mínimas semanais é então usada no cálculo do MKT. O MKT é calculado pela seguinte equação
(derivada da equação de Arrhenius):
ÿH/ R
Tk = _________________________________
ÿ e–ÿH/ R1 + e–ÿH/ R2.+. .+ e–ÿH/ Rn ÿ
– ln ÿ _________________________ÿ ÿ ÿ
n
em que Tk é a temperatura cinética média; ÿH é o calor de ativação, 83,144 kJ•mol-1 (a menos que informações mais precisas
estejam disponíveis em estudos experimentais); R é a constante universal dos gases, 8,3144 × 10-3 kJ•mol 1•grau-1; T1
é o valor da temperatura registrada durante o primeiro período de tempo, por exemplo, a primeira semana; T2 é o valor da
temperatura registrada durante o segundo período de tempo, por exemplo, segunda semana; e Tn é o valor da temperatura
registrada durante o enésimo período de tempo, por exemplo, nésima semana, sendo n o número total de temperaturas de
armazenamento registradas (mínimo de 52 entradas semanais) durante o período de observação anual. [Nota: todas as
temperaturas, T, são temperaturas absolutas em graus Kelvin (K).]
A seguir está um exemplo de uma faixa típica de temperatura de armazenamento e distribuição em graus Kelvin e os fatores
de conversão usados para converter essa faixa em graus Fahrenheit e Celsius.
Kelvin (K) Fahrenheit (°F)Celsius (°C) 288,1

a 303,159 a 86 15 a 30
Fatores de conversão:
Fahrenheit para Kelvin = {[(°F -32) × 5/9] + 273,1}
Celsius para Kelvin = 273,1 + °C
Fahrenheit para Celsius = [(°F -32) × 5/9]
Nota: ao calcular o MKT onde há menos de 12 meses de dados, um cálculo contínuo pode ser desenvolvido, com base nos dados
disponíveis, para o tempo em que os dados estiverem disponíveis. Quando houver 12 meses de dados, o cálculo pode ser mantido,
com base nos dados dos 12 meses anteriores.
Os freezers também são comumente usados com pontos de operação de -30°C e -80°C (-22°F e -112°F). (Observação: isso não é
abordado na USP.)

5 Considerações sobre o projeto da instalação
Esta seção descreve fatores que devem ser considerados no projeto de instalações com temperatura controlada, incluindo:
• Engenharia
• científico
•
qualidade
•
regulamentar
•
logístico
• pessoal
A revisão das condições de armazenamento, incluindo temperaturas de congelamento e refrigeração, e sua colocação dentro de uma instalação
física devem ser consideradas ao avaliar um ambiente operacional.
Os parâmetros de projeto devem incorporar a política de risco financeiro e controle de perdas em nível local e organizacional, consistente
com os produtos que estão sendo fabricados e armazenados.
5.1 Considerações sobre o Fluxo de Trabalho
A escala das operações de coleta, embalagem e envio com temperatura controlada deve ser baseada no volume da unidade.
A especificação do rendimento e a complexidade das operações devem ter uma correlação direta com os volumes previstos de produtos de
médio e longo alcance. A escala das operações de manuseio com temperatura controlada pode então ser determinada usando uma análise de
capacidade. As principais funções da instalação devem ser incluídas na análise, incluindo produtos com temperatura ambiente controlada e o
tratamento de condições de temperatura definidas, por exemplo:
• 2°C a 8°C (36°F a 46°F)
• -20°C (-4°F)
• -40°C (-40°F)
• -80°C (-112°F)
Aspectos farmacêuticos, biológicos, veterinários, produtos de consumo, medicamentos programados e cadeia de frio clínico devem ser incorporados
ao layout geral da instalação e às considerações do fluxo de trabalho.
A automação pode estar presente, na forma de transportadores e classificadores de contêineres com código de barras. O nível de automação
e sistemas de informação deve ser compatível com o volume, tolerância ao risco e nível de controle desejado, juntamente com as regulamentações
de mercado.
Os materiais a serem manuseados na instalação devem ser considerados, incluindo:
• matérias-primas
• produto intermediário a granel


•
produto a granel final
• recipientes de produtos primários
• pacotes acabados secundários
•
componentes impressos
•
materiais de embalagem isolados
• monitores de temperatura
• materiais controlados
•
mercadorias devolvidas
• mercadorias danificadas para devolução
• componentes de fabricação de suporte
5.1.1 Recebimento
As áreas de recebimento devem fornecer espaço e sistemas operacionais que incorporem responsabilidade do produto, identificação e triagem de qualidade
para materiais de entrada.
O recebimento é o ponto em que as determinações devem ser feitas para decidir se o processamento adicional deve ocorrer ou os materiais devem ser
separados para avaliação posterior.
Espaço adequado com temperatura controlada (e monitorado quando necessário) deve ser estabelecido para processos de amostragem, disposição,
controle e liberação.
Sistemas de isolamento e/ou áreas físicas devem ser estabelecidos para materiais designados como em quarentena. Os conceitos de segregação de material e
controle virtual devem ser considerados.
Se forem aplicados parâmetros estritos de produtos fora do controle de temperatura, níveis adicionais de engenharia da instalação podem ser
necessários (por exemplo, espaço de doca de carga refrigerada). A movimentação de materiais no recebimento e em toda a instalação deve estar de
acordo com o perfil de estabilidade conhecido. Alternativamente, uma metodologia de tratamento de pior caso pode ser adotada.
O espaço deve ser identificado para o controle de materiais de embalagem isolados recebidos para uso posterior, bem como componentes a serem
reutilizados, reciclados ou descartados.
5.1.2 Porão ou Área de Quarentena
Uma área designada deve ser identificada para materiais de entrada a serem revisados quanto ao status de qualidade antes de qualquer
movimentação dentro da instalação. O espaço deve permitir a visibilidade física completa dos materiais.
5.1.3 Guardar
Os sistemas de controle de estoque devem ser sensíveis aos requisitos de tempo e temperatura dos materiais. Práticas padrão de classificação de estoque,
como primeiro a expirar, primeiro a sair (FEFO), primeiro a entrar, primeiro a sair (FIFO), último a entrar, primeiro a sair (LIFO) e velocidade do material de
armazenamento (classificação ABC) devem fazer parte de estes sistemas.

5.1.4 Estoque a Estoque
O tempo fora do controle de temperatura é o fator crítico nos movimentos de estoque a estoque ou de loja a loja. As áreas de armazenamento
refrigerado ou congelador devem incorporar áreas de preparação para movimentação de materiais consistentes com os volumes e fluxos de produtos
esperados.
5.1.5 Estoque para Fabricação
Os materiais com temperatura controlada devem seguir as restrições de acordo com o perfil de estabilidade do produto para preparação e tempo fora
de controle de acordo com o cronograma de produção de fabricação conforme determinado e documentado durante a validação do processo. O
controle do produto deve incluir todas as transferências de e para as áreas de produção e durante qualquer período dentro das áreas de produção.
5.1.6 Da Fabricação ao Armazenamento
Os materiais devolvidos das áreas de produção devem seguir novamente as boas práticas de estoque para Trabalho em Processo (WIP) e
Produtos Acabados (FG), de acordo com a orientação de validação do processo.
5.1.7 Estoque para Envio
Os processos de coleta, embalagem e envio devem se concentrar em aderir aos padrões de tempo fora de controle para preservar a eficácia e a
segurança dos materiais.
5.1.8 Distribuição
A criação e a conformidade da programação para mercadorias de saída devem se concentrar em sistemas que incorporam padrões de produtividade
de embalagem, preparação e remessa. Todas as filas de mercadorias com temperatura controlada devem ser limitadas à capacidade das áreas de
embalagem e preparação de saída.
Os requisitos individuais de embalagem devem ser estabelecidos por meio de estudos de qualificação de embalagem separados.
5.1.9 Entrada e Saída
Portas de cais de carga, vedações de portas, niveladores de cais, luzes e sistemas de segurança devem estar em conformidade com
os requisitos de temperatura dos materiais. As características da porta devem minimizar a exposição dos materiais a temperaturas indesejadas.
Controle de pragas, entrada de sujeira e segurança devem ser considerados durante as atividades de projeto.
5.1.10 Estantes de Armazenamento e Equipamentos de Manuseio de Materiais
Os materiais de estantes devem ser apropriados para uso contínuo em ambiente controlado. Materiais orgânicos (por exemplo, ripas de madeira)
não devem ser usados como elementos estruturais permanentes em abóbadas frias ou congeladas, a fim de limitar a carga microbiana.
Os tamanhos dos locais de armazenamento físico e os sistemas de gerenciamento de estoque do armazém devem ser adaptáveis
para acomodar tamanhos de lote (palete, menos que palete) de materiais com temperatura controlada.
Cada local de armazenamento deve ser identificado independentemente com um identificador exclusivo que seja aceitável para uso no ambiente
controlado.
Equipamentos de elevação de manuseio de materiais e scanners eletrônicos associados devem ser adequados para operações prolongadas
dentro dos ambientes controlados.

5.1.11 Paletes
A seleção de paletes deve ser apropriada para os materiais a serem armazenados. Paletes de plástico, metal ou compostos podem ajudar a
limitar o mofo na superfície. Para limitar a biocarga, devem ser estabelecidos procedimentos para descarte, inspeção ou limpeza de
paletes. As questões de segurança e inflamabilidade de paletes devem ser examinadas como parte de uma avaliação de risco da instalação.
Quando apropriado, o equipamento de troca de paletes pode ser usado para transferir de paletes “externos” para “internos”.
5.1.12 Fluxo de Pessoal
Dentro de uma instalação, o fluxo de pessoal deve ser limitado ao pessoal necessário para a operação dessa instalação.
Os indivíduos que trabalham em uma instalação devem receber treinamento operacional e de segurança para as tarefas, antes de serem
designados para essas tarefas. Os pontos de acesso devem ser controlados para fins de segurança e controle de temperatura. Terceiros (por
exemplo, motoristas, pessoal de entrega) devem ser restritos a áreas específicas e ter acesso mínimo a áreas com temperatura controlada.
Isso pode ser feito segregando as áreas dos caminhoneiros das áreas comuns do depósito por meio de portas de acesso limitado. O
Windows também pode ser usado para se comunicar com terceiros para remover requisitos para que terceiros acessem uma
instalação.
5.1.13 Sistemas de Informação
Em áreas com temperatura controlada, os sistemas automatizados (por exemplo, radiofrequência (RF) e equipamentos pick-to-light) devem ser
capazes de operar dentro das condições de temperatura projetadas, bem como atender aos requisitos técnicos do sistema operacional de
inventário. Os sistemas automatizados devem estar em conformidade com os padrões de responsabilidade das transações e devem ter a
capacidade de aplicar um status de qualidade aos materiais.
5.2 Acabamentos de Superfície
As superfícies do piso e das paredes do depósito ou distribuição devem ser acabadas de modo que sejam favoráveis às boas
práticas de limpeza e higienização. Superfícies de abóbadas com temperatura controlada devem ser impermeáveis à penetração externa.
Os materiais de construção do piso, como concreto, devem ser capazes de funcionar no ambiente de temperatura designado (por exemplo,
câmara frigorífica).
5.3 Esquema
O projeto de instalações deve se concentrar em:
• minimizando as viagens
•
proximidade de pontos de entrada e saída de materiais
•
limitação dos tempos de manuseio fora de temperatura
O armazenamento dos componentes da embalagem deve estar próximo às áreas de armazenamento refrigerado para o material.
A produtividade e os fluxos de materiais devem ser considerados para todos os processos de armazenamento e distribuição.

5.4 Sistemas de instalações
5.4.1 HVAC - Considerações sobre Fluxo de Ar
O projeto de fluxo de ar de temperatura ambiente controlada do armazém e a validação correspondente devem atender aos requisitos individuais de
armazenamento a frio, incluindo documentação e boas práticas de monitoramento e alarme. Deve incorporar, conforme necessário, pré-tratamento,
filtração e controles de umidade.
As áreas de armazenamento com temperatura controlada usadas para conter materiais farmacêuticos e biológicos devem ser validadas.
A validação dessas áreas deve incluir:
•
mapeamento tridimensional
•
identificação de pontos máximos de flutuação de temperatura
• capacidades de recuperação
• implicações máximas de carga quente
• dimensionamento do sistema
• redundância de equipamentos
• calibração
• sistemas de alarme
• documentação de modificação
• sistemas de energia de backup
• manutenção planejada
•
integração com sistemas de monitoramento como BAS/BMS
As linhas de condensação internas dentro dos cofres frios e congeladores devem ser adequadamente protegidas contra congelamento, pernas mortas
e o potencial de crescimento de fungos. As bombas ou drenos de condensado devem estar livres de interferências com o condensado canalizado para
o dreno. Consulte a Seção 6 deste Guia para obter mais informações.
5.4.2 Controle de Incêndio
Os sistemas de controle de incêndio instalados devem ser compatíveis com o ambiente de temperatura controlada em que estão instalados. O
código de incêndio local deve ser revisado antes da instalação, pois pode variar de região para região. O conceito de sistemas zonais pode ser
incorporado para limitar a perda máxima previsível.
5.4.3 Elétrica
A instalação do sistema e os sistemas de energia de backup devem ser aprovados de acordo com a política de Perda Máxima Previsível (MFL). A
política e as questões de MFL, segurança e continuação de negócios podem substituir quaisquer considerações GMP/GDP no projeto do sistema
elétrico. Fonte de alimentação ininterrupta (UPS) pode ser incorporada conforme necessário para dispositivos de aquisição de dados de acordo com
os princípios regulamentares.

5.4.4 Rotulagem e Identificação da Embalagem
Se a rotulagem de embalagens primárias ou secundárias for realizada dentro dos limites de um armazém ou centro de distribuição, todos
os requisitos GMP/GDP para uma instalação de embalagem devem ser seguidos. Consulte o Guia de Boas Práticas ISPE sobre Embalagem,
Rotulagem e Armazenamento para obter mais informações (em desenvolvimento no momento da publicação, Referência 26, Apêndice 5).
Para aplicação de informações de identificação de embalagens de recipientes farmacêuticos terciários ou de remessa, código de barras, identificação
por radiofrequência (RFID), rastreamento e rastreamento ou princípios de pedigree do produto devem ser seguidos, conforme aplicável.
5.4.5 Controle de Pragas
As áreas de armazenamento e distribuição devem ter programas de controle de pragas estabelecidos com documentação e treinamento associados.
Esses programas devem estar associados ao controle de insetos e pequenos mamíferos que possam encontrar uma maneira de entrar em uma
instalação operacional, incluindo, mas não se limitando a:
• procedimentos operacionais padrão
•
inspeções
• controles
• uso de pesticidas
• incursões históricas
• medidas preventivas
5.4.6 Devoluções
O processamento das devoluções farmacêuticas deve ser realizado em uma área de controle restrita e isolada dos produtos acabados liberados.
Mercadorias devolvidas designadas para destruição não devem ser armazenadas com materiais liberados.
A devolução do produto que requer controle de temperatura deve ocorrer somente quando houver um histórico completo de temperatura
disponível com um relacionamento estabelecido com as partes devolvidas que seja apoiado por sistemas de gerenciamento de qualidade.
As devoluções de materiais devem ser tratadas independentemente de outros materiais liberados para manter a separação e a integridade.
5.4.7 Destruição de Material/ Produto
Deve haver segregação física e sistêmica dos materiais destinados à destruição. Os materiais devem ser manuseados de acordo com as
expectativas das autoridades locais e regulamentares. Os sistemas de gerenciamento de estoque devem ser projetados para lidar com materiais
designados para destruição.
5.4.8 Treinamento
O manuseio adequado de materiais com temperatura controlada deve ser adequadamente coberto por instruções, documentação
e demonstrações de proficiência de acordo com os requisitos GMP/GDP. Os registros desse treinamento devem estar prontamente
disponíveis para revisão pelas autoridades reguladoras. O pessoal terceirizado envolvido em atividades operacionais deve receber treinamento
adequado antes de desempenhar funções dentro de uma instalação.

5.4.9 Segurança
Licenças e inspeções de segurança (L&I) do governo local podem ser aplicadas. Os princípios de manuseio seguro de materiais em
instalações com temperatura controlada devem se concentrar nas limitações de exposição à temperatura do pessoal, alarmes de cofre associados
e equipamentos de proteção individual (EPI). As portas para cofres frios e congeladores devem ser testadas quanto a vácuo excessivo antes da
ativação. As tiras de aquecimento nas vedações das portas normalmente servem a dois propósitos: proteção contra travamento acidental da
porta e operacionalidade da moldura da porta.
Outros programas de segurança que podem ser avaliados durante a fase de projeto e implementação das operações incluem:
•
Fichas de segurança
•
orientações internacionais de materiais perigosos
•
o programa Five S para organização do local de trabalho (classificar, endireitar, varrer, padronizar e sustentar)
• estudos de perigo e operabilidade (HAZOPs)
5.4.10 Construção
Os cálculos do espaço físico devem ser baseados nas necessidades de volume e rendimento, levando em conta tanto as considerações
verticais quanto as horizontais. As características de isolamento total do edifício devem suportar os espaços internos com temperatura
controlada, permitindo o perfil de consumo de energia ideal para o edifício. As considerações de perda máxima previsível devem ser
baseadas nos requisitos de seguro, na política da organização e incorporadas às barreiras contra incêndio e aos parâmetros de armazenamento de
materiais inflamáveis.
Para mais informações, consulte a Seção 6 deste Guia.
5.5 Segurança (design em camadas)
5.5.1 Sistemas de Alarme
A estratégia de alarme deve ser definida – pode haver um único conjunto de alarmes ou duas categorias de alarme:
• alarmes de engenharia
•
alarmes de qualidade
Os alarmes para áreas de armazenamento com temperatura controlada devem fornecer alarmes sonoros e visuais e conectar-se aos sistemas
de segurança do local. Pontos de monitoramento individuais adequados devem estar presentes em cada área de armazenamento. Sistemas de
alarme de backup podem ser necessários dependendo da tolerância de risco material. Metodologias e responsabilidades de relatórios e
respostas devem ser documentadas e acordadas pela gestão operacional. Os sistemas de alarme devem ser conectados à energia elétrica e
circuitos de backup para proteger materiais de alto valor. O roteamento de alarmes para destinos deve ser avaliado para fins de respostas oportunas
por engenharia, operações e segurança. Os procedimentos operacionais padrão devem definir pessoas ou departamentos de contato e cursos
de ação sob cada condição de alarme.

5.5.2 Sistemas de Informação
A segurança dos sistemas de Tecnologia da Informação (TI) deve ser hierárquica e de acordo com os regulamentos de controle de estoque
GMP/GDP. Conformidade e documentação dos sistemas de TI, bem como procedimentos e treinamento do usuário devem ser considerados.
O uso do UPS deve ser considerado com base na necessidade e, se incorporado, deve ser incluído nos procedimentos de manutenção
regulares. Os controles de procedimentos para acesso e operabilidade devem estar em vigor de acordo com as avaliações regulatórias e de
risco. Quaisquer sistemas de informação a serem utilizados para lidar com dados GMP/GDP podem potencialmente estar sujeitos e devem
ser avaliados em relação ao 21 CFR Parte 11 (Referência 7, Apêndice 5), bem como aos requisitos relevantes do Anexo 11 da UE
(Referência 9, Apêndice 5) para conformidade com os parâmetros dos sistemas eletrônicos.
Um plano integrado de retenção e recuperação para registros críticos deve incluir atividades de backup, estratégia de monitoramento
em caso de falha do sistema, armazenamento externo e planos de recuperação de emergência.
Para obter mais orientações sobre a conformidade do sistema computadorizado, consulte GAMP 5 (Referência 28, Apêndice 5) e o Guia de
Boas Práticas GAMP: Uma Abordagem Baseada em Risco para Registros e Assinaturas Eletrônicas Compatíveis (Referência 29,
Apêndice 5).
5.5.3 Quarentena
As áreas de isolamento virtual ou físico para materiais em quarentena devem ser projetadas seguindo os princípios GMP/GDP e controle de
estoque.
5.5.4 Fonte de alimentação
As fontes de alimentação primária e de backup devem estar em conformidade com os regulamentos locais e regionais para o manuseio de
materiais com temperatura controlada. A implementação de fontes de energia alternativas, fontes de energia duplas e energia de backup
independente deve ser baseada na continuidade dos negócios e na política MFL.
5.5.5 Acesso
O acesso do pessoal ao armazém geral e às áreas de distribuição, bem como aos locais com temperatura controlada, deve ser controlado e
monitorado com base no acesso pré-aprovado. Princípios de controle positivo devem ser aplicados para conceder aprovação para entrada/
saída.
5.5.6 Segurança Física
Os níveis de segurança física devem corresponder às características físicas do edifício. Para armazéns e centros de distribuição autônomos,
sistemas de segurança física mais completos podem ser apropriados. Quando uma instalação é co-localizada com outros edifícios de
fabricação, os procedimentos de segurança do local podem incorporar requisitos de armazém/armazenamento com temperatura controlada.
O contato com o suporte de segurança externo dependeria dos requisitos locais.
Deve-se considerar o isolamento de áreas operacionais individuais do pessoal que não precisa estar nessas áreas.
Os espaços de apoio operacional, como vestiários, refeitórios e banheiros, devem ser separados adequadamente das áreas de manuseio e
armazenamento de materiais. Itens pessoais devem ser mantidos fora das áreas de operação.
Câmeras de vídeo podem ser consideradas para níveis adicionais de monitoramento e documentação em áreas críticas de materiais.
Os dados de vídeo devem ser armazenados com segurança por um tempo definido.

5.5.7 Localização dos sensores de alarme
As localizações dos sensores de alarme devem espelhar a tarefa de alarme a ser abordada, por exemplo, segurança de portas e janelas, localização
externa com temperatura controlada, sensores de movimento, sensores de calor ou outros pontos críticos. Para câmaras frigoríficas ou
congeladoras individuais, os sensores devem ser colocados imediatamente próximos aos sensores de controle sempre que possível. Cada sensor
deve ser instalado de modo que seja acessível para testes regulares para facilitar o uso.
5.6 Equipamento Especializado
Equipamentos exclusivos para manuseio de materiais com temperatura controlada devem ser capazes de resistir às condições de projeto.
Exemplos de equipamentos especializados incluem:
• equipamento de transporte motorizado
• estantes de fluxo de material
• acumuladores
• carrosséis
Onde a disponibilidade for crítica, a consideração de instalações para facilitar a manutenção pode ser considerada ao especificar o
equipamento, por exemplo, plugues e soquetes para motores, conexões de liberação rápida e válvulas de isolamento adicionais.
5.7 Sustentabilidade
O projeto da instalação deve incluir espaço adequado para o acúmulo de materiais designados para reutilização e reciclagem.
A reutilização e a reciclagem de materiais de embalagem com temperatura controlada devem ser consideradas. Antes da implementação,
os programas de reciclagem e reutilização devem passar por escrutínio técnico das operações, do fabricante original, da área de qualidade
relevante e da análise de risco (considerando, por exemplo, risco de processo, aumento do risco de incêndio).
5.8 Substâncias controladas
Provisão adequada deve ser feita para o armazenamento e manuseio de substâncias controladas de acordo com os requisitos regulatórios
locais. As especificações do projeto de engenharia geralmente são específicas para medicamentos programados e, portanto, precisam estar em
conformidade com os regulamentos governamentais.

6 Equipamento Fixo
Esta seção abrange equipamentos fixos, incluindo câmaras frigoríficas e freezers, bem como equipamentos autônomos usados para armazenar
produtos que requerem condições de armazenamento de temperatura controlada abaixo das condições ambientais. Esta seção destina-se a
fornecer uma lista de considerações para uso ao revisar um projeto proposto para um novo sistema ou especificar um novo sistema. Ele não pretende ser
um guia de design completo.
Normalmente existem 5 tipos de câmara fria:
1. para armazenar material em temperatura refrigerada, normalmente entre 2°C a 8°C (36°F a 46°F) (consulte a diretriz da OMS de 2°C a 8°C
( Referência 33, Apêndice 5))
2. para armazenar material congelado; geralmente entre -15°C a -25°C (5°F a -13°F)
3. pode operar como um freezer ou uma câmara frigorífica refrigerada
4. leve ao congelador a -40°C (-40°F) (por exemplo, para plasma sanguíneo)
5. Freezer embutido geralmente embutido ou acessado por meio de uma câmara frigorífica (para reduzir a umidade no freezer)
Os requisitos do usuário devem ser considerados com base nos requisitos atuais e potenciais futuros, considerando as condições exigidas;
temperatura, umidade, níveis de iluminação, classificação da sala, volume de produto a ser armazenado e como a instalação será utilizada, ou seja,
carregada e descarregada.
6.1 Processos de Aquisição
Existem três métodos principais que podem ser usados para obter um novo equipamento:
• uso de um fornecedor especializado
•
usando o modelo tradicional de “arquiteto e engenheiro”
•
uma abordagem híbrida
• A abordagem escolhida influenciará o tipo e o detalhamento das informações fornecidas.
Utilização de Fornecedor Especializado
Um fornecedor especializado é nomeado para ajudar a desenvolver um projeto ou especificação de desempenho que pode ser colocado em licitação
a partir dos requisitos do usuário.
Usando o modelo tradicional de arquiteto e engenheiro
Um documento de requisitos do usuário é desenvolvido e um projetista é nomeado para desenvolver uma especificação de projeto associada.
A especificação do projeto pode então ser submetida a licitação.
Uma Abordagem Híbrida
Um documento de requisitos do usuário é desenvolvido e usado como uma “especificação de desempenho” do sistema que é colocada em licitação
para fornecedores especializados apropriados.
Observe que, em todos os casos, os requisitos da indústria para testes de aceitação e comissionamento documentados detalhados devem ser
incluídos nos documentos apresentados para licitação.

6.2 Considerações Gerais
6.2.1 Condições Internas Especificadas
A faixa de temperatura aceitável deve ser claramente especificada. A faixa de umidade aceitável também deve ser especificada; está
se tornando mais comum controlar a umidade em câmaras frias para minimizar o risco de qualquer crescimento microbiano ou fúngico, e
em freezers para reduzir o acúmulo de gelo, melhorar a segurança e reduzir a necessidade de descongelar as serpentinas de resfriamento.
Isso pode aumentar a vida útil do equipamento (diminuindo o número de ciclos de aquecimento/resfriamento a que os refrigeradores da unidade
são submetidos).
6.2.2 Envelope
O uso de materiais de construção apropriados, com altos padrões de qualidade para a construção e vedação da área de
armazenamento, é considerado vital para fornecer uma construção mecanicamente robusta e um ambiente estável para o produto.
O material de isolamento, a espessura e a barreira de vapor devem ser adequados para a “caixa isolada” (ou seja, paredes, piso e teto),
equipamentos, dutos e tubulações para compensar o ganho ou perda de calor e evitar condensação interna ou externa, especialmente através
de penetrações de serviço no envelope.
Corte térmico suficiente deve ser fornecido para evitar a transpiração nas superfícies da estrutura do entreposto frigorífico. Isso deve
ajudar a eliminar o potencial de formação de mofo e corrosão.
O design da interface do piso deve ser considerado para garantir que o potencial de condensação no piso imediatamente fora da
câmara fria/congelador seja controlado.
A conservação de energia deve ser considerada ao decidir a espessura final do isolamento; a legislação local pode exigir valores mínimos de
resistência térmica. A legislação sobre uso de energia e pegada de carbono também deve ser considerada.
A seleção do material de isolamento deve estar de acordo com os códigos locais de proteção contra incêndio e de saúde e com os
requisitos da companhia de seguros da organização.
As juntas de uma caixa isolada (paredes, piso e teto) e quaisquer penetrações através da caixa (para tubulação, conduíte,
instrumentação, etc.) devem ser adequadamente vedadas para evitar perda de calor e condensação interna ou externa.
Os acabamentos das paredes e outras superfícies interiores devem ser selecionados com base nos materiais utilizados pelo proprietário
para a limpeza ou higienização dos espaços. Uma forma comum de construção usada compreende painéis “espumados no local” com
isolamento de uretano ou poliisocianurato; estes fornecem um valor R entre R-30 (normalmente usado para paredes) e R-40, usado para
telhados. (Os telhados geralmente são mais espessos para fornecer capacidade de passagem e são suficientemente robustos para evitar
possíveis vazamentos se a proteção por sprinklers for fornecida ao ambiente acima da câmara fria.)
Os painéis devem ter pelo menos 102 mm (4 pol) de espessura e devem ser aprovados pelo Underwriters Laboratory (UL) pela
seguradora da organização, atendendo aos códigos/regulamentos locais da Associação Nacional de Proteção contra Incêndios (NFPA) dos EUA
para a aplicação.
A transmissão de calor no andar térreo de câmaras frias operando abaixo de 0°C (32°F) deve ser reduzida para evitar a transferência
de calor para a câmara fria e a potencial formação de gelo no piso ao redor. O piso aquecido pode ser fornecido a uma seção isolada de
uma laje de piso para este tipo de equipamento. O aquecimento deve ser projetado de forma que possa ser mantido.
Durante a partida, comissionamento e subsequente manutenção e operação, deve-se tomar cuidado ao passar pela faixa de temperatura
de congelamento para evitar qualquer dano à laje do piso; é comum permitir um período de tempo para que essa transição ocorra, deve-se
consultar o fornecedor sobre isso.

6.2.3 Localização do equipamento de refrigeração
O equipamento de refrigeração deve estar localizado em um local seguro e protegido para evitar ajustes por pessoal não autorizado, danos
físicos e possível vandalismo.
A disponibilidade e o acesso às utilidades necessárias, os requisitos de espaço operacional e de manutenção e os requisitos de

ventilação para equipamentos devem ser considerados.
Onde houver vários sistemas, o fluxo de ar local deve ser considerado para garantir que não haja risco de “curto-circuito”, ou seja, rejeite
o fluxo de calor de uma unidade entrando em outra como o suprimento de ar de “resfriamento”.
Os sistemas de detecção de vazamento de refrigerante podem ser exigidos por regulamentos locais ou organizacionais por motivos
de segurança, dependendo do local e do refrigerante usado.
6.2.4 Controles do Sistema de Refrigeração
Os controles do sistema de refrigeração disponíveis variam de sistemas proprietários simples a sistemas computadorizados
sofisticados.
Sistemas “padrão” simples podem usar um sensor de temperatura para desligar e ligar o sistema de refrigeração e operar um sistema de
espera se o sistema de serviço não puder manter as condições.
Sistemas sofisticados podem monitorar o status do sistema de serviço e ativar um sistema de espera no caso de qualquer sinal de alarme
do sistema de serviço ou qualquer variação significativa de temperatura dentro do espaço condicionado.
O controle pode ser baseado em um único sensor de temperatura em um espaço controlado ou em vários sensores localizados
em um espaço condicionado.
Se forem necessários sistemas de condicionamento redundantes (quando a perda de produto devido a falha do sistema ou interrupção do
serviço pode ter um impacto comercial significativo), a redundância dos controles, bem como dos componentes mecânicos de cada
sistema de condicionamento, deve ser considerada para garantir que cada sistema serão capazes de operar totalmente independentes
uns dos outros e serão capazes de lidar com todos os requisitos de carga de resfriamento.
Cada sistema deve ser capaz de ser programado para realizar a troca automática em uma base de tempo para a(s) unidade(s) redundante(s)
em espera em um temporizador de ciclo programável para garantir que ambos os sistemas recebam o mesmo tempo de execução e sejam
periodicamente testados para funcionar corretamente. (Deve-se buscar as recomendações dos fabricantes para esse intervalo de tempo –
geralmente é usado um intervalo máximo de uma semana.) Em caso de falha de um dos sistemas ou desvio dos parâmetros ambientais, o
sistema de espera deve entrar em operação automaticamente para manter as condições do ambiente.
A instalação do instrumento de controle de temperatura/umidade deve ser projetada para facilitar a calibração de rotina sem gerar
oscilações nos parâmetros ambientais.
6.2.5 Sistemas de monitoramento
O sistema de monitoramento geralmente é independente do sistema de controle; ele pode incluir um termômetro de temperatura
mínima/máxima, um registrador gráfico simples, com sensores únicos ou múltiplos, um registrador gráfico de registro de dados ou um
sistema SCADA mais sofisticado.
As considerações de configuração física (alturas de armazenamento, layout das estantes, número de portas, etc.) de uma câmara frigorífica,
o tipo de sistema de resfriamento, a preferência do usuário e os resultados do mapeamento do sistema devem determinar o número e a
localização dos pontos de monitoramento de temperatura . O número e a localização dos pontos de monitoramento podem ser apoiados por
uma avaliação de risco ou dados de mapeamento. A justificativa para a escolha do número e localização dos pontos de monitoramento deve
ser registrada e aprovada pela Unidade de Qualidade, pois os dados deste sistema serão utilizados como o “sistema de registro”
fornecendo um registro das condições em que o produto foi armazenados.

O requisito de monitoramento remoto de temperatura e gerenciamento de alarme, além de instalações de alarme local, deve ser avaliado para garantir que o tempo
de resposta a um alarme seja aceitável em uma determinada situação.
As leituras de registro de temperatura devem ser revisadas regularmente e salvas para fins de auditoria de tendências (por um período de tempo
apropriado).
O sistema de monitoramento utilizado para os parâmetros ambientais críticos deve ser qualificado.
O sistema de monitoramento deve ter uma fonte de alimentação/UPS independente.
É prática comum usar o sistema de monitoramento para fornecer um alarme se as sondas de temperatura lerem acima ou abaixo de um valor predefinido. Um
atraso de tempo de alarme pode ser usado para evitar alarmes incômodos de excursões momentâneas devido à presença de pessoas ou aberturas de
portas. Alternativamente, a sonda pode ser montada em um recipiente de fluido térmico para imitar o tempo que leva para o produto armazenado ser impactado
por mudanças externas de temperatura (devido ao atraso térmico criado pela embalagem).
O sistema de controle pode ser usado para fornecer equipamentos ou alarmes de temperatura para uso da engenharia em condições dentro daquelas usadas pelo
sistema de monitoramento (qualidade), a fim de fornecer uma indicação antecipada de possíveis problemas à equipe de engenharia. Por exemplo, uma sala fria
projetada para fornecer uma faixa operacional de 2°C a 8°C (36°F a 46°F) e normalmente opera de 4°C a 6°C (39°F a 43°C). F), pode emitir um alarme de
engenharia se sair da faixa de 3,5°C a 6,5°C (38,3°F a 43,7°F). Se houver um alarme do sistema de condicionamento, o sistema de monitoramento pode emitir um
alarme se as condições saírem da faixa de 2,5°C a 7,5°C (36,5°F a 45,5°F).
Considerações de projeto semelhantes devem ser feitas para a calibração dos sensores de monitoramento, como é feito para o controle
sensores.
6.2.6 Tipos de Compressores
Cada tipo de compressor tem suas vantagens e desvantagens. A unidade do tipo scroll normalmente tem uma eficiência maior do que uma unidade recíproca, é
menos dispendiosa de operar e tem menos peças móveis que podem falhar. A unidade recíproca semi-hermética pode receber manutenção em campo.
À medida que a capacidade aumenta, unidades alternativas maiores são normalmente usadas, geralmente progredindo para unidades rotativas para capacidades
mais altas.
Os níveis de ruído e vibração devem ser considerados na seleção e localização do equipamento. As unidades rotativas geralmente têm a vantagem de operação
mais silenciosa com menos vibração.
Ao selecionar um compressor, deve-se observar que o sistema terá que modular a capacidade para equilibrar a carga do processo e fornecer operação
contínua do compressor para as diferentes cargas, desde o carregamento da sala até períodos prolongados sem atividade. A ciclagem contínua (partida/parada) do
compressor não é recomendada, pois levará à redução da vida útil do compressor.
Um compressor normalmente terá os seguintes componentes:
•
controle de segurança de baixa/alta pressão
• controle automático da válvula de pressão principal para unidades que operam em condições ambientais baixas
•
dispositivos de eliminação de vibração em linhas de sucção e descarga
•
válvula de alívio de pressão de segurança reassentável
• secador de linha de líquido


• visor indicador de umidade
• filtro de linha de sucção e acumulador
• separador de óleo de descarga
• proteção de segurança de baixa tensão em motores trifásicos
• baixa proteção ambiental quando apropriado
O impacto da falha do compressor ou do sensor deve ser considerado. O projeto pode incluir válvulas de isolamento adicionais e acoplamentos
flexíveis para facilitar o uso de equipamentos de reserva, a fiação pode incluir conexões de plugue e soquete para facilitar a substituição
rápida de equipamentos defeituosos, sistemas redundantes podem ser especificados, mantendo um estoque de peças sobressalentes ou
unidades de reserva montadas em skid. Uma organização pode ter acordos de emergência com outras organizações/empreiteiros de
armazenamento a frio.
6.2.7 Resfriadores da Unidade - Tipos, Locais e Fluxo de Ar
Um projeto comum é usar unidades de descarga horizontal montadas no teto. Um arranjo alternativo é usar unidades de fluxo descendente
montadas nos corredores do espaço condicionado.
Ao considerar o layout do sistema de estantes, é importante observar a direção do fluxo de ar.
Uma análise computadorizada do fluxo de ar pode ser realizada considerando:
• espaço condicionado
•
especificado (suposições de utilização mínima e máxima (quantidade de produto armazenado))
• condições de uso - volumes e frequências de carga/descarga
• localização/tipo de porta
•
locais de estantes
Deve-se considerar o impacto no produto armazenado do ar frio que sai do ambiente e do ar quente que entra para substituí-lo durante o
carregamento e descarregamento pela abertura da porta.
A necessidade de um ciclo de degelo deve ser investigada e determinada se o degelo será necessário. Nesse caso, é necessária uma seleção
cuidadosa de um ciclo de degelo para evitar que a temperatura da câmara condicionada exceda o limite superior de temperatura durante o
degelo.
Um ciclo de degelo típico para um sistema que usa um aquecedor de degelo elétrico pode incluir a seguinte sequência:
• o ventilador desliga
•
o solenóide da linha de líquido desliga
• o sistema funciona por um tempo de inatividade da bomba definido
• o aquecedor opera por um tempo de degelo definido (aquecedor operacional)
• a válvula solenóide do sistema abre por um tempo de pré-resfriamento da bobina


• o ventilador reinicia
Outras opções estão disponíveis, por exemplo, existem resfriadores de unidades que, durante o tempo de degelo, são isolados do ambiente
condicionado por persianas motorizadas (funcionam para fechar a frente e a traseira da serpentina e do conjunto ventilador), melhorando
a eficiência e limitando o perda de calor para o espaço condicionado.
O uso de elementos de aquecimento expostos na serpentina e na bandeja de condensado pode levar à geração de vapor d'água, que se
condensará no material frio circundante, formando gelo e geada; isso precisa ser removido periodicamente para evitar acúmulo.
A condensação deve ser drenada para fora através de um tubo aquecido com traçado isolado.
Uma consideração importante na especificação do projeto de uma câmara frigorífica ou freezer é o nível de umidade aceitável dentro do espaço;
isso pode não ser um requisito do produto, mas pode ser um requisito de segurança ou engenharia.
A baixa umidade exigirá o fornecimento de componentes adicionais, como desumidificadores químicos, mas pode reduzir a necessidade de degelo
para um freezer, prolongando a vida útil do equipamento (menos ciclos térmicos) e reduzindo a potencial formação de gelo no piso; para uma
sala fria, pode reduzir o risco de crescimento microbiano/mofo dentro da sala.
6.2.8 Sistemas de Rejeição de Calor
•
As unidades resfriadas a ar, que são a norma na indústria farmacêutica, geralmente custam mais para operar do que as unidades
resfriadas a água. Várias unidades devem ser espaçadas para que não causem curto-circuito no fluxo de ar entre as unidades. Forneça
equipamentos de limpeza localmente – a eficiência cai rapidamente se as bobinas ficarem sujas.
• As unidades refrigeradas a água normalmente reduzem a demanda elétrica do compressor enquanto mantêm a capacidade de saída de
refrigeração alta e estável. A necessidade de dosar quimicamente a água de resfriamento para manter as unidades de troca de calor
limpas deve ser considerada. Para circuitos abertos, quaisquer regulamentos locais relativos ao monitoramento de carga biológica (por
exemplo, para Legionella) devem ser considerados. O uso de perda total de água da cidade deve ser considerado como um possível backup
de emergência para esses sistemas
Espaço adequado deve ser permitido para equipamentos de manutenção, o que pode incluir o fornecimento de espaço de manobra suficiente para
veículos de remoção de equipamentos.
O condensador normalmente terá os seguintes componentes associados:
• visor indicador de umidade
• filtro de linha de sucção e acumulador
• separador de óleo de descarga
• proteção de segurança de baixa tensão em motores trifásicos
• baixa proteção ambiental quando apropriado
O projeto da tubulação de interconexão deve ser considerado. Ele deve ser adequadamente protegido contra qualquer dano provável, montado
de forma que fique seguro quando as válvulas automáticas do sistema operarem – muitas vezes são válvulas solenóides de ação rápida
que fornecem mudanças rápidas de pressão no sistema. O acesso para manutenção e inspeção deve ser considerado.

6.2.9 Tipos e localizações de portas
Os tipos de portas variam de portas manuais simples básicas a portas deslizantes, portas deslizantes automatizadas e portas bipartidas automatizadas. As
portas devem ser:
• Montagem embutida com os materiais de construção para permitir longevidade de operação com pouca deterioração devido ao uso, variações de
temperatura e umidade com manutenção mínima, geralmente construída de maneira semelhante aos painéis de parede.
•
Fechamento automático com um mecanismo de liberação de segurança no interior da sala, evitando que o pessoal fique trancado e em conformidade
com os códigos locais.
•
Equipado com vidros térmicos multicamadas aquecidos para evitar condensação e congelamento, quando aplicável.
A adição de um botão de emergência localizado dentro de uma sala para notificar a segurança no caso de uma pessoa ficar presa dentro de uma sala
e não conseguir abrir a(s) porta(s) deve ser considerada. Um interruptor de luz iluminado deve ser fornecido no interior perto da porta.
Um fecho automático de porta que fecha uma porta após um tempo predefinido ou um alarme de porta aberta que opera após um tempo predefinido
pode ser considerado para garantir que as portas não sejam acidentalmente deixadas abertas. As portas devem ser capazes de operar em alta velocidade
para minimizar a perda de calor.
Os painéis das portas devem ser flexíveis e construídos para suportar o impacto de uma empilhadeira ou providos de proteção interna e externa usando
um poste de amarração. As bordas de vedação devem incorporar intertravamento duplo para minimizar a infiltração de ar quente e acopladas com
cabeçote aquecido e vedações de ombreira (aquecedores geralmente são fornecidos para evitar que a vedação da porta congele no quadro e reduza a
condensação externa) para fornecer um fechamento eficaz de todo o perímetro.
As juntas, quando aplicáveis, devem ter força magnética suficiente para formar uma vedação hermética positiva. Uma junta limpadora de borracha ajustável
deve ser fornecida na parte inferior de uma porta. As travas e estruturas devem ser projetadas para permitir a atuação em todas as condições de projeto,
como congelamento.
Para minimizar a entrada de calor e umidade em uma caixa de câmara fria quando uma porta está aberta, as seguintes soluções podem ser consideradas:
•
Cortinas de ar: estão disponíveis cortinas de ar de fluxo vertical e horizontal, geralmente acionadas pela abertura de uma porta.
A determinação se o ar deve ser aquecido ou resfriado dependerá do tipo de câmara fria e localização da cortina de ar, devendo-se consultar o
fabricante.
•
As cortinas de vinil dentro das portas fornecem uma solução comum; estes devem ser resistentes e vedar contra a estrutura para minimizar o
vazamento de ar.
• Uma ante-sala, operada como uma eclusa de ar, de modo que apenas um par de portas esteja aberto por vez.
O principal objetivo da câmara de ar é reduzir o tempo de recuperação da temperatura ambiente. No caso de uma câmara fria ou freezer de baixa umidade,
a câmara também pode minimizar a entrada de umidade, ajudando a reduzir a frequência de degelo necessária, ou pode ser usada indiretamente para
controlar a umidade no espaço condicionado se a câmara for mantida em baixa umidade .
6.2.10 Sistemas Elétricos
A redundância em sistemas elétricos que fornecem energia para equipamentos de refrigeração e sistemas de controle é considerada vital.
As câmaras frigoríficas devem ter uma fonte de alimentação de backup capaz de lidar com 100% da demanda para proteger contra falhas de energia.
Os sistemas de controle e monitoramento também devem ter backup de UPS.

6.2.11 Iluminação
O projeto de iluminação deve ser apropriado para a área atendida e não deve afetar negativamente a qualidade do produto armazenado.
Os materiais de construção da iluminação, gaxetas, níveis de iluminação, brilho, comutação e conservação de energia devem ser considerados. As
luminárias devem ser do tipo fluorescente, à prova de quebra/umidade, com reatores e tubos eletrônicos de estado sólido de alta eficiência para
salas que operam abaixo de -10°C (14°F). Como alternativa, a iluminação de descarga de alta intensidade (HID) pode ser usada, mas deve ser
avaliada pela equipe de projeto para aplicação adequada. Uma quantidade suficiente de luminárias deve ser instalada para fornecer um nível de
intensidade uniforme em toda a câmara fria. O projeto de iluminação deve considerar o sistema de gerenciamento de energia e pode incluir um
temporizador liga/desliga e detectores de presença de modo que as luzes sejam apagadas quando não houver pessoal presente. A iluminação de
emergência deve ser do tipo reserva de bateria não mantida com símbolos de homem correndo e ser fornecida acima de cada porta de entrada/
saída de pessoal para atender aos regulamentos locais.
6.2.12 Seleção e Layout de Estantes
O armazenamento em uma sala fria ou freezer não deve interferir na distribuição de ar (por exemplo, bloquear entradas ou saídas de ar). O uso de
prateleiras perfuradas para permitir maior fluxo de ar deve ser considerado.
O layout das estantes deve ser considerado em relação à localização das portas e requisitos de espaço de acesso para minimizar o
impacto no produto armazenado do ar que entra quando as portas são usadas.
As estantes podem estar sujeitas a limpeza regular; portanto, o projeto deve ser facilmente lavável com um acabamento resistente aos agentes de
limpeza especificados.
6.2.13 Congelador sob sistema de aquecimento de piso
Os sistemas de cabos de piso radiante podem ser considerados como a última das possíveis alternativas disponíveis a serem adotadas para
evitar o acúmulo de gelo. O sistema deve ser controlado termostaticamente e protegido contra falha de aterramento. O cabo de aquecimento deve
ser instalado em conduíte rígido para que possa ser substituído, se necessário. Um alarme é recomendado para detectar um cabo de aquecimento com
defeito.
6.2.14 Seleção do Refrigerante
Os refrigerantes são os fluidos que, nos sistemas de refrigeração baseados no ciclo de compressão de vapor (tipo reverso), irão absorver o calor
de uma área por evaporação e descarregar para outra por condensação.
Outras abordagens para obter refrigeração estão disponíveis, mas são consideradas de menor importância para esta aplicação e incluídas
para fins de integridade:
1. o efeito Peltier (ou efeito termoelétrico) usado para sistemas que operam em temperaturas inferiores a -160°C (-256°F)
2. soluções de brometo de lítio/água e amônia/água usadas para sistemas de refrigeração por absorção
Os aspectos a serem considerados ao selecionar um refrigerante incluem:
1. os aspectos de segurança
2. o impacto ambiental
3. a termodinâmica
4. a estabilidade química nas condições de operação
5. a compatibilidade com os materiais utilizados para os componentes da planta


6. a compatibilidade com os lubrificantes
7. disponibilidade
8. custo
A segurança e os aspectos ambientais são considerados vitais.
6.2.14.1 Aspectos de segurança
Os aspectos de segurança incluem toxicidade e inflamabilidade. Se o refrigerante for mais denso que o ar, ele pode substituir o ar em uma sala,
criando um ambiente potencialmente perigoso com baixo teor de oxigênio.
O padrão ANSI/ASHRAE 34 “Designação e classificações de segurança de refrigerantes” (Referência 18, Apêndice 5) classificou os fluidos em relação
a essas duas questões.
O nível de toxicidade é definido de acordo com: Threshold Limit Value – Time Weighted Average (TLV-TWA). Ele pode definir a carga máxima
de refrigerante em uma aplicação específica e introduzir um outro critério de seleção, fornecendo a capacidade de detectar um vazamento
do sistema.
6.2.14.2 Considerações ambientais
Tradicionalmente, muitos refrigerantes eram clorofluorcarbonos (CFCs) e hidroclorofluorcarbonos (HCFCs), pois eram considerados muito seguros
e eficientes. Após a constatação de que contribuem para a destruição da camada de ozônio, a preocupação com seu uso levou à inclusão dos
CFCs e HCFCs no Protocolo de Montreal, que entrou em vigor em 1989. O Protocolo de Montreal definiu a eliminação progressiva dessas substâncias.
A eliminação dos HCFCs é menos rigorosa do que a dos CFCs e significará uma redução progressiva da produção até 2025 para alguns países e
2040 para todos os outros.
Hidrofluorcarbonetos (HFCs) não foram regulamentados.
O protocolo de Kyoto de 2005 enfocou o aquecimento global e definiu os HFCs como gases de efeito estufa. Os HFCs ainda estão em uso, mas
novas soluções com menor impacto ao meio ambiente estão em desenvolvimento.
No futuro, esses estudos podem resultar em uma 4ª geração de novos fluidos ou incentivar o uso de fluidos naturais como Amônia, Hidrocarbonetos
(HCs) ou CO2.
Atualmente, os refrigerantes são selecionados de acordo com:
• Baixo Potencial de Destruição de Ozônio (ODP)
• Baixo Potencial de Aquecimento Global (GWP)
• Baixo Impacto de Aquecimento Total Equivalente (TEWT)
• tempo de vida atmosférico
Uma vez considerados esses critérios, os fluidos serão avaliados quanto às suas propriedades termodinâmicas.
Essas propriedades influenciarão diretamente na eficiência do ciclo e, consequentemente, no consumo de energia do sistema, que tem seu próprio
impacto ambiental.

6.2.14.3 Refrigerantes
Esta seção discute refrigerantes aceitáveis pela indústria que podem ser considerados para produzir o efeito de resfriamento
necessário para câmaras frigoríficas. A faixa de temperatura de armazenamento dos produtos e o fabricante do compressor
determinarão qual refrigerante é mais adequado para uma determinada operação.
(Os refrigerantes são numerados de acordo com a nomenclatura ASHRAE internacionalmente aceita).
6.2.14.4 R-134a
Este é um HFC de alta pressão (1,1,1,2-Tetrafluoretano) sem cloro:
• O ODP é equivalente a 0.
• O Potencial de Aquecimento Global (GWP) é significativo (cerca de 1400).
• A vida útil atmosférica no ar é de 14 anos.
• A toxicidade é muito baixa.
• Não é inflamável.
• A compatibilidade com os materiais utilizados nos circuitos é alta.
• Aplicável para uso em plantas grandes e pequenas até aproximadamente 0°C (32°F).
6.2.14.5 R-600a
Este é um HFC de alta pressão (isobutano):
• O GWP é insignificante.
• Aplicável para uso em câmaras frigoríficas de pequeno porte operando em temperaturas próximas ou acima de 0°C (32°F) que requerem baixas
quantidades de refrigerante.
• O tempo de vida atmosférico no ar é inferior ao R-134a.
• É altamente inflamável.
6.2.14.6 R-404a
Esta é uma mistura quase azeotrópica de refrigerantes HFC R-125, 143a e 134a sem cloro:
• O GWP é alto (cerca de 3800).

• Aplicável para uso em freezers de baixa temperatura de -15°C a -35°C (5°F a -31°F).
6.2.14.7 R-507
Esta é uma mistura azeotrópica de refrigerantes HFC R-125 e R-143 sem cloro:
• O GWP é alto (cerca de 3900).
• Aplicável para uso em freezers de baixa temperatura de -15°C a -35°C (5°F a -31°F).
6.2.14.8 R-508
Esta é uma mistura azeotrópica de refrigerantes HFC R-23 e R-116 sem cloro:
• O GWP é muito alto (cerca de 12.000).
•
É considerado quando a temperatura necessária é de -35°C a -80°C (-31°F a -112°F).
• Aplicável para uso em freezers de temperatura muito baixa abaixo de -35°C (-31°F).
6.2.14.9 R-508B
• O GWP é muito alto (cerca de 12.000).
• Esta é uma mistura azeotrópica de refrigerantes HFC R-23 e R-116.
• Aplicável para uso em freezers de baixíssima temperatura abaixo de -35°C. (-31°F).
6.2.14.10 R-717
O R-717 (amônia) é um gás natural e é o mais eficiente em termos de energia dos refrigerantes listados. É comumente usado na
Europa, com uso crescente nos EUA.
•
Tem um ODP equivalente a 0.
• O GWP é 0.

• A toxicidade é muito alta.
• Use para armazéns de baixa temperatura até -35°C.
6.2.15 Proteção e Detecção de Incêndio
O projeto do sistema deve estar em conformidade com os códigos locais e nacionais relevantes.
Existem considerações exclusivas para câmaras frigoríficas e freezers devido às suas condições de operação. Câmaras frigoríficas e freezers
geralmente usam sistemas secos, pois o impacto potencial de um sprinkler defeituoso no produto armazenado seria significativo.
O ar utilizado para pressurizar a tubulação também deve ser seco (baixa pressão de ponto de orvalho), para que não haja risco de formação de
condensação no interior da tubulação, causando corrosão. O conselho da seguradora deve ser procurado ao projetar, instalar, manter e testar sistemas para
essas aplicações.
Sistemas de dióxido de carbono (CO2) podem ser usados para algumas aplicações.
Os sistemas de detecção de incêndio por aspiração são comumente usados para grandes espaços. Ao instalar essas unidades em um freezer, o
impacto potencial no sistema durante o degelo do refrigerador da unidade deve ser considerado; o vapor de água que pode ser liberado durante o degelo
irá condensar em qualquer superfície fria local, como a tubulação do sistema de aspiração, podendo impedir o fluxo de ar pelo sistema.
6.3 Pré-requisitos para Comissionamento
Durante a fase de projeto, revisões de projeto de engenharia devem ser realizadas para verificar se os aspectos críticos foram abordados em termos de
especificações de desempenho do equipamento e se os aspectos de eficiência e confiabilidade (por exemplo, sistemas de espera, capacidade de manutenção,
alarmes e detecção de falhas de equipamentos) são abordados adequadamente . O projeto aprovado será então construído, pronto para o comissionamento.
Os sistemas relacionados necessários para operar a unidade em teste devem ser previamente comissionados para permitir testes completos e representativos.
O comissionamento e a calibração de qualquer sistema de mapeamento/monitoramento de suporte devem ser concluídos, embora as localizações finais dos
sensores para o sistema de monitoramento ainda não tenham sido definidas. Os dados obtidos dos resultados do mapeamento podem ser usados para ajudar
a definir os locais finais para os sensores do sistema de monitoramento.
O ambiente circundante local deve, sempre que possível/aplicável, ser mantido ou simulado nas piores condições para desafiar a unidade durante o
comissionamento.
Os seguintes aspectos também devem ter sido considerados e as responsabilidades definidas (normalmente em um plano de comissionamento) antes do
início do trabalho:
• revisão e aprovação das declarações do método de teste
• relatórios de progresso
• relatórios de problemas (lista de pendências)
• tratamento de discrepâncias de teste
•
definição dos desenhos a serem utilizados para o comissionamento (e posterior qualificação)
• localização e marcação de pontos de mapeamento


• intervalo esperado de resultados de teste
•
requisitos de testemunha de teste e procedimentos de notificação de teste
•
manipulação/retenção de dados brutos
•
fornecimento de consumíveis operacionais e sobressalentes de comissionamento
• formato do relatório de comissionamento
•
responsabilidade definida pela operação da planta durante o comissionamento até que seja entregue ao usuário
•
registro operacional formal para o sistema cobrindo desde o início até a transferência
(Observação: o nível de detalhes varia consideravelmente dependendo do tipo de unidade, por exemplo, uma unidade padrão embalada pode ter informações
menos detalhadas do que uma sala de armazenamento refrigerada especializada.)
Os seguintes aspectos também devem ser incluídos em um plano de comissionamento, a menos que tenham sido abordados em outro lugar, por exemplo, em um
plano de execução do projeto:
•
requisitos de marcação e rotulagem para dutos, tubulações, equipamentos, instrumentos e válvulas
•
responsabilidades pela instalação e verificação de tags, setas direcionais e rotulagem
• como os desenhos serão gerenciados para garantir que reflitam as alterações aprovadas
• controle de documento
• gerenciamento de controle de mudanças
Um pacote de rotatividade de construção ou campo deve ser mantido para inclusão com os documentos de comissionamento no pacote de rotatividade final. O conteúdo
do pacote de volume de construção ou campo pode incluir:
• listas de equipamentos e instrumentos
•
recebimento de materiais e relatórios de inspeção/certificações de materiais
• registros de recebimento de equipamentos e/ou verificação de instalação
• testes de cabos (continuidade, isolamento)
• testes de aterramento (terra)
• testes de "megger" (resistência) e sentido de rotação do motor
•
classificações de fusíveis e disjuntores/configurações de sobrecarga
•
verificações de loop de controle
• registros/certificados de calibração de instrumentos
• verificações de alarme
•
testes de vazamento de tubulação (hidrostática)

• registros de limpeza/descarga de tubulações
•
registro de limpeza para dutos
• testes de vazamento de dutos e unidades de tratamento de ar (AHU)
•
teste de integridade de câmara fria (pequenas penetrações abertas podem resultar em grandes problemas de condensação)
•
manuais de operação e manutenção
• como desenhos/especificações construídos
• diário de bordo do refrigerante
6.4 Comissionamento
O nível de teste e os requisitos de teste específicos para comissionamento dependerão do tipo de sistema e quão crítico é o desempenho do produto e/ou
negócio.
O escopo do trabalho necessário para o comissionamento deve incluir a confirmação de que os equipamentos e materiais foram recebidos, verificados e
documentados e que foram instalados de acordo com as especificações. Essas atividades geralmente serão atribuídas a um gerente de construção e estão
incluídas na lista abaixo para fins de integridade. As atividades e testes de comissionamento necessários serão concluídos e documentados em folhas de
registro de teste.
As atividades de comissionamento geralmente se enquadram em quatro grandes categorias:
1. inspeção da instalação física (por exemplo, verificação de campo dos desenhos de instalação) e verificação da documentação (teste) (por exemplo, testes
de pressão/vazamento da tubulação)
2. configuração para trabalhar, definida como colocar um sistema estático em movimento ou “agitar”
3. regulação e ajuste
4. testes funcionais e de desempenho
O pessoal que executa o comissionamento também pode ser empregado para supervisionar a qualidade da construção.
6.4.1 Inspeção da Instalação Física e Verificação da Documentação
A primeira fase do comissionamento confirma que:
•
o sistema está instalado de acordo com as especificações
• como construído ou desenhos de registro estão disponíveis
• os instrumentos são calibrados
• os testes de qualidade de engenharia são concluídos de acordo com a especificação, por exemplo, testes de vazamento de tubulações, limpeza/vazamento de dutos
testando

6.4.2 Configurando para trabalhar
O segundo estágio do comissionamento verifica se os utilitários fornecidos ao sistema estão conforme especificado com quaisquer configurações de
segurança corretamente ajustadas, por exemplo, sobrecargas, válvulas de alívio de pressão, fusíveis instalados têm as classificações corretas. Uma
inspeção formal do sistema pode ser realizada antes da inicialização para garantir que a instalação seja segura (saída de emergência disponível, sistemas
de detecção/proteção contra incêndio funcionando, sistemas de vazamento de refrigerante disponíveis, etc.); então o sistema é iniciado. Onde a água da
torre de resfriamento for usada, o status comissionado da água deve ser verificado.
O comissionamento deve ter sido concluído satisfatoriamente, caso contrário, uma estratégia pode ser desenvolvida para permitir que o comissionamento
do sistema continue, por exemplo, por meio do monitoramento do fluxo e da temperatura da água de resfriamento – para garantir que permaneça
dentro da especificação durante o teste.
6.4.3 Regulação e Ajuste
Nesta etapa, o sistema deve ser testado e ajustes devem ser feitos para garantir que opere de acordo com a especificação.
Nota: a geração e aprovação de declarações de métodos de teste específicos são consideradas necessárias antes de iniciar as atividades de
comissionamento para garantir que o pessoal que executa o comissionamento tenha uma compreensão de como o sistema opera e qualquer interação
potencial com outros sistemas para os dois estágios finais do comissionamento. Nesta etapa:
•
Os circuitos de controle devem ser devidamente sintonizados e testados para garantir que operem conforme especificado.
• A função de alarmes e intertravamentos deve ser testada para garantir que eles operem conforme especificado, caso isso não tenha sido
feito anteriormente. (Observação: os pontos de ajuste podem ser definidos e verificados aqui ou definidos como resultado do teste e depois
documentados.)
• As sequências de operação devem ser testadas para garantir que funcionem conforme especificado (incluindo testes de inicialização, desligamento e
falha de energia).
• Os componentes do sistema devem ser testados para garantir que executem as funções especificadas (por exemplo, ventiladores, serpentinas,
umidificação e equipamentos de desumidificação).
6.5 Mapeamento de localizações de sensores - Número de sensores necessários
É prática normal instalar o sistema de mapeamento antes de realizar o teste do sistema – os dados confirmam a operação satisfatória e podem ser
úteis na análise e problemas de desempenho.
Este Guia enfoca as condições ambientais como a principal filosofia de controle.
Devido à diversidade de formulações de produtos (por exemplo, aquoso e não aquoso, liofilizado, sólido, semi-sólido), a localização de sondas de
monitoramento dentro do recipiente que abrigará o produto deve ser considerada quando puder ser demonstrado que fornece dados significativos.
Câmaras frigoríficas e freezers dentro do escopo deste Guia são normalmente usados para manter o produto pré-resfriado em temperatura;
pois a flutuação de temperatura relatada por sensores localizados fora do recipiente será maior do que qualquer flutuação relatada por sensores localizados
dentro do produto. É prática normal usar a temperatura do ar como fonte de referência para a temperatura armazenada/portanto, a representação do
pior caso das temperaturas do produto armazenado.
Embora haja pouca orientação sobre o mapeamento de câmaras de temperatura controlada, o seguinte pode fornecer informações úteis:
• A Norma Francesa (NF X15-140 Outubro de 2002 Medição da Umidade do Ar – Climatica e Termostatica
Câmaras – Caracterização e Verificação) (Referência 12, Anexo 5)

• A Norma Alemã DIN 12880 Dispositivos Elétricos de Laboratório - Fornos de Aquecimento e Incubadoras (Referência 13,
Apêndice 5)
• A Norma Australiana AS2853-1986: Gabinetes – Temperatura Controlada – Teste de Desempenho e

Classificação (Referência 11, Apêndice 5)
Os principais fatores a serem considerados ao determinar o número e a localização dos sensores de temperatura necessários para mapear uma
câmara são:
• Onde o produto será armazenado?
• Qual é a disposição das estantes?
• Onde estão localizadas as unidades de resfriamento?
• Qual é a direção do fluxo de ar – em funcionamento e operação de espera?
• Qual é o tamanho da unidade?
• Quantas portas existem e qual é o padrão de uso normal da porta?
• Onde estão localizadas as portas?
• O arranjo de mapeamento proposto detectará o fluxo de ar devido à abertura da porta do produto armazenado mais próximo da porta?
Exemplos de localizações de sensores
O primeiro exemplo, que é relevante para câmaras de até 2 metros cúbicos (70 ft3 ), representa os locais mínimos que podem ser necessários para uma
área aberta (localizando os sensores nos quatro cantos (superior e inferior) do perímetro da área de armazenamento e um centro), mas pontos adicionais
podem ser necessários dependendo das fontes/características do fluxo de ar, prateleiras (locais de armazenamento), fontes externas de temperatura e
experiência anterior com unidades semelhantes e seu comportamento térmico.
(Nota: a caixa interna representa a área de trabalho (onde o produto é armazenado), os círculos representam as localizações dos sensores).

Figura 6.1
Para volumes maiores, até 20 metros cúbicos (700 ft3 ) seria adequado utilizar um número mínimo de sensores mostrado na
Figura 6.2.
Figura 6.2
Para fins de referência, é prática normal manter um registro das condições externas; tanto fora da câmara quanto nas condições
externas durante qualquer teste.
Onde houver várias unidades de resfriamento, pode ser possível dividir a câmara e tratar cada uma como uma zona condicionada
dentro da câmara fria e duplicar o arranjo de mapeamento para cada zona.
O tipo de sensor deve ser investigado, um termopar, por exemplo, tem uma baixa inércia térmica e responderá muito rapidamente
a uma mudança de temperatura, mostrando a temperatura do ar.
Onde a umidade relativa for um fator crítico, os sensores de umidade podem ser localizados nos mesmos locais – ou menos
locais usados com o impacto da temperatura considerado para os outros locais – pois a umidade absoluta será muito semelhante
em todo o espaço.

Quando um sistema estiver sendo qualificado, o método de teste, critérios de aceitação, localização e número de sensores de monitoramento
de temperatura devem ser pré-definidos e pré-aprovados pela Unidade de Qualidade.
6.5.1 Teste Funcional e de Desempenho, incluindo Teste de Carga
O estágio final de comissionamento deve testar o equipamento para garantir que o desempenho do sistema durante o uso simulado atenda às
especificações. Há uma série de abordagens sobre como este teste é conduzido.
Os principais fatores a serem considerados incluem:
• a massa de carga
•
os padrões de fluxo de ar
•
os volumes/temperatura de carga de entrada
• volumes de carga de saída
• frequência e duração do carregamento/descarregamento
•
a abertura da porta
•
o ciclo de degelo (se houver)
A carga tem uma influência importante na distribuição da temperatura da câmara fria por dois motivos:
1. a massa/temperatura da carga afetará o desempenho do sistema
2. o volume de carga influenciará os padrões de fluxo de ar
Os estudos de distribuição de temperatura devem considerar o uso normal, ou seja:
1. mapeamento de temperatura com câmara em carga baixa (ou vazia) e porta em uso
2. mapeamento de temperatura com câmara com carga total simulada e porta em uso
O efeito do ciclo de degelo deve ser incluído no teste, quando aplicável.
O potencial de desempenho de uma simulação do cenário de carga total pode ser influenciado pelo tamanho da câmara.
Ao definir um teste de carga total, deve-se considerar a variabilidade dos dados de massa/térmicos dos diversos produtos armazenados caso
a unidade esteja sendo utilizada para resfriar a carga. Isso pode exigir um teste específico, que monitora a temperatura do produto.
Onde a unidade não estiver sendo usada para resfriar a carga, o impacto potencial da carga no fluxo de ar do sistema deve ser considerado.
O mapeamento de temperatura com porta em uso deve demonstrar o desempenho do sistema “em uso”, mostrando a temperatura atingida,
a área afetada e o tempo de recuperação necessário. O procedimento de teste deve ser definido de acordo com os Requisitos do Usuário que
devem especificar com que frequência a porta será usada e por quanto tempo ela poderá ser mantida aberta.
De acordo com a localização e o tipo de câmara fria, deve-se considerar a necessidade de mapeamento de temperatura sazonal (verão e
inverno).

Os seguintes testes são sugeridos.
6.5.1.1 Sintonização do Loop de Controle
Onde loops PID são usados para controlar o sistema, seu ajuste deve ser demonstrado pelo fornecedor, por exemplo, desafie o loop de
controle ajustando pontos de ajuste e observe a resposta do sistema – confirme se o desempenho do sistema é satisfatório ou reajuste o
loop de controle apropriado e repita o teste.
6.5.1.2 Operação Normal
O desempenho da unidade deve ser monitorado por um período de tempo definido.
A unidade que fornece a maior variação de temperatura e aquela que pode fornecer os resultados de pior caso em operação deve ser
determinada. Por exemplo, se o sistema tiver sistemas de resfriamento de espera e de serviço com um sistema tendo um resfriador de
unidade mais próximo da abertura da porta do que o outro, o sistema de resfriamento com o resfriador de unidade mais distante da porta
geralmente fornecerá condições de pior caso para o produto armazenado porque o o ar quente que entra estará sujeito à convecção
normal, não se misturando com o ar frio da sala usando um ventilador até que esteja mais para dentro da sala. A justificativa para
selecionar qual sistema deve ser usado para continuar o teste deve ser documentada. (Essa abordagem é considerada mais simples do
que duplicar testes com ambos os sistemas de resfriamento.)
6.5.1.3 Recuperação do Sistema
Os sistemas de resfriamento devem ser desligados e a unidade estabilizada em uma temperatura predefinida – geralmente acima da
temperatura operacional máxima permitida e abaixo das condições externas com a porta aberta. A porta deve ser fechada e o sistema de
resfriamento iniciado, permitindo que a sala volte ao funcionamento normal.
O teste deve ser repetido com o pior caso de carga térmica na unidade, operando a unidade até que condições de operação estáveis
sejam estabelecidas.
Esses testes devem confirmar os tempos de aquecimento do ambiente no pior caso (ou seja, a unidade operando sem massa térmica
armazenada – esses dados podem ser úteis para fins de manutenção (podem ser usados para definir o tempo máximo pelo qual o sistema
pode ser desligado).
6.5.1.4 Teste de Carga
As piores condições de carga interna com as portas abertas devem ser simuladas para o tempo máximo especificado, se especificado. A
unidade deve operar até que condições estáveis sejam obtidas. Os dados devem ser revisados e comparados com os requisitos dos
Requisitos do Usuário para garantir que os requisitos foram atendidos.
Se os resultados do teste não atenderem aos requisitos, o projetista/fornecedor deve ser solicitado a revisar os dados e fazer recomendações
de ação corretiva para garantir que, uma vez concluído o comissionamento, o sistema esteja em conformidade com a especificação do projeto.
Se o sistema for desafiado para determinar como ele funcionaria no caso de qualquer falha de equipamento, esses testes podem ser realizados
nesta fase para fornecer informações que podem ser úteis para as operações, por exemplo, o impacto potencial de uma falha de uma unidade
resfriador.
Componentes de sistema especializados, como desumidificadores, podem ter um relatório de comissionamento separado do
fornecedor especializado. Considera-se permitido usá-lo como referência com a “prova de desempenho” extraída do relatório e inserida
como uma única folha de resumo no corpo do relatório de comissionamento (para simplificar a revisão).

6.6 Qualificação/Verificação
Existe uma ampla gama de abordagens para a qualificação de equipamentos, incluindo:
•
utilizando a orientação fornecida no ISPE Baseline® Guide on Comissionamento e Qualificação (Referência 24,
Apêndice 5)
•
a abordagem baseada em ciência e risco com base no ICH Q9 (Referência 4, Apêndice 5)
Além disso, existem possíveis aproximações entre esses dois modelos.
A abordagem descrita no Guia ISPE Baseline® sobre Comissionamento e Qualificação é abordada nesta seção.
Um exemplo de abordagem baseada em risco é descrito na Seção 12 (Apêndice 1) deste Guia.
6.6.1 Comissionamento e Qualificação
Nesta abordagem, a qualificação do sistema é realizada como uma atividade separada e distinta do comissionamento, embora os resultados dos
testes de comissionamento possam ser usados para dar suporte à qualificação.
O uso de testes de comissionamento requer um sistema robusto de gerenciamento de alterações de engenharia para que o impacto de quaisquer
alterações no sistema realizadas durante o processo de comissionamento em testes ou documentos anteriores seja compreendido, a validade
do teste/documento confirmada ou revisões, retestes realizados conforme necessário.
Uma estrutura típica para os documentos de qualificação é a seguinte:
6.6.1.1 Qualificação de Projeto
Para equipamentos de prateleira, o projeto será padrão, a “qualificação” do projeto normalmente se limitará a garantir que o equipamento
opere de acordo com os requisitos do usuário.
Para um sistema sob medida ou personalizado, a qualificação do projeto pode envolver uma revisão detalhada do projeto e layout do
equipamento usando os SMEs apropriados para garantir que ele atenda aos requisitos do usuário.
6.6.1.2 Qualificação da Instalação
A verificação documentada de que as instalações, sistemas e equipamentos instalados ou modificados atendem ao projeto aprovado e às
recomendações do fabricante. (Anexo 15 do Guia de Boas Práticas de Fabricação da UE (Referência 9, Apêndice 5)). O IQ também é usado
para confirmar se os dados corretos estão disponíveis para preencher os sistemas de gerenciamento de calibração e manutenção do
instrumento e se a instrumentação instalada está calibrada conforme especificado.
6.6.1.3 Qualificação Operacional
A verificação documentada de que as instalações, sistemas e equipamentos conectados podem funcionar de forma eficaz e reprodutível, com base
no método de processo aprovado e na especificação do produto. (Anexo 15 do Guia de Boas Práticas de Fabricação da UE (Referência 9, Apêndice
5)). Os resultados do Teste de Aceitação de Fábrica (FAT) e do Teste de Aceitação do Local (SAT) são frequentemente usados para confirmar a
operação satisfatória do equipamento como parte dessa atividade.
6.6.1.4 Qualificação de Desempenho
A verificação documentada de que as instalações, sistemas e equipamentos, conforme instalados ou modificados, funcionam conforme pretendido
nas faixas previstas. (Anexo 15 do Guia de Boas Práticas de Fabricação da UE (Referência 9, Apêndice 5)).

Quando usado, isso deve confirmar que o sistema opera para atender às especificações na faixa operacional normal - para uma câmara fria, isso
pode incluir:
• testes de porta aberta:
-
para determinar o impacto de uma porta aberta nas temperaturas nas áreas de armazenamento designadas
-
Este teste deve considerar diferentes configurações de carga/condições de teste. O pior cenário pode ser com a câmara vazia, ou seja,
sem massa térmica interna.
-O resultado do teste pode ser usado para definir o tempo máximo de porta aberta ou para demonstrar que as condições permanecem dentro
dos limites especificados com a porta aberta.
• teste de carga:
-
teste para determinar o impacto da carga operacional do pior caso (geralmente integrado com um teste de porta)
-
Isso pode incluir uma carga de resfriamento – para reduzir o material armazenado à temperatura de armazenamento ou apenas o
impacto do volume do produto armazenado no fluxo de ar na câmara.
-Os testes de qualificação devem ser usados para mostrar que os resultados mostrados pelo sistema de monitoramento são
representativo das condições vistas pelo produto armazenado.
As organizações podem optar por combinar IQ e OQ em um único documento.
As organizações podem realizar todos os testes em OQ sem estágio de PQ.
A combinação de documentos pode reduzir o custo de geração, aprovação, execução e armazenamento de documentos.

7 Embalagens Portáteis ou Sistemas de Transporte
Os sistemas portáteis de embalagem ou transporte têm um papel mais exigente do que os sistemas fixos. Além de proteger o produto das oscilações
das condições externas, (da mesma forma que um sistema fixo) também devem manter sua integridade e as condições do produto durante o trânsito.
Existem duas categorias principais de equipamentos de sistemas portáteis:
1. ativo
2. passivo: aqueles sistemas que usam um material de mudança de fase para fornecer o dissipador de calor ou fonte de resfriamento
A escolha do sistema portátil depende de uma análise dos requisitos do produto, rotas de embarque e métodos e durações de trânsito.
Onde vários sistemas portáteis são aceitáveis em uma base técnica, uma análise de custos pode ser aplicada para determinar qual sistema
portátil é usado. Os custos de qualificação de um novo sistema portátil devem ser incluídos nesta análise.
7.1 Sistemas Ativos

Os sistemas ativos são aqueles sistemas que empregam um recipiente incluindo um sistema de condicionamento alimentado, por
exemplo, sistema de refrigeração (ou seja, requerendo uma fonte de alimentação interna ou externa).
• Os sistemas utilizados para o transporte de géneros alimentícios podem ser abrangidos pelo ATP “Agreement on the International
Transporte de Alimentos Perecíveis e no Equipamento Especial” a ser utilizado para tal transporte. Isso fornece especificações para o
equipamento e as temperaturas internas – desde que estejam alinhadas com os critérios de aceitação do produto. Os sistemas que
atendem a esses requisitos são considerados adequados para o propósito (Referência 20, Apêndice 5).
(Nota: para produtos farmacêuticos, é mais comum ver sistemas de refrigeração, em vez de sistemas de aquecimento):
Para um sistema ativo, as especificações devem ser definidas em uma especificação de requisitos do usuário e podem incluir:
•
os meios de transporte a serem utilizados. (Deve-se observar que algumas aeronaves são restritas quanto ao tamanho/formato dos
contêineres que podem manusear.)
•
os métodos de manuseio disponíveis durante o trânsito, por exemplo, porta-paletes/empilhadeiras
•
as fontes de energia disponíveis (utilitários) e os tipos de conexão disponíveis ou necessários na rota
•
as condições exigidas para o produto (temperatura, humidade, luz, etc.)
•
a gama de tamanhos e pesos de remessa em potencial
•
as condições ambientais em que a unidade deve ser capaz de operar (quando conhecido)
•
o tempo total de trânsito e as durações de cada etapa (mínimo e máximo esperado)
Onde esta informação não estiver disponível inicialmente, ela deve ser desenvolvida à medida que as opções de envio são revisadas e avaliadas.
Os requisitos do usuário podem ser desenvolvidos à medida que mais informações se tornam disponíveis.

7.2 Sistemas Passivos
Os sistemas passivos são aqueles sistemas que usam uma refrigeração não mecânica ou fontes de aquecimento. O resfriamento é o requisito mais
comum. A energia necessária para o resfriamento geralmente é fornecida pela energia fornecida quando um material passa por uma mudança de fase (por
exemplo, gelo em água). Isso mantém o produto em condições especificadas por meio de condução e/ou convecção.
7.2.1 Materiais de Mudança de Fase
Esses materiais podem ser naturais, como gelo ou gelo seco, ou de engenharia. Os materiais de engenharia podem ser especificados para mudar de
fase em uma temperatura precisa para se adequar ao produto ou embalagem, por exemplo, -40°C (-40°F). Os materiais de mudança de fase podem
estar contidos em painéis ocos fornecendo seções reutilizáveis que se encaixam para formar uma caixa. A caixa pode ser colocada em um recipiente
externo isolado.
No momento da publicação, há um rápido desenvolvimento nesta tecnologia.
7.2.2 Embarcações Secas/ Vapor
Um dry shipper, também chamado de vapor shipper, é uma embarcação isolada construída com materiais compatíveis com as diferentes temperaturas e
pressões extremas associadas à aplicação de criogenia.
Os ambientes de baixa temperatura necessários podem ser mantidos com criógenos (gases liquefeitos). A temperatura fornecida por um criogênio
varia de seu ponto triplo até um pouco abaixo de seu ponto crítico. Os criogênicos comumente usados incluem:
•
etano líquido
•
hélio líquido
•
hidrogênio líquido
•
nitrogenio liquido
•
propano líquido
As paredes dos dry shippers são geralmente porosas, permitindo a absorção de líquidos criogênicos. As paredes absorvem todo o líquido que flui
livremente e evitam que o fluido entre no recipiente de armazenamento do produto durante o transporte. Os testes primários de fechamento do recipiente
conduzidos durante o desenvolvimento do produto devem cobrir todos os aspectos do armazenamento a longo prazo, bem como qualquer
exposição à temperatura de transporte.
Deve-se observar que o uso dessas unidades requer tempo de preparação para carregar a embarcação antes do envio (normalmente de 6 a 12 horas).
Essa tecnologia pode manter as condições por até 10 dias (dependendo do tamanho e das condições da unidade).
7.3 Materiais de Isolamento
Ambos os sistemas ativos e passivos dependem de um bom isolamento do ambiente. A maioria dos materiais utilizados não são porosos.
Se materiais porosos forem considerados, eles devem ser totalmente selados, pois qualquer entrada de umidade prejudicará significativamente o
desempenho do material.
A eficiência do isolamento térmico é medida como condutividade térmica (valor K ou U) ou mais comumente para esta aplicação, como resistência
térmica (valor R):

• O valor R é a razão entre a diferença de temperatura no material e o fluxo de calor (fluxo de calor por unidade
área) através dele; quanto maior o número, melhor o isolamento.
• Os valores R são dados em unidades de ft2•°F, h/Btu em unidades imperiais ou m2•K/W quadrado ou (equivalente a m2•°C/W) no
sistema SI.
• Os valores R podem ser citados sem suas unidades, por exemplo, R-3,5. As unidades corretas geralmente podem ser inferidas a partir do contexto
e das magnitudes dos valores.
Os materiais podem ser usados de duas maneiras:
• embalagens moldadas que podem ser fornecidas em tamanhos padrão ou personalizadas
• material de folha que pode ser cortado (ou pré-cortado) para uma aplicação específica
Materiais de isolamento comumente usados incluem:
• Poliestireno Expandido (EPS)
• Poliuretano (PUR)
• Painéis isolados a vácuo (VIPs)
7.3.1 Poliestireno Expandido
O poliestireno expandido (EPS) é um dos materiais mais comuns em uso (no momento da publicação). Embora seja geralmente usado por suas
propriedades de isolamento, o material também é bom para proteger produtos de choques físicos. Muitas aplicações de uso único especificam este
material.
A produção de EPS é uma tecnologia madura; as vantagens do material incluem baixa densidade/peso, baixo custo e flexibilidade (pode ser
moldado e fabricado). O isolamento é relativamente baixo com um valor R de aproximadamente 4.
O EPS pode ser reprocessado, mas a capacidade de reprocessar o EPS depende da região geográfica.
Exemplos de carregadores isolados com EPS moldados são mostrados na Figura 7.1.
Figura 7.1: Exemplos de remetentes isolados de EPS moldados
Usado com permissão da Cool Pack, www.coolpack.com


7.3.2 Poliuretano
O poliuretano (PUR) também é um material de isolamento comumente usado (no momento da publicação). O PUR é geralmente moldado e
considerado mais robusto (não tão frágil) do que o EPS. Tem melhores propriedades de isolamento do que o EPS. O PUR é geralmente
selecionado onde desempenho mais alto (valores R de 7 a 8) e capacidade de reutilização são necessários. O material é mais pesado que o EPS.
O poliuretano expandido também é usado frequentemente com as vantagens de isolamento aprimorado, peso mais leve e pode ser menos resistente
a danos, a menos que combinado com um material de suporte, como corrugado ou plástico rígido.
7.3.3 Painéis Isolados a Vácuo
Painéis isolados a vácuo (VIPs) são uma tecnologia relativamente nova (no momento da publicação) para esta aplicação.
Painéis pré-formados oferecem desempenho térmico significativamente maior com valores R de cerca de 40. Embora os painéis sejam
reutilizáveis, eles têm um custo adicional. (Nota: se os painéis forem reutilizados, a integridade do vácuo deve ser verificada, pois isso é crítico
para o desempenho). Os carregadores isolados de painel são normalmente compostos por seis componentes correspondentes (laterais,
extremidades, topo e fundo) e são mais propensos a estarem sujeitos a maiores perdas térmicas nos cantos, especialmente quando sujeitos
a forças de queda e vibração. O desempenho geral do pacote é reduzido pelas juntas de canto.
O design desses sistemas significa que os contêineres são desmontáveis; portanto, eles podem ser devolvidos ao fabricante e reutilizados.
7.4 Projetos alternativos
Recipientes que não requerem geladeiras ou freezers estão disponíveis. Eles operam em um sistema no qual uma combinação de produtos
químicos e água é liberada pressionando um 'botão' na parte superior do tijolo de resfriamento. Uma temperatura entre 2°C e 8°C (36° e 46°F)
pode ser alcançada dentro de 5 minutos após o início e pode ser mantida por até 78 horas, dependendo do tamanho da embalagem, configuração
e temperaturas externas.
No momento da publicação, há um desenvolvimento contínuo na área de sistemas passivos, porque a embalagem e o processamento
relacionado representam um custo operacional significativo, e o processo e os materiais utilizados são de preocupação ambiental. Esses fatores
incentivam as organizações a realizar uma revisão periódica do processo para garantir que a tecnologia utilizada represente o melhor valor.
7.5 Desenvolvendo um Processo de Distribuição e Qualificando um Processo de Remessa
Existem várias opções para abordar o desenvolvimento de um processo de distribuição e a qualificação de um processo de expedição. A
orientação sobre uma dessas abordagens está contida no Procedimento 7E da ISTA (Referência 14, Apêndice 5). Uma abordagem
alternativa é descrita nesta seção.
As opções disponíveis devem ser consideradas e uma abordagem que seja mais adequada para uma estrutura e sistemas organizacionais
deve ser acordada.
Os requisitos iniciais para distribuição de um produto devem ser claramente definidos e podem incluir:
• condições de armazenamento do produto - (temperatura, umidade ou outras sensibilidades, por exemplo, UV, exposição a CO2, radiação,
pressão)
• Destinos finais:
-
Isso pode incluir grandes centros de distribuição, bem como centros de distribuição locais.

• classificação de perigo (de acordo com IATA para ar, DOT para solo, IMDG para mar)
•
intervalos de tempo de transporte potenciais e modos de transporte
•
perfil de temperatura externa a que o material será submetido (devem ser observadas possíveis variações sazonais)
•
variação provável na quantidade e requisitos de cronograma para entregas, por exemplo, 4 lbs (1,8 kg) todos os dias
•
capacidades exigidas/disponíveis no destino, por exemplo, tamanhos/pesos de paletes aceitáveis
Um mapa do processo de distribuição pode então ser desenvolvido, definindo:2
• faixa de tamanho de remessa por estágio de remessa
•
seleção do melhor método de envio
•
seleção de rotas de navegação
•
seleção do material de transporte (embalagem)
•
seleção do sistema de monitoramento de temperatura
•
preparação da unidade de expedição
•
recepção da unidade de expedição (pontos de contato)
• liberação da unidade de expedição
•
qualificação da unidade de expedição/método/roteiro
A embalagem e quaisquer requisitos de reembalagem podem ser definidos usando essas informações para cada etapa da remessa, para
investigação e seleção da solução escolhida.
Os aspectos a considerar nesta fase incluem:
• transporte terrestre (reboques) – doméstico não urgente comumente usado para transporte regional (transfronteiriço), por exemplo,
em toda a Europa
• marítimo (contêineres) – sem restrição de tempo, sensível à temperatura (geralmente vale a pena considerar apenas para cargas de contêineres
completos; oferece um modo de transporte mais inviolável (lacrado), geralmente mais estável em relação à temperatura e mais ecológico em
comparação com o frete aéreo)
•
operadora integrada – serviço diferido nacional ou internacional
• expresso (dia seguinte)
•
especialidade (tempo, temperatura, sensibilidade, valor da remessa, custos adicionais)
• rotas marítimas – quais são as necessidades do embarque?
2 Observe que, embora fora do escopo deste guia, a coleta dessas informações também permitirá que os requisitos de inspeção/documentação de embarque sejam
definiram.

• alfândega (regulamentos alfandegários, licenças de importação e exportação estão fora do escopo deste Guia, mas devem ser compreendidos pela
organização.)
• acordos de corretagem
• controle de temperatura durante a folga
•
horários de transporte
• locais de depósito
• planejamento de contingência, por exemplo, remessas de teste
•
divisão de remessas por motivos de contingência
•
transferências, por exemplo, caminhão para avião
•
limitações de recebimento em relação aos utilitários disponíveis e tipos de conexão, tamanho e armazenamento
• requisitos para desmembrar remessas a granel e reembalar produtos para remessa ou distribuição local
•
fornecedores locais de materiais e serviços
• requisitos de monitoramento, por exemplo, temperatura
Figura 7.2: Opções de transporte


A Figura 7.2 descreve várias opções de transporte disponíveis; os maiores volumes sendo enviados por frete marítimo, passando para o menor
volume por um especialista do Next Flight Out (NFO). A parte expressa da pirâmide refere-se às grandes organizações expressas. O menor nicho nesta
área recai sobre os Correios Especializados em uma base NFO.
À medida que o tempo, a temperatura e o valor da remessa se tornaram uma preocupação crescente, a necessidade do correio especializado aumentou
para preencher as lacunas de serviço das organizações expressas.
A embalagem original do site de distribuição pode ser quebrada e os correios locais usados para redistribuição. (Nota: isso não é mostrado na Figura 7.2).
Quando aplicável, pacotes de protótipos de produtos placebo incorporando instrumentação de monitoramento de condição podem ser construídos e testados
quanto ao desempenho antes que os testes de envio sejam organizados com o produto. Isso deve confirmar a resistência física do recipiente e pode ser
usado para definir o risco do produto.
Uma avaliação de risco para cada etapa de embarque deve ser usada para ajudar a melhorar a definição nas especificações de requisitos do usuário
e no desenvolvimento de soluções e procedimentos de embalagem e embarque.
Os requisitos gerais do processo podem incluir:
•
fornecimento de caixas de porão climatizadas e monitoradas localmente para prolongar o tempo permitido para um pacote
•
um processo de pack-out bem definido para máxima eficiência garantindo exposição mínima do produto (pick/pack) considerando:
-
Transferir o material para recipientes pré-condicionados para minimizar o tempo em que o recipiente fica aberto ao ar quente.
(Armazenar os recipientes em um ambiente controlado: normalmente, os fabricantes de recipientes recomendam armazenar o recipiente em
condições ambientais por um período de tempo específico antes de utilizá-lo. Isso minimiza o risco de levar a temperatura interna do recipiente
abaixo dos intervalos pretendidos. Pode necessário pré-resfriar alguns recipientes). O impacto e a probabilidade de condensação devem ser
considerados.
-Tempo necessário para que uma embalagem de transporte atinja o equilíbrio térmico após o fechamento. Isso normalmente leva de 30 a 90
minutos, dependendo do tamanho do recipiente e da temperatura do ar fora do recipiente.
(O local usado deve ser em uma área com baixo risco de oscilações frequentes de temperatura, como perto de portas externas, abaixo das saídas
de ar, etc.)
-sistemas e equipamentos para pré-condicionar todos os componentes utilizados na embalagem da remessa.
-uso de um ambiente condicionado para embalar a remessa, como armazenamento walk-in - reduzindo significativamente o tempo necessário para
pré-condicionar a área de carga do produto
•
Coordenação adicional do meio de resfriamento pode ser necessária, como o uso de um carrinho de armazenamento isolado ou dispositivo similar,
para garantir que o calor térmico dos pacotes de gel seja preservado e que os pacotes de gel não sejam expostos por um período excessivo ao
ambiente externo durante o processo de embalagem
•
o pré-condicionamento de embalagens de gel geralmente é necessário para evitar choque térmico no produto, principalmente para embalagens
pequenas
•
manuseio pós-embalagem de contêineres de transporte
• monitoramento de temperatura de remessas/contêineres (Nota: os dados são de propriedade da parte proprietária do dispositivo de monitoramento. Os
dados podem ser mantidos em arquivo por várias partes.)
• revisão desses dados como pré-requisito para liberar a remessa para distribuição
•
limites de tempo de limpeza, sanitização e espera para os contêineres de transporte/armazenamento

• requisitos de inspeção pré-uso para contêineres de transporte/armazenamento
• verificações/relatórios de documentação
•
O primeiro a entrar, o primeiro a sair (FIFO) pode ser usado para identificar o pedido de manuseio de produtos e materiais de embalagem
armazenados.
Ao avaliar possíveis soluções, deve-se considerar o seguinte:
•
custo do ciclo de vida
• soluções personalizadas versus soluções prontas para uso
•
sistemas pré-qualificados
•
sistemas recicláveis
• tempo de armazenamento necessário em condições especificadas
• considerações ambientais (reciclagem) – pegada de carbono, orgânica, inorgânica, espuma, etc.
• requisitos de espaço de armazenamento, quaisquer requisitos de montagem/desmontagem/teste
• processo de avaliação da excursão
• exposição ambiental
•
disponibilidade dos sistemas (em termos de quantidades e localização geográfica)
• demanda sazonal (por exemplo, tratamento de alergia)
• complexidade do sistema de transporte
•
possíveis modos de falha/limitações operacionais
•
custos potenciais de devolução da unidade de remessa
• impacto de uma remessa perdida
7.5.1 Qualificação/ Verificação de um Método de Envio
Um método de envio pode ser considerado qualificado/verificado se a capacidade do sistema de envio de manter as condições de armazenamento
do produto necessárias quando exposto a uma sequência predeterminada de condições externas for documentada após testes adequados para
confirmar a repetibilidade dos resultados.
O processo de qualificação/verificação também deve confirmar a localização da temperatura e outros dispositivos de monitoramento que mostram as piores
condições que o produto embarcado pode experimentar durante o transporte de rotina.
Os requisitos do produto devem ser conhecidos desde o início e a sequência de transporte delineada adequadamente. Os itens a serem observados incluem:
• Os perfis de temperatura e umidade podem ser determinados pela estação, localização e interações com o
método de envio – se houver várias opções disponíveis, o “espaço de design” ou faixa potencial de condições precisa ser definido, juntamente com a
embalagem adequada para essa faixa.

• O transporte terrestre pode ser realizado por um caminhão sujeito à influência das condições externas
(temperaturas) ou por um caminhão com temperatura controlada.
•
As temperaturas do transporte aéreo dependem do tamanho/tipo da aeronave e de qual compartimento de carga é usado.
• Transporte marítimo também pode ser utilizado – condições de trânsito e cais devem ser consideradas.
A organização que conduz a qualificação/verificação é normalmente considerada responsável por mapear com precisão a sequência de transporte
e determinar a faixa aceitável de condições (espaço de projeto) ou critérios de aceitação.
Durante o teste de integridade do contêiner primário, os diferenciais de pressurização do frete aéreo devem ser considerados para cobrir
eventualidades de transporte.
O espaço de projeto pode ser determinado pela medição real, uso de dados do fornecedor ou por referência a padrões publicados, por exemplo:
•
Procedimento 7E da International Safe Transit Association (ISTA) (Referência 14, Apêndice 5) ou dados do fornecedor.
•
Temperaturas registradas em arquivos do Serviço Nacional de Meteorologia da Administração Nacional Oceânica e Atmosférica (NOAA)
(Referência 30, Apêndice 5).
• Outros bancos de dados meteorológicos reconhecidos nacional ou internacionalmente.
Esses dados publicados podem ser apoiados por remessas reais ou experimentais (menor risco) por meio da sequência de transporte para
verificar as suposições. Isso pode ser feito com o uso de registradores de temperatura e registradores de umidade, quando apropriado, nas
caixas de remessa do produto. As remessas iniciais, com placebo ou produto real, podem ser usadas como remessas de teste. Eles podem ser
usados para comparar suposições e leituras medidas para cargas de vibração e choque. Onde o produto real é usado, a qualidade do produto
pode ser verificada para verificar se não foi afetada por, por exemplo, vibração e cargas de choque.
O perfil de temperatura para a sequência de transporte designada deve ser planejado e mapeado com base em um exame de dados reais
registrados pela organização ou por meio de um acúmulo de dados de relatórios publicados. Esses dados devem ser examinados para extremos
de temperatura ambiente, bem como extremos médios, e aplicados com raciocínio específico como parte do processo de qualificação de projeto
usado para qualificar o contêiner.
Observe que pode haver diferenças significativas entre esses perfis na mesma rota. A Figura 7.3 e a Figura 7.4 mostram dois exemplos de perfis
de temperatura para ilustrar este ponto. Esses perfis fornecem detalhes do número do voo, data e localização do registrador.
Observação: como as figuras são apenas exemplos para ilustrar diferenças significativas na mesma rota, não são fornecidas informações sobre o
tipo de instrumento, faixa, precisão e confirmação da calibração atual/faixa calibrada.

Figura 7.3: Mapeamento de amostra de temperatura de um voo (1)
Figura 7.4: Mapeamento de amostra de temperatura de um voo (2)


O grau de risco aceitável pode variar entre produto clínico e comercial.
Cadeia de Suprimentos Clínicos
O foco da abordagem de gestão da cadeia de frio para a cadeia de abastecimento clínico é normalmente baseado na manutenção da temperatura, a menos
que haja dados adequados que identifiquem outros parâmetros críticos, por exemplo, níveis de luz.
As temperaturas (e outras características definidas) devem ser mantidas dentro da faixa estável definida do material, com variações permitidas apenas
quando suportadas por dados. A temperatura deve ser monitorada conforme necessário dentro dos limites de garantia fornecidos pela qualificação/verificação
das unidades de transporte e armazenamento. Como tal, as tecnologias de plataforma são geralmente empregadas para o armazenamento de biofármacos
em estágio clínico, enquanto os dados de estabilidade são gerados para o produto.
As remessas de ensaios clínicos tendem a ser menores em número, abrangem um período de tempo mais curto e podem ter destinos diferentes do produto
comercial; portanto, podem ser adotadas abordagens diferentes com maior grau de risco. Por exemplo, a configuração da embalagem pode ser desenvolvida
com base na experiência de uma organização e qualificada usando dados de referência obtidos em uma câmara de teste ou selecionada com base no histórico
de desempenho dos sistemas. As remessas reais devem ser monitoradas individualmente com a liberação dependente da análise satisfatória dos dados
registrados de temperatura do espaço do produto.
Observe que este arranjo requer:
•
infraestrutura local a ser implementada
•
pessoal adequadamente treinado e procedimentos associados para interpretar os dados/liberar o produto
• os limites das condições de envio do produto devem ser conhecidos para os fatores críticos
• a capacidade de baixar e armazenar os dados relevantes
Cadeia de suprimentos comercial
O foco da abordagem de gerenciamento da cadeia de frio para a cadeia de suprimentos comercial está em todo o processo da cadeia de frio e na
conformidade com as expectativas regulatórias e registros de produtos. No estágio comercial, deve haver uma compreensão estabelecida dos atributos do
produto e verificação dos suportes de transporte comercial planejados. O perfil de estabilidade da temperatura do produto deve ser bem estabelecido, incluindo
temperatura de armazenamento, variações permitidas e os efeitos do congelamento/descongelamento. Também deve haver dados disponíveis sobre outras
restrições físicas, como limitações de exposição ao CO2, acidez/alcalinidade e efeitos de vibração.
O produto comercial tende a ir do fabricante ao centro de distribuição, às farmácias, hospitais e clínicas. Essas remessas estão em configurações de remessa
qualificadas/verificadas, geralmente com monitoramento interno de temperatura/condição para garantir que a remessa permaneça dentro dos critérios de
aceitação predefinidos.
O grau de controle oferecido pelos aplicativos comerciais “padrão” pode não ser adequado. Deve-se notar que a maioria dos caminhões, reboques e
contêineres com temperatura controlada não se destinam a atender aos requisitos de GMP.
Os requisitos para manter a conformidade com cGMPs incluem treinamento, usando procedimentos escritos para operação, manutenção, controle de
mudanças e tratamento de desvios. Estes não podem ser mantidos por transportadoras comerciais. Do ponto de vista da qualidade, não se deve confiar na
temperatura do ambiente de transporte.

Outros aspectos a considerar:
• Choque – embalagem aprovada (métodos de teste padrão, por exemplo, Prática Padrão ASTM D4169-08 para Teste de Desempenho de
Contêineres e Sistemas de Transporte (Referência 19, Apêndice 5) ou Procedimento ISTA 7D (Referência 14, Apêndice 5) podem ser úteis).
•
Vibração – o modo de transporte/pontos de transferência deve ser considerado.
• O impacto de qualquer vazamento de produto/refrigerante deve ser considerado (particularmente importante para formas de dosagem que utilizam
gelo seco, manta de nitrogênio ou gás ativo).
•
rastrear e rastrear – requisitos (consulte a Seção 11 deste Guia)
•
prova de entrega
• transmissão de dados de temperatura/localização
Uma avaliação de risco deve ser realizada no processo de envio proposto com os Atributos Críticos de Qualidade (CQAs) e os Parâmetros Críticos
de Processo (CPPs) do produto definidos (conforme determinado por meio de testes de estabilidade). Os resultados desta avaliação podem ser
usados para revisar e confirmar os requisitos de qualificação/verificação definidos.
Testando em laboratório "ou" Teste experimental
O desempenho do sistema pode ser qualificado/verificado em um laboratório de testes, simulando as piores condições de embarque.
ASTM D4169-08 (Referência 19, Apêndice 5) ou as especificações da International Safe Transit Association (ISTA Resource Book 2009)
(Referência 14, Apêndice 5) podem ser usadas para fornecer orientação para o desenvolvimento dos protocolos de teste.
Os testes podem ser personalizados de acordo com os dados históricos disponíveis das remessas ao vivo. A validade dos testes de laboratório
deve ser confirmada por meio do monitoramento das remessas iniciais como remessas de qualificação de desempenho.
Qualificando/Verificando o Processo
A abordagem utilizada para qualificar/verificar o processo depende das práticas de uma organização. Eles podem seguir o processo de
comissionamento e qualificação descrito no ISPE Baseline® Guide on Comissionamento e Qualificação (Referência 24, Apêndice 5) ou uma
abordagem baseada em risco conforme descrito em ICH Q9 ou ASTM E2500 (Referências 4 e 19, Apêndice 5).
As etapas tradicionais incluem:
• Qualificação/Verificação do Projeto:
Os sistemas de equipamentos propostos a serem usados para a remessa são qualificados/verificados por um grupo multifuncional
experiente para garantir que a solução proposta seja robusta e adequada ao propósito, considerando as habilidades e experiência da
organização. Os parâmetros que podem ser medidos durante a qualificação do projeto incluem:
-dados de estabilidade do produto - critérios de aceitação de temperatura para a embalagem
- informações da embalagem do medicamento
-número de embarques esperados por dia/semana/mês/ano
-cálculo de massa/volume – quanto qualificar no packout, cargas mínimas e máximas


- imagem do produto - embalagem primária, secundária, terciária, componentes
-
avaliação de risco - valor das mercadorias, nível de proteção desejado
-
posicionamento regulatório - requisitos locais, arquivamento regulatório do produto
-
considerações de segurança
-
aspectos das operações do piso – facilidade de uso, logística do piso
-
locais de embarque
- caracterização da faixa de trânsito
-
qualificação de componentes críticos - transportador isolado, monitores de temperatura, refrigerantes, aplicabilidade de reutilização/
reciclagem
-
considerações de sazonalidade – verão, inverno, o ano todo
• Qualificação/Verificação da Instalação:
Como os equipamentos/sistemas usados para remessas da cadeia de frio podem ser alugados e/ou descartáveis, o teste IQ/V consistirá,
no mínimo, em documentar a identificação do equipamento/sistema e o status da calibração (quando aplicável). Para equipamentos/sistemas
alugados e/ou descartáveis, atenção especial deve ser dada aos Sistemas de Qualidade, Validação e Programas de Manutenção do fornecedor.
Uma auditoria desses programas pode ser utilizada para reduzir o nível de qualificação/verificação da rotina por parte do usuário, estabelecendo
um acordo de qualidade para que os usuários sejam informados sobre as alterações propostas.
As especificações dos equipamentos e os procedimentos utilizados para embalar, manusear, carregar e descarregar formam uma definição do sistema.
Estes devem ser revistos para assegurar que são adequados como parte do processo de aprovação – estes formam um pacote IQ/IV neste contexto.
Qualificação/Verificação Operacional
O teste de Qualificação/Verificação Operacional geralmente consiste em testes realizados em um laboratório. Esses testes devem demonstrar que as
soluções de embalagem ou transporte definidas são capazes de manter as condições internas definidas quando testadas usando o produto
ou um placebo (com características térmicas semelhantes), quando sujeitas às piores condições externas e durações.
Os testes devem incluir o requisito para identificar pontos frios e pontos quentes e locais que indiquem o pior caso de estresse para o produto para
outros testes (por exemplo, testes de choque e vibração). O teste pode incluir virar o remetente de cabeça para baixo para simular as piores condições
durante o transporte dentro da solução de embalagem especificada. Tamanhos de carga variáveis e configurações de carga de pior caso, por
exemplo, uma amostra com a carga mínima e uma amostra com a carga máxima devem ser considerados. Normalmente, os tamanhos mínimos
de carga são usados com base na baixa inércia/massa térmica.
As considerações para o teste de qualificação/verificação operacional incluem:
• a qualificação do projeto deve ser completa
• um protocolo de teste OQ deve estar em vigor
• os perfis de temperatura devem levar em conta as variações de verão e inverno
•
perfil de tempo - mapeamento logístico

• massa/volume mínimo e máximo do produto (ou placebo)
• teste repetível - três vezes para cada teste, massa máxima mínima, embalagem sazonal
• colocação de termopares/monitoramento de temperatura
• dados adequados sobre recipientes qualificados pelo fornecedor devem estar disponíveis
•
desvios devem ser documentados, investigados e revisados
O teste deve ser programado para uma duração mais longa do que o tempo de embarque previsto para permitir atrasos imprevistos durante os
embarques reais. As condições de pior caso podem ser simuladas por meio de uma câmara de temperatura controlada definida em temperaturas
extremamente altas e baixas (conforme aplicável), simulando outros testes físicos conforme necessário perto dos limites ou fora dos intervalos
esperados na rota de transporte projetada. Quando apropriado (por exemplo, qualificação de um caminhão com temperatura controlada), as
condições externas estáticas de verão/inverno podem ser usadas como condições de pior caso com a escolha das condições e o impacto das
variações dessas condições definidas e compreendidas.
Onde sistemas ativos são usados, a função dos alarmes e os pontos de ajuste a serem usados devem ser qualificados/verificados.
Se uma empresa de transporte estiver alugando equipamentos, será necessário testar uma amostra alugada para qualificar/verificar se a
solução é apropriada.
A localização e a quantidade de dispositivos de monitoramento de temperatura calibrados a serem usados devem ser incluídos nos protocolos
relevantes e devem ser justificados por uma justificativa. Consulte a Seção x deste Guia.
Quando um novo produto tiver características semelhantes a um produto existente, os dados já disponíveis devem ser usados para ajudar a
minimizar a repetição de testes onde dados adequados já estão disponíveis.
Qualificação de Desempenho
O teste de Qualificação de Desempenho (PQ) pode ser incluído como parte do OQ/V. O teste PQ deve ser realizado em condições reais de
transporte, demonstrando que as soluções de embalagem/transporte, tipos de refrigerante, procedimentos de carregamento e padrões de
carregamento mantêm as condições de temperatura definidas sob condições ambientais extremas reais.
Quando aplicável, o teste PQ deve ser realizado durante os meses de inverno e verão para garantir que as condições reais de pior caso sejam
qualificadas. Conforme definido no OQ, os tamanhos de carga de pior caso (conforme aplicável) devem ser incluídos durante o PQ (se aplicável). As
considerações para o teste PQ incluem:
• O teste OQ deve ser completo.
• Um protocolo de teste PQ deve estar em vigor.
• Três remessas consecutivas devem ser testadas em dias diferentes.
•
O pessoal de teste deve ser treinado.
• O SOP deve estar em vigor.
• A remessa/distribuição deve ser de ou para o(s) local(is) real(is) de remessa comercial.
• Rotas, modais, estações e horários devem representar as condições de navegação comercial.
• Cargas de produto representativas devem ser utilizadas.
• Um monitor de temperatura e um monitor de backup devem ser incluídos em cada contêiner/transportador/palete com um
monitor adicional no exterior.

• Deve ser produzido um relatório PQ resumindo os resultados. Os resultados devem atender a critérios pré-determinados.
• Os desvios devem ser documentados, investigados e revisados.
Observação: as remessas que ocorrem durante o período de tempo do PQ, mas não atendem aos extremos ambientais exigidos pelo
PQ, devem ser testadas, documentadas e verificadas com rigor semelhante ao do PQ.
O teste PQ deve ser repetido um número suficiente de vezes para documentar testes de transporte de campo replicados para demonstrar
que todo o sistema/processo é eficaz e reproduzível. O número pode mudar dependendo da repetibilidade do processo; um mínimo de três
execuções é uma prática comum. As estatísticas podem ser usadas para determinar um número apropriado. O teste PQ pode ser realizado
prospectivamente usando o meio de envio real (ou seja, medicamento), um material representativo aprovado ou o uso simultâneo do produto.
Monitoramento de desempenho
A localização e a quantidade de dispositivos de monitoramento calibrados devem ser incluídas no protocolo e incluir os pontos identificados
durante o teste de OQ ou equivalente. Os dispositivos devem ser colocados diretamente em contato com os recipientes do produto ou material
representativo sempre que possível, para registrar o parâmetro visto pelo recipiente; portanto, simulando as condições do teste de estabilidade.
A abordagem que será usada para confirmar que o processo de embalagem/expedição é adequado para a finalidade deve ser discutida e acordada
com o Departamento de Qualidade.
7.6 Monitoramento Contínuo
Seguindo um modelo tradicional, após a conclusão bem-sucedida do PQ, as remessas devem continuar a ser monitoradas quanto à
temperatura nos locais identificados como “pior caso” no PQ. O monitoramento contínuo de um programa de remessa após o PQ é crítico por
vários motivos:
• As variáveis de controle (ou seja, condições ambientais, tempo para cada fase do transporte, condição dos contêineres, etc.) podem mudar
ao longo do tempo e ultrapassar os limites testados nos protocolos de qualificação durante as condições de verão ou inverno.
• O uso periódico de monitores para verificar as condições externas pode ser considerado para confirmar as condições reais àquelas usadas para
teste/qualificação/verificação do sistema e fornecer dados precisos para uso futuro.
• Pessoal e organizações fora do Sistema de Qualidade do armador provavelmente serão responsáveis por um
parte do trânsito.
• Contêineres descartáveis ou alugados estão fora do Sistema de Qualidade do armador.
•
Possíveis problemas mecânicos dos controles de remessa, como um RTD ou falha da bateria.
Vale ressaltar que o PQ e uma auditoria dos Sistemas de Qualidade do fornecedor podem ajudar a mitigar grande parte dos riscos associados
aos pontos acima com um contrato de qualidade robusto. O contrato de qualidade deve ser usado como um processo de gerenciamento de
fornecedores para manter um controle formal de alterações e garantir que todas as alterações no processo, equipamentos de remessa, rotas de
remessa e sistemas de qualidade do fornecedor sejam compreendidas e avaliadas antes da implementação para entender qualquer impacto
potencial na qualificação de remessa /verificação. A integração no processo do fornecedor para o gerenciamento de mudanças, sua
manutenção preventiva e programa de gerenciamento de calibração para qualquer equipamento fornecido/contêineres de remessa e o
processo de tratamento de desvios/reclamações são essenciais para gerenciar o risco das remessas.

O monitoramento deve ser mantido com base em avaliação de risco e avaliação regulatória em intervalos pré-determinados, considerando variação
sazonal. Uma avaliação periódica dos dados de monitoramento deve ser realizada para facilitar a extensão dos critérios de pior caso e a identificação de rotas/
pistas de navegação problemáticas, ajudando a avaliar o impacto cumulativo de várias mudanças nos sistemas, degradação no desempenho do equipamento
e observar quaisquer tendências incomuns que possam indicar um processo ou mudança de prática, etc.
7.7 Documentação Reguladora
Para remessa de produtos farmacêuticos, o fornecedor mantém a responsabilidade de entregar o produto à organização de compra e a qualidade do produto
até esse ponto. A responsabilidade pela qualidade do produto é transferida para a organização de compras na entrega. Os registros devem ser
mantidos, pois o fornecedor deve ser capaz de retirar o produto em caso de problema de qualidade.
A transferência pode ocorrer em uma única etapa ou por meio de um centro de distribuição próprio da organização.
Para gerenciar e controlar esses processos, uma série de procedimentos documentados deve ser desenvolvida e mantida, incluindo:
7.7.1 Especificações do sistema de embalagem
A especificação da embalagem deve definir o seguinte:
•
uma breve explicação de como funciona a embalagem
•
a faixa de temperatura na qual o material deve ser mantido em trânsito
•
uma especificação de todos os materiais utilizados
•
uma lista dos testes aos quais a unidade foi submetida e aprovada
7.7.2 Procedimento Operacional Padrão
Os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) locais devem descrever como o operador usa a embalagem – para garantir que o método usado para os
testes de qualificação seja copiado. O escopo pode abranger todo o processo ou ser subdividido para atender às atividades dentro do departamento, por
exemplo:
•
recebimento de componentes de embalagem de entrada
•
receber produto embalado da operação de embalagem
• recebimento e envio do pedido (incluindo embalagem)
O POP de embalagem pode incluir o seguinte:
• requisitos de armazenamento e pré-condicionamento para a embalagem
• requisitos de armazenamento e pré-condicionamento para o pacote de gel
• verificação de temperatura/status do pacote de gel antes do uso
• verificar a limpeza do contêiner de transporte, função e pontos de ajuste de alarme


• instruções de embalagem, incluindo layout da embalagem e quaisquer requisitos de espaço entre contêineres com uma lista de
os materiais usados
•
localização para temperatura/umidade ou outros sensores
Quando a responsabilidade pela distribuição do produto é terceirizada ou existem contratos em vigor para alguns dos bens e/ou serviços relacionados, geralmente
é estabelecido um acordo técnico ou de qualidade. Estes são escritos para definir claramente os aspectos técnicos, papéis e responsabilidades relacionados ao
contrato.
Um acordo técnico ou de qualidade pode estar em vigor entre um fabricante farmacêutico e a principal empresa de transporte direto imediato (contratado), mas
se um contratado não tiver um acordo semelhante com seus subcontratados, pode haver um alto risco de que a rastreabilidade do produto possa ser perdido.
Como parte do contrato, deve haver uma exigência clara de que quaisquer subcontratados usados estejam sujeitos aos mesmos termos definidos no contrato
com o contratado. Outros aspectos a considerar incluem:
• limitações de manipulação
• procedimentos para limpeza (e sanitização) de contêineres
• pontos de ajuste de alarme
•
ações necessárias em caso de alarme
• classificação do material - nível de perigo de acordo com a IATA
• limites de tempo
• limitações de localização de armazenamento
•
limitações da organização receptora – volume
•
requisitos de registro – manutenção, calibração, nome do material/número do lote/data de validade quando e onde entregue, quem aceitou o produto
•
limitações de envio – tipo de transporte que foi qualificado
• ação em caso de emergência – acidente/derramamento/perda de mercadorias


8 Equipamentos de Mapeamento e Monitoramento
Esta seção fornece informações sobre equipamentos de mapeamento e monitoramento. Para orientação sobre como determinar onde
os sensores de mapeamento e monitoramento devem ser colocados, consulte as Seções 6 e 8 deste Guia.
8.1 Sensores
8.1.1 Temperatura
Existem três tipos principais de sensor de temperatura:
1. Termopares
2. Detectores de Temperatura de Resistência (RTDs) e Termístores
3. Químico
8.1.1.1 Termopares
Os termopares funcionam devido ao efeito Seebeck – quando um condutor é submetido a um gradiente de temperatura, ele gera
uma tensão. Medir essa tensão envolve conectar outro condutor à extremidade “quente”, a junta geralmente é uma solda entre os dois
metais, geralmente protegida por uma luva de parede fina de politetrafluoretileno (PTFE). Este condutor adicional também
experimentará o gradiente de temperatura e desenvolverá uma tensão própria que se oporá ao original. A magnitude do efeito
depende do metal em uso e da extensão do gradiente de temperatura. Usar um metal diferente para completar o circuito cria um
circuito no qual as duas pernas geram voltagens diferentes, deixando uma pequena diferença de voltagem disponível para medição.
A diferença é tipicamente entre 1 e 70 µV por grau Celsius (µV/°C) para combinações de metais padrão e varia de acordo com a
diferença de temperatura.
Os cabos e juntas podem ser propensos a danos. Durante a validação e o comissionamento, podem ser feitas provisões em um
protocolo de teste para evitar qualquer efeito na validade de um teste (1% é um valor comumente usado) pela falha de um sensor
ou falha na recalibração de um sensor. Deve-se ter cuidado para garantir que, se um sensor falhar e estiver localizado em uma região
onde os resultados podem ser imprevisíveis, pode ser aconselhável repetir um teste.
Precisão do Termopar
A precisão de um termopar é afetada por seu tipo e temperatura de operação. Consulte a Tabela 8.1 para obter o erro
máximo permitido (em graus Celsius) para vários termopares comuns que atendem à Publicação 584 da Comissão Eletrotécnica
Internacional (IEC) (Referência 16, Apêndice 5).
Tabela 8.1: Erros Máximos Permitidos (em Graus Celsius) para Termopares
Temperatura °C Tipo J Tipo K
-200 - 3.0
-100 - 2.5
0 1,5 1,5
200 1,5 1,5
400 1.6 1.6


Detectores e Termístores de Temperatura de Resistência
Detectores de temperatura de resistência (RTDs) e termístores estão disponíveis em vários graus e fabricados em uma
variedade de caixas. O princípio de operação considera a mudança na resistência do sensor conforme a temperatura muda. A
mudança na resistência é medida passando uma pequena corrente através do dispositivo, medindo a queda de tensão usando uma
ponte de Wheatstone.
Um RTD é construído em metal com a resistência do dispositivo aumentando com a temperatura. Um termistor é feito usando
um material cerâmico com a resistência diminuindo à medida que a temperatura aumenta.
Sensores de alta qualidade são considerados confiáveis e precisos e podem durar mais de oito anos em testes de vida
acelerada, mantendo a precisão especificada. Várias configurações de fiação são usadas para minimizar o impacto do cabo entre
o instrumento e o sensor - configurações de três ou 4 fios, por exemplo:
Figura 8.1: Conexão padrão de 2 fios
Usado com permissão da TEMPCO Electric Heater Corporation, www.tempco.com
Esta é uma conexão típica para um RTD de 2 fios conectado a um circuito de ponte de Wheatstone. Es é a tensão de alimentação;
Eo é a tensão de saída; R1, R2 e R3 são resistores fixos; e RT é o RTD. Nisso, a resistência de chumbo L1 e L2 adiciona
diretamente a RT, portanto, tem a menor precisão.
Figura 8.2: Conexão de 3 fios
Três condutores são usados para conectar o RTD. L1 e L3 carregam a corrente de medição enquanto L2 atua apenas como um
condutor de potencial. Nenhuma corrente flui através dele enquanto a ponte está em equilíbrio. Como L1 e L3 estão em braços
separados da ponte, a resistência do cabo é cancelada. Este circuito assume alta impedância em Eo e correspondência
estreita de resistência entre os fios L2 e L3. Essa configuração é usada para maior precisão e cabos mais longos de até 100 pés
(35 m).

Figura 8.3: Conexão de 4 fios
Os circuitos RTD de 4 fios não apenas cancelam o efeito dos fios condutores, mas removem os efeitos de resistências incompatíveis, como pontos
de contato. Is conduz uma corrente de medição precisa através de L1 e L4; L2 e L3 medem a queda de tensão no elemento RTD. Eo deve ter alta
impedância para impedir o fluxo de corrente nos terminais de potencial. Os circuitos de 4 fios podem ser usados em distâncias maiores do que os
de 3 fios, considere o uso de um transmissor em ambientes eletricamente ruidosos.
Precisões
A precisão de um RTD é definida por sua classe de acordo com a Comissão Eletrotécnica Internacional (IEC)
Publicação 751 (Referência 16, Apêndice 5); é afetado pela temperatura de operação:
Um dispositivo classe A estará dentro de ±0,15 graus C a 0°C (±0,27 graus F a 32°F)
Um dispositivo de classe B estará dentro de ±0,3 graus C a 0°C (±0,54 graus F a 32°F)
Não há padrões internacionais para termístores, mas eles normalmente são semelhantes em precisão a um RTD de classe B.
Químico
Existem produtos químicos que mudam de cor dependendo da temperatura. Estes indicadores podem ser usados para registrar as
temperaturas mínimas e máximas. Esses dispositivos não são considerados precisos e normalmente não há registro de tempo associado à
mudança de temperatura.
8.1.2 Umidade
Existem dois tipos comuns de sensor de medição de umidade em uso:
•
unidades capacitivas
• unidades resistivas
8.1.2.1 Unidades capacitivas
Eles são baseados na medição da mudança na capacitância entre duas placas conforme o nível de umidade entre as placas muda.
8.1.2.2 Unidades Resistivas
Esses dispositivos medem a mudança na resistência de uma membrana polimérica.


Precisões de ±1% UR estão prontamente disponíveis em equipamentos comerciais; precisões de até ± 0,5% UR também estão disponíveis em
equipamentos de grau superior.
Com esses dois tipos de instrumentos, as mudanças de temperatura podem afetar a precisão. As especificações do fornecedor devem ser usadas para
confirmar qualquer impacto potencial.
8.1.3 Usos do Equipamento
Existem quatro usos principais para este tipo de equipamento:
1. medindo os parâmetros críticos durante o mapeamento de um armazenamento de temperatura controlada
2. medição dos parâmetros críticos do produto durante a qualificação de um contêiner de transporte
3. monitoramento dos parâmetros críticos em um armazenamento de temperatura controlada
4. registrar os parâmetros críticos durante o embarque do produto para garantir que ele permaneça dentro do definido
condições
Existem várias categorias básicas de dispositivos:
Aparelhos de gravação
Estes podem ser registradores de dados individuais reutilizáveis ou de uso único, por exemplo, Elpro, 3M TL30. Consulte a Figura 8.4 e a Figura 8.5.
Existem outros dispositivos que podem ser usados para fornecer os dados em vários formatos para facilitar a análise, por exemplo, Kaye Validator
2000. Consulte a Figura 8.6.
Figura 8.4: Exemplo de registrador de dados 1
Registrador de dados
típico Tempo de operação de até 100
dias Faixa de -35°C a 70°C ±0,2°C (-°F a °F 86 ±0,36°F) 16.000
pontos de memória
Usado com permissão da Elpro Services Inc., www.elpro.us
Figura 8.5: Exemplo de registrador de dados 2
Registrador de dados
alternativo Tempo de operação de
até 360 dias Faixa de -40°C a 80°C ±0,5°C (-40°F a 176°F ±0,9°F)
50.000 pontos de memória
Usado com permissão da 3M, solutions.3M.com


Figura 8.6: Outro dispositivo para registro de entrada de sensores
Usado com permissão da GE Measure & Control Solutions, http:// www.ge-mcs.com/ en/ validation-and-environmental-monitoring.html
Dispositivos de monitoramento e gravação em tempo real
Estes são transmissores de rádio que transmitem os dados de um sensor local para uma estação base, permitindo monitoramento em tempo
real, gravação e análise dos dados, por exemplo, datatrace ou dispositivos Hanwell. Consulte a Figura 8.7. Isso pode permitir a revisão
dos dados durante a gravação e permitir a revisão e análise dos dados após a conclusão do teste.
Figura 8.7: Sistema de registro de dados por rádio, fornecendo informações ao vivo para um computador
Usado com permissão do The IMC Group Ltd., www.the-imcgroup.com
Os objetivos do emprego de dispositivos de monitoramento de temperatura e/ou umidade devem ser claramente definidos; o usuário
deve selecionar o equipamento com os recursos apropriados para garantir que a seleção atenda aos requisitos do usuário de maneira
eficiente.
Deve-se entender que o monitoramento de temperatura e umidade, na maioria dos casos, não oferece proteção ao produto.
O monitoramento das condições ao longo do tempo documenta a manutenção da qualidade do produto e não fornece informações para
melhorar a qualidade do produto; a perda de produto não pode ser evitada com o uso de tais sistemas.
Sistemas de monitoramento de temperatura em tempo real podem fornecer um alarme; seja por falha das condições ou falha do sistema
de monitoramento e permita uma resposta rápida à falha para instalações permanentes, isso pode não ser viável para mercadorias em
trânsito.

8.1.4 Requisitos do Usuário
Os seguintes aspectos devem ser considerados ao estabelecer os requisitos do sistema de monitoramento:
Requisitos de Conformidade
O sistema escolhido deve fornecer evidências adequadas de que a integridade das informações fornecidas é bem compreendida e
suficiente. A qualificação do sistema pode fornecer o nível adequado de garantia. Os requisitos regulatórios para monitoramento de
temperatura para todos os mercados atendidos devem ser claramente compreendidos. Para mais informações, consulte a Seção 4 deste
Guia.
Escopo dentro dos requisitos de conformidade:
• A organização tem uma política para determinar o que é monitorado e o que não é?
• Gestão de riscos: a política diferencia entre embarques de alto risco e de baixo risco? O plano de monitoramento diferencia entre
diferentes níveis de risco e fornece orientação de acordo (a remessa X receberá um número Y de monitores e localizações Z
com ou sem redundância de monitores)
• Quais produtos/áreas de temperatura controlada serão monitorados (ou seja, refrigerados, CRT, biológicos, etc.)
• Quais remessas serão monitoradas (ou seja, atacadista, intra fábrica, ensaios clínicos, usuário final, etc.)
8.2 Monitoramento – Principais Considerações
8.2.1 Desempenho
8.2.1.1 Precisão da Medição de Temperatura/ Umidade
A precisão e a repetibilidade de um sistema para medir a variável especificada são críticas e devem corresponder adequadamente
ao intervalo de interesse. A calibração do sistema deve incluir pontos dentro ou fora dos extremos de medição antecipados, bem
como pelo menos um ponto intermediário.
8.2.1.2 Precisão do Tempo
Para sistemas que fornecem medições em intervalos específicos ou que podem fornecer um carimbo de tempo para medições, a precisão
do componente interno de medição de tempo é importante. A tolerância dessas medições durante o período de registro e os intervalos
de registro devem ser compreendidos.
8.2.1.3 Resolução
A resolução da saída deve corresponder adequadamente ao aplicativo.
8.2.1.4 Tempo de Resposta
Essa variável reflete a capacidade do sistema de perceber e registrar uma mudança de temperatura dentro de um período de tempo
especificado. O tamanho de um dispositivo, a localização de um sensor dentro do dispositivo e as características do próprio sensor
contribuirão para a rapidez com que uma alteração física é capturada e registrada pelo sistema. O tempo de resposta do sistema de
monitoramento de temperatura deve ser entendido em relação ao tempo de resposta do(s) produto(s) sendo monitorado(s).

Sensor de “amortecimento”
É prática comum utilizar um tempo de atraso definido em alarmes de temperatura, ou montar um sensor em recipiente contendo um fluido térmico para
simular o efeito de amortecimento da embalagem sobre o produto embalado em resposta a mudanças na temperatura do ar local, onde esta prática é
usado, deve haver dados para mostrar que o sistema é representativo da resposta de temperatura do sistema de embalagem.
8.2.1.6 Distância até o Produto
A localização da sonda ou dos sensores que medem a temperatura normalmente não está localizada dentro do volume do produto. A suposição feita é
que, se o produto entrar na área de armazenamento ou expedição dentro da faixa de temperatura aceitável e a temperatura do ar local do produto
permanecer nessa faixa, o mesmo acontecerá com o produto.
Os sistemas podem ser capazes de medir temperaturas dentro ou muito perto do produto devido ao tamanho da unidade permitir isso ou porque
o projeto incorpora uma sonda remota com ou sem fio. O tempo de resposta do sistema combinado com a distância da unidade ao produto deve ser
bem compreendido; os registros de temperatura podem refletir condições de temperatura que podem ou não ser representativas da temperatura real do
produto.
8.2.1.6 Opções do Sensor
Além das medições de temperatura e umidade, outras informações podem ser capturadas, por exemplo:
• choque e vibração
• Coordenadas GPS
•
pressão/altitude
•
exposição à luz
• eventos de abertura de portas
8.2.1.7 Prazo de validade pré/ pós-uso
Isso se refere à quantidade de tempo e condições de armazenamento para as quais o desempenho de uma unidade pode ser assegurado antes e depois do
uso.
8.2.1.8 Confiabilidade
Quando um sistema é especificado, as ações que podem ser tomadas caso o sistema falhe devem ser consideradas, por exemplo:
• fornecimento de peças de reposição
•
tempo antes que o usuário final esteja ciente de uma falha do sistema
•
outras fontes de dados para confirmar a operação do sistema/temperatura
As condições em que um sistema será usado devem ser especificadas de forma que padrões de construção apropriados sejam usados para os
equipamentos e sensores.
8.2.2 Conformidade
Rastreabilidade: a capacidade de rastrear a calibração ou precisão dos componentes para padrões de referência reconhecidos deve fornecer confiança na
saída de dados.

Conformidade do sistema de computador (por exemplo, com EU GMP Anexo 11 (Referência 9, Apêndice 5)) e adequação ao uso pretendido devem
ser alcançados e mantidos. Se o sistema mantiver registros eletrônicos exigidos pelos regulamentos GxP dos EUA, então 21 CFR Parte 11 (Referência
7, Apêndice 5) pode ser aplicado e deve ser considerado.
Para obter mais orientações sobre a conformidade do sistema computadorizado, consulte GAMP 5 (Referência 28, Apêndice 5) e o Guia de Boas
Práticas GAMP: Uma Abordagem Baseada em Risco para Registros e Assinaturas Eletrônicas Compatíveis (Referência 29, Apêndice 5).
8.2.3 Entrada
8.2.3.1 Opções de entrada de dados
Isso se refere à capacidade de diferenciar a própria unidade, pela aparência física, bem como a capacidade de programar a unidade com parâmetros
que podem afetar o funcionamento do dispositivo para corresponder aos requisitos de aplicação personalizados (atrasos de inicialização, intervalos
de gravação, etc. ) ou que podem fornecer informações sobre a própria remessa.
8.2.3.2 Seleção de Alarme
Isso está relacionado à capacidade de selecionar eventos específicos que produzirão uma saída de alarme. Diferentes tipos de alarme podem
estar disponíveis, como exceder temperaturas altas ou baixas específicas ou exposição a certas temperaturas por períodos de tempo específicos.
8.2.4 Saída
8.2.4.1 Tipos de saída de dados
Os tipos de saída de dados estão relacionados à capacidade do sistema de fornecer uma imagem completa dos eventos, como quando ocorreu
uma temperatura e por quanto tempo ela ocorreu, em vez de um histograma de eventos. A compatibilidade para uso com aplicativos de banco
de dados para tendências e análise de dados e rastreamento de exposição cumulativa para lotes de produtos específicos também deve ser considerada.
8.2.4.2 Retenção de saída de dados
Isso está relacionado à capacidade do sistema de manter a integridade da saída, bem como permitir a recuperação após períodos de tempo especificados
compatíveis com as políticas internas de retenção de registros.
8.2.4.3 Saída de Alarmes
Isso está relacionado à capacidade do dispositivo de informar ao usuário que um evento de alarme específico foi acionado. Isso pode incluir
indicadores visuais simples ou ações mais avançadas, como notificações automatizadas por e-mail, telefone ou mensagem de texto.
8.2.4.4 Saída de Dados e Interpretação de Alarme
Em alguns casos, os dados ou alarme fornecidos pelo dispositivo podem estar sujeitos à interpretação do destinatário do dispositivo.
8.2.4.5 Opções de Comunicação
O projeto do sistema pode permitir que a programação ou transmissão das informações capturadas pelo dispositivo ocorram de dentro do sistema de
transporte. Dependendo do sistema de transporte utilizado, isso pode ser crítico para a manutenção adequada da temperatura. Os sistemas
podem estar disponíveis com tecnologia GSM para que os dados possam ser acessados durante o uso.

8.2.4.6 Dependência de Computador
O tipo de informação que pode ser extraída de um dispositivo pode ser influenciado pelo fato de um computador estar ou não conectado ao
dispositivo. Como os padrões de conexão e a disponibilidade de hardware/software podem variar de local para local, deve-se tomar cuidado
para garantir que as informações necessárias possam ser obtidas no recebimento. Como alternativa, processos podem ser implementados para
parar e enviar unidades para outro local com recursos completos de extração de dados.
8.2.5 Uso Geral
8.2.5.1 Reutilização
Alguns sistemas podem ser usados apenas uma vez, enquanto outros podem ser usados várias vezes. Embora os sistemas reutilizáveis
possam ser atraentes devido à amortização de seu custo inicial e possível custo geral mais baixo, deve-se tomar cuidado para evitar problemas
relacionados à calibração, prazo de validade, rastreabilidade, arquivamento de dados e outros fatores relacionados.
8.2.5.2 Ativação e Desativação
Como o sistema é iniciado e como é interrompido? É importante ter certeza de que as informações fornecidas pelo sistema refletem os eventos
que ocorrem durante o trânsito e excluem ou diferenciam os eventos que ocorrem antes e depois do embarque.
8.2.5.3 Opções de Montagem
Isso se refere às opções disponíveis para proteger adequadamente o dispositivo de monitoramento de temperatura facilmente em um local
específico.
8.2.5.4 Reversibilidade
Os sistemas que mostram apenas a temperatura atual, mas não podem fornecer um registro histórico de eventos de trânsito, têm usabilidade
muito limitada, como fornecer condições em tempo real para que os sistemas forneçam aos parceiros logísticos um meio de avaliar o status de
uma remessa durante o trânsito. Os sistemas químicos reversíveis podem não ser adequados para o transporte de produtos críticos, pois
normalmente não são acessíveis de fora do sistema de transporte.
8.2.5.5 Suporte para vários idiomas e fusos horários
Se os dispositivos forem enviados para vários países e em vários fusos horários, os recursos do sistema em relação a esses aspectos devem
ser bem compreendidos.
8.3 Intervalos de Gravação
O intervalo de leitura deve ser suficientemente frequente para demonstrar mudanças nas condições, considerando o tempo que o
monitoramento estará operando, por exemplo, a frequência de monitoramento da condição de um armazém ou uma remessa com
temperatura controlada pode ser aceitável em uma leitura a cada 15 minutos.
Para testes de porta aberta de uma sala fria, intervalos de 15 minutos forneceriam dados insuficientes para determinar o impacto do evento de
curto prazo e permitir análises. Um intervalo de 1 ou 5 segundos entre as leituras pode ser mais apropriado.

8.4 Qualificação de Sistemas de Monitoramento de Temperatura
A qualificação/verificação dos dispositivos de monitoramento e controle de temperatura e dos sistemas usados para baixar dados deve ser
baseada na orientação fornecida no GAMP 5 (Referência 28, Apêndice 5). O Guia de Boas Práticas GAMP sobre uma Abordagem Baseada em
Risco para Registros e Assinaturas Eletrônicas Compatíveis (Referência 29, Apêndice 5) também fornece informações úteis.
O grau de especificação e verificação deve ser compatível com o risco GxP e a complexidade e novidade do sistema. Uma abordagem
baseada no risco deve ser adotada e aplicada pelas PMEs apropriadas.
Os dispositivos de monitoramento e controle de temperatura devem ser verificados quanto à operação correta em uma variedade
de condições de transporte (por exemplo, temperatura, umidade, vibração). Os registros eletrônicos de temperatura devem ter um registro
de data e hora e uma trilha de auditoria que deve ser preservada durante o download de dados para o sistema de gerenciamento de
informações designado. As fontes de alimentação para esses dispositivos devem ser consideradas, pois podem precisar estar operacionais por
períodos consideráveis e os dados não devem ser perdidos. Os registros devem ser protegidos contra modificação ou exclusão não autorizada.
8.5 Lidando com Excursões – Análise e Interpretação de Dados
As organizações devem identificar e implementar um programa proativo para a resolução de excursões de embarque com temperatura controlada.
Uma excursão é definida como um período de tempo em uma condição que excede as condições de embarque especificadas.
Uma investigação tem dois objetivos:
1. para determinar se o produto ainda pode ser usado
2. determinar a causa raiz do problema para evitar a recorrência
Se avaliações de risco foram realizadas nesta área anteriormente, elas devem ser utilizadas durante uma investigação e revisadas conforme
necessário para incorporar as descobertas da investigação.
8.5.1 Cronograma
Nos casos em que uma excursão é reconhecida, um cronograma detalhado deve ser compilado. Isso deve estabelecer onde o produto estava no
momento da excursão e permitir que a causa seja diagnosticada.
8.5.2 Temperatura fora da especificação na origem
Possíveis causas de temperatura fora da especificação na origem incluem:
•
pacote incorreto usado
•
tempo gasto para completar a embalagem do produto excessivo
• produto não embalado em ambiente apropriado
• produto não pré-condicionado à temperatura necessária
• monitor de temperatura iniciado muito cedo
• atraso de início do monitor de temperatura muito curto, não dando tempo ao sistema de embalagem para se estabilizar

• monitor de temperatura não iniciado
•
pacotes de gel não devidamente condicionados
• estivagem excessiva ou incorreta
• monitor de temperatura muito próximo ao refrigerante
•
pacotes de gel ou PCMS
•
unidade ativa não pré-condicionada
•
caminhão não pré-condicionado
•
porta do caminhão aberta por muito tempo para carregar paletes
8.5.3 Temperatura fora da especificação durante o trânsito ou no destino
Possíveis causas de temperatura fora da especificação durante o trânsito ou no destino incluem:
• Durante o trânsito terrestre:
-
falha do veículo controlado por temperatura
-
não usar veículo controlado por temperatura
• Durante o armazenamento:
-
não no ambiente aquecido ou resfriado necessário
• Durante o trânsito aéreo:
- temperatura fora da faixa qualificada para embalagem
-
controle de temperatura inadequado em aeronaves
-
colocação incorreta de carga
-
falta de rotulagem/ou compreensão adequada informando a equipe de terra sobre o produto com temperatura controlada
• No asfalto:
- exposição excessiva ao calor/frio – palete deixado fora por muito tempo
• Durante a inspeção alfandegária/tempos de espera:
- embalagem aberta/e ou mal fechada
- não há instalações de temperatura controlada disponíveis/usadas
- falha da unidade ativa
- pacotes de gel não devidamente condicionados


-
pacotes de gel incorretos
-
pacotes de gel reabastecidos incorretamente
-
colocação incorreta de pacotes de gel
-
embalagem isolada não configurada para exposição à temperatura ambiente
-
o tempo de trânsito excede as configurações do monitor de temperatura
-
monitor de temperatura com defeito/vencido
- monitor usado não apropriado para a faixa de temperatura
- monitor de temperatura colocado incorretamente
- embalagem não selada corretamente
- danos na embalagem
• Temperatura fora da especificação no destino:
- a duração da remessa excedeu o limite de tempo aceitável
- embarque exposto a condições inesperadas
- monitor de temperatura não desativado imediatamente após o recebimento
-
material não prontamente armazenado após o recebimento
-
material não armazenado corretamente no recebimento
- sonda movida do local especificado
- duas sondas não mostram leituras semelhantes
-
monitor com defeito
As informações que devem ser registradas incluem:
•
local de origem
• local de destino
•
método de envio – detalhes da transportadora
• tempo de trânsito estimado
• tempo de trânsito real
• número de monitores
•
tipo e precisão dos monitores

• número de remessas YTD
• número de desvios YTD
• produto enviado
• faixa de temperatura enviada (CRT, 2°C a 8°C, -20°C (36°F a 46°F, -4°F))
•
causa raiz (se disponível)
•
ações preventivas (considere descobertas de investigações anteriores)
Uma vez disponíveis os dados de tempo e temperatura, os dados poderão ser analisados considerando os dados de estabilidade do produto e
uma avaliação feita pelo departamento de qualidade quanto à capacidade de venda do embarque.
8.6 Economia
Dentro de um ambiente regulatório complexo, a cadeia de frio e o monitoramento de temperatura podem ser estratégias de negócios
essenciais em pesquisa, ensaios clínicos e armazenamento e distribuição de medicamentos. A necessidade desses sistemas de gerenciamento
está ligada à integridade do produto e, em última análise, à segurança do paciente. Consequentemente, as organizações são desafiadas a
desenvolver uma estratégia para incorporar conformidade e qualidade em um ambiente centrado no custo. A escolha de dispositivos de baixo custo
pode satisfazer demandas orçamentárias imediatas, mas os custos indiretos podem ter um impacto duradouro nas necessidades monetárias de longo prazo.
Os custos ocultos associados aos dispositivos de monitoramento de temperatura devem ser considerados como variáveis de planejamento estratégico
de negócios que devem resultar em economia de custos a longo prazo, preservando a integridade do produto.
Os registradores de dados são considerados o padrão da indústria para monitoramento de temperatura no monitoramento da cadeia de frio. A escolha
de um registrador de dados com base no custo inicial e nos padrões de conformidade pode atender aos objetivos do projeto de curto prazo, mas os
custos ocultos associados ao suporte ao usuário final, inventários de vários produtos, tratamento de exceções e processos de aprovação podem
afetar as despesas de longo prazo.
Análise de Custo Indireto
Uma consideração é se há um requisito de software para o usuário final. A logística associada ao treinamento de usuários finais em vários locais
pode envolver vários aspectos, dependendo da política e das operações da organização.
Os recursos necessários para desenvolver novos procedimentos, coordenar cronogramas de treinamento em vários fusos horários e ministrar
aulas de treinamento podem afetar os custos. A escolha de um registrador de dados fácil de usar com integração perfeita pode reduzir ou eliminar
gastos adicionais com infraestrutura. Um recurso corporativo de economia de tempo pode incluir o fabricante e o suporte da integração do software
do produto em um sistema QA/QC. A qualificação do registrador de dados (IQ/OQ) ou outros documentos de verificação devem estar
disponíveis e o fabricante deve apoiar as auditorias no local.
Os requisitos de estoque podem contribuir para os custos indiretos. As organizações com vários projetos podem ser obrigadas a armazenar
registradores de dados exclusivos para seus requisitos de QA/QC. Um registrador de dados personalizável e multiuso pode ser programado com
vários perfis exclusivos para atender às especificações individuais do produto e pode reduzir a necessidade de um estoque de registradores de
dados específicos. Produtos personalizáveis também podem simplificar o processo de aquisição de dados e geração de relatórios. A capacidade
de exibir instruções ou informações específicas do projeto em um relatório pode economizar tempo para os usuários finais e agilizar o processo de
arquivamento do relatório.
A capacidade imediata de download de dados é outro recurso que economiza tempo e pode agilizar a aceitação corporativa de variações de
temperatura questionáveis.

• Por exemplo, um único registrador de dados de alarme é programado para uma faixa de temperatura de 2°C a 8°C (36°F a 46°F) e o produto
chega ao destino com uma indicação de alarme. Um alarme pode exigir um investimento de tempo significativo em relação à investigação,
revisão e liberação após um alarme de temperatura. Durante este processo, o produto pode ser colocado em risco. Os registradores de dados
que possuem capacidade de download instantâneo podem ter detalhes de temperatura/tempo enviados por e-mail ao fornecedor/
transportador para verificação se o produto pode ser usado.
A capacidade de programar vários alarmes de temperatura pode afetar os custos. Dependendo das tolerâncias de QA/QC, a estabilidade do
produto pode ter vários parâmetros de excursão fora de um alarme alto/baixo. Agências reguladoras e fabricantes farmacêuticos
podem recomendar monitoramento de limite de alarme de cinco zonas (consulte Relatório PDA 39) (Referência 32, Apêndice 5) que destaca a
excursão de temperatura/tempo além dos parâmetros padrão de alarme alto/baixo. Esta zona de cinco alarmes também fornece dados de
estabilidade de temperatura durante uma remessa.
No caso de uma variação de temperatura não crítica, a capacidade de programar vários parâmetros de alarme pode resultar em uma
melhoria significativa do processo e reduzir o potencial de erro humano. Com um arquivo eletrônico contendo vários parâmetros de alarme
fáceis de decifrar que são universalmente reconhecidos, os usuários finais podem tomar decisões instantâneas ou enviar eletronicamente um
relatório em PDF para o gerenciamento do projeto para uma análise final. Isso pode resultar em decisões mais rápidas e eficientes da equipe do
projeto. Uma imagem abrangente da temperatura durante todo o envio é uma economia significativa de tempo e custos que pode potencialmente
evitar a substituição do produto e manter a integridade do produto.
A confiabilidade pode ser fundamental na escolha de um dispositivo. Se os registradores de dados falharem, os produtos sensíveis à temperatura
podem ser inutilizados. A probabilidade de falha do dispositivo pode ser reduzida escolhendo um tipo de registrador de dados com baixa taxa de
falha.

9 Localização dos Dispositivos de Monitoramento de Temperatura
Esta seção discute os dispositivos de monitoramento de temperatura e seus princípios operacionais. Os princípios operacionais discutidos se aplicam
a todos os tamanhos de contêineres isolados, não isolados, ativos e passivos usados para proteger o produto durante o trânsito.
Dispositivos de monitoramento de temperatura ou registro de dados documentam com precisão a variação de temperatura durante o trânsito dentro de
contêineres de remessa de produtos. Um monitor de temperatura ou registrador de dados colocado dentro de um contêiner usado para transportar o
produto deve estar localizado em uma posição que represente a temperatura do produto durante o transporte. Isso permite que os dados de temperatura
em trânsito obtidos sejam comparados com as especificações de temperatura do produto e dados de estabilidade. Esta informação pode ser usada para avaliar
qualquer impacto na segurança, potência e eficácia do produto que possa ter ocorrido durante uma viagem. A colocação ideal desses dispositivos deve ajudar
a manter o contínuo de controle de temperatura para produtos farmacêuticos e biológicos instáveis ao calor durante o trânsito.
Embora a temperatura do próprio produto seja a variável crítica, pode não ser fácil determinar a temperatura dentro de uma embalagem durante o
transporte.
Uma medição de temperatura validada exigiria um sistema complexo de termopares localizados dentro dos recipientes primários; como esse método
destruiria a integridade do pacote, é necessário um método alternativo não destrutivo. Uma alternativa geralmente aceita é colocar o dispositivo de
monitoramento/registro de dados de temperatura próximo ao produto, medindo a temperatura do ar ao redor do recipiente primário, evitando o contato direto
com o produto.
Os tipos de dispositivos de monitoramento de temperatura incluem:
• quimicamente ativado
•
dispositivos mecânicos de gravação alimentados por bateria
• termômetros de leitura mínima e máxima
• congelar indicadores
• indicadores de calor
•
dispositivos eletrônicos alimentados por bateria que incorporam uma variedade de recursos operacionais, incluindo:
-
leituras de aprovação/reprovação
- conectividade do computador
-
ativação atrasada
-
capacidades de radiofrequência
- armazenamento de dados
- programabilidade local

Uma abordagem para determinar a localização ideal de um monitor de temperatura é realizar uma análise de “pior caso”.
Essa abordagem requer dados de mapeamento térmico do contêiner de trânsito derivados de atividades de Qualificação Operacional (OQ) que,
após a interpretação, definem a faixa e a heterogeneidade das temperaturas esperadas durante o trânsito.
O dispositivo de monitoramento/registro de dados de temperatura seria colocado dentro da embalagem em um local que demonstrasse a maior
variação de temperatura. Embora as embalagens com isolamento ativo e passivo sejam projetadas para limitar essa variação, variações de
temperatura de 2°C (3,6°F) são normalmente vistas e dependem das características do recipiente.
Embora a temperatura do ar possa não ser totalmente representativa da temperatura do produto, essa abordagem pode ser benéfica porque o
dispositivo registrará as mais amplas faixas de temperatura do ar dentro da embalagem.
A colocação ideal de monitores de temperatura ou registradores de dados em um determinado pacote pode depender de:
•
o número de pacotes primários e secundários dentro da carga útil, que é derivado do volume mínimo e máximo e estudos de massa
realizados durante o teste de projeto
•
a quantidade de substância medicamentosa contida na embalagem, também derivada dos estudos mínimos e máximos de volume e massa
realizados durante o teste de design
•
o volume real e a massa da carga útil
•
convecção ou circulação de ar dentro do contêiner de transporte
• características de projeto de pior caso da embalagem
•
a posição dos materiais de controle de temperatura (géis) dentro da embalagem
Ao completar um OQ e uma Qualificação de Desempenho (PQ) satisfatórios para um pacote que define claramente os parâmetros de massa,
volume, tempo e temperatura do contêiner, a necessidade de monitoramento constante da temperatura das remessas em andamento (embora não seja
estritamente um requisito) é dependente de:
•
perfil de risco do produto a ser embarcado
• complexidade da cadeia de suprimentos
•
política de qualidade da organização interna
•
requisitos regulamentares locais
O monitoramento periódico deve ser parte integrante de um programa de manutenção de qualificação.
O objetivo de monitorar a temperatura do produto durante o transporte é determinar um nível de conformidade com a temperatura e
determinar se há chance de degradação ou perda de potência, o que pode ocorrer se o produto for exposto a temperaturas ambientes externas
além do trânsito especificações de temperatura. O monitor de temperatura ou registrador de dados deve fornecer a documentação de que a temperatura
do produto é mantida satisfatoriamente de acordo com o perfil de estabilidade do produto descrito em registros regulatórios regionais que apóiam
a segurança e a eficácia do produto. As temperaturas observadas durante o transporte devem estar alinhadas àquelas experimentadas durante a
OQ dos materiais de embalagem e transporte.
Os parâmetros de qualificação de projeto para um contêiner de transporte devem especificar a faixa correta de temperatura de transporte e
distribuição para o produto, conforme definido nos relatórios de estabilidade. O teste OQ deve estar alinhado aos requisitos de qualificação
do projeto, ou seja, as temperaturas devem ser suportadas pelos dados de teste do produto.
Durante o teste de OQ, os termopares medem a temperatura do produto diretamente, seja pela colocação dentro do recipiente primário em contato
direto com o produto ou anexado contiguamente ao recipiente primário. Consequentemente, os dados do teste OQ devem descrever com precisão a
temperatura do produto dentro da embalagem isolada.

Um termopar de sonda de “ar” pode ser usado na fase OQ do teste para medir o ar ao redor do produto na carga útil. Isso deve aproximar as
leituras que um monitor de temperatura ou registrador de dados tradicional registraria durante o transporte.
Durante o teste de OQ, geralmente há uma pequena diferença de temperatura entre o ar ao redor da embalagem secundária e o produto
dentro do recipiente primário. Isso se deve às características isolantes do próprio ar, pois o ar tem pouca densidade.
Dentro da embalagem, a transferência de calor ocorre devido a:
• movimento do ar interior ou fluxo de convecção
•
propriedades isolantes da embalagem secundária
• condução de calor através das superfícies do recipiente primário
•
propriedade de isolamento do próprio ar
A exigência de monitoramento de temperatura ou registro de dados é baseada nos dados conhecidos de estabilidade do produto, seu
arquivamento regulatório, a condição de armazenamento do rótulo e as temperaturas ambientes às quais o produto pode ser exposto durante
o transporte.
Considerações para o uso e posicionamento de monitores de temperatura e registradores de dados incluem:
•
Retardo de tempo inicial do registrador de dados: o retardo de tempo programado no registrador de dados validado permite o tempo
necessário para atingir um equilíbrio de temperatura dentro do packout. O OQ pode exigir que a embalagem seja montada com o
contêiner de remessa, géis refrigerantes, produto, estiva (material de enchimento usado para embalar a remessa e impedi-la de se
mover dentro da embalagem) e outros materiais de embalagem, de modo que o ar à temperatura ambiente (ambiente) é inicialmente
fechado dentro do packout.
Dependendo do volume e do pré-condicionamento do produto e do componente, além do tempo necessário para completar a embalagem, várias
horas ou mais podem ser necessárias para que o ar dentro do expedidor se equilibre com a temperatura interna esperada para o transporte
assim que o contêiner for selado. Durante esse período de equilíbrio da embalagem, a temperatura real do produto pode variar em direção às
condições ambientais, dependendo da configuração da embalagem. Isso pode ser visto avaliando os dados de temperatura nos testes OQ
associados.
O ar sendo medido imediatamente próximo ao produto pode estar fora da especificação de temperatura de transporte do produto até que
todo o conteúdo dentro do contêiner de transporte esteja totalmente equilibrado. Um atraso de tempo programado no registrador de dados
ajuda a eliminar ou limitar “falsos positivos” que podem ocorrer durante esse tempo de equilíbrio. O registrador de dados também pode ser pré-
condicionado em temperaturas mais baixas para limitar o tempo de equilíbrio.
O processo de atendimento de embalagem e envio deve ser avaliado e compreendido antes da implementação de um atraso de tempo
para manter o controle de temperatura adequado do produto. O tempo de equilíbrio da embalagem e o impacto da temperatura do produto
devem estar em conformidade com o perfil de estabilidade do medicamento.
Orientação para locais aceitáveis para posicionar o dispositivo de monitoramento de temperatura ou registro de dados:
• O monitor de temperatura deve ser colocado o mais próximo possível do produto. Geralmente é considerado mais
É importante que o monitor de temperatura esteja localizado em uma posição que seja representativa da temperatura do produto, em vez de
na posição mais desfavorável.
• A posição central superior em um packout é frequentemente utilizada como o pior caso. O ar mais quente no recipiente sobe devido à convecção
interna e se acumula mais facilmente em direção ao centro de uma embalagem. Aplicando os princípios de transferência de calor, uma
posição fria de pior caso em um pacote pode ser vista na parte inferior, onde há assentamento de ar mais frio. Este conceito é mais
aplicável com contêineres de transporte passivos.

• As embalagens secundárias não devem ser desmontadas ou destruídas para colocar o monitor de temperatura mais próximo
ao produto.
• Os monitores de temperatura ou registradores de dados não devem ser "enterrados" na carga útil de forma que sejam protegidos termicamente
por outros pacotes de produtos e não representem a pior posição dentro da carga útil. Por exemplo, o monitor de temperatura não deve
ser colocado na base de uma caixa ou caixa de produto perto de uma fonte de resfriamento (gel) que isole esse local das variações de
temperatura dentro da embalagem.
• Os monitores de temperatura não devem ser colocados imediatamente próximos a um gel refrigerante, que não representa a temperatura
real do produto. A exceção a esta situação é quando o design da embalagem exige envoltórios de gel para envolver diretamente as
embalagens secundárias acabadas. Enquanto o monitor de temperatura estiver em contato com o gel e o produto, ele capturará a pior
situação dentro da embalagem, pois os géis esquentam de fora para dentro. O produto será o ponto final da embalagem para sucumbir
ao aquecimento ou resfriamento das temperaturas ambientes externas.
• Onde uma caixa de carga útil corrugada define o volume máximo de uma carga útil, o monitor de temperatura deve
ser colocado dentro da caixa de papelão ondulado. Além disso, o produto não deve ser deslocado para encaixar o monitor de temperatura
em um transportador de produto ondulado completo. Nesse caso, o monitor de temperatura deve ser fixado na parte externa da caixa de
papelão ondulado para aproximar a temperatura do produto.
•
Se um saco plástico protetor for usado para isolar o produto do contato com outros produtos ou géis, o monitor de temperatura deve ser
colocado dentro do saco para representar melhor a temperatura real do produto. Alternativamente, a colocação do monitor de
temperatura fora da sacola plástica representaria o ar dentro da embalagem.
• Para contêineres ativos com paletes completos ou parciais de produto, o método de transporte é baseado no teste PQ do caminhão,
contêiner marítimo ou contêiner de carga aérea. Monitores de temperatura ou registradores de dados devem ser colocados em uma
posição de pior caso, conforme determinado pelo mapeamento térmico OQ e refletindo todo o contêiner onde vários paletes estão
envolvidos ou colocados próximos ao produto para capturar a temperatura mais diretamente.
• Para recipientes de Ingrediente Farmacêutico Ativo (API) e Substância Farmacêutica a Granel (BDS), deve-se levar em consideração a forma
e o tamanho do recipiente primário, de modo que a proximidade do produto, recipiente secundário protetor, convecção de ar interior,
proximidade de elementos de resfriamento e as interferências (ou seja, válvulas, fechamentos, linhas de entrada e saída, medidores ou
invólucros estéreis) são consideradas na captura de resultados precisos de temperatura de pior caso para a remessa.
•
Se o recipiente de embalagem for projetado para ter compartimentos internos divididos para separar os refrigerantes (como tijolos de
mudança de fase congelados) do produto, o dispositivo de monitoramento de temperatura deve ser posicionado no compartimento onde
o produto está localizado, não no compartimento com os refrigerantes .
• O dispositivo de monitoramento de temperatura não deve ser colocado em contato direto ou próximo a qualquer congelado
refrigerantes, como tijolos de mudança de fase, pois isso pode resultar em uma leitura de temperatura 'falso negativa'. O dispositivo de
monitoramento de temperatura deve ser separado desses refrigerantes com um material isolante delineado no OQ.
• O dispositivo de monitoramento de temperatura não deve ser colocado em contato direto ou próximo a refrigerantes, como pacotes de gel
usados para massa térmica de temperatura ambiente controlada, pois esse material pode isolar o dispositivo de monitoramento de
temperatura e resultar em falsas leituras de alta temperatura que não refletem a temperatura da embalagem e do produto.

A colocação do dispositivo de monitoramento de temperatura deve incluir considerações de 'facilidade de uso'. Como o tempo de embalagem
é importante para manter o produto dentro da faixa de temperatura adequada, a colocação do monitor pelo local de envio, bem como a
recuperação pelo local de recebimento, devem ser consideradas para que o próprio produto não seja exposto à temperatura ambiente por
um período prolongado de tempo. O local de envio deve ser capaz de ativar com eficiência e colocar o monitor no pacote rapidamente. A
posição deve ser tal que o local receptor possa localizar e desativar o monitor rapidamente após o recebimento. Reduzir a complexidade
do pacote ajuda a gerar consistência no treinamento e aumentar a conformidade.
O processo de mapeamento térmico é realizado durante o OQ e fornece os dados principais para avaliar melhor o posicionamento do
monitor de temperatura ou do registrador de dados.
Muitos erros operacionais do monitor de temperatura ou registrador de dados ocorrem devido ao manuseio incorreto das próprias unidades.
Por exemplo, os dispositivos podem ser deixados ativados fora de um cofre frio após a conclusão de uma remessa e o próprio produto
colocado com segurança em um armazenamento frio adequado. Durante o processo de investigação da excursão, esta possibilidade deve
ser levada em consideração.
Para contêineres ativos (por exemplo, caminhões e contêineres oceânicos), é fundamental que haja fluxo de ar suficiente em todo o contêiner.
Sobrecarga ou “carga na parede” irá restringir o fluxo de ar. Portanto, as metodologias de bloqueio e contraventamento devem levar em
consideração a necessidade de folga na parede do contêiner. O Procedimento Operacional Padrão (SOP) do plano de carregamento do
veículo é um método comunicativo viável para abordar a circulação de ar no contêiner ativo.
9.1 Carga útil do produto
Os tamanhos mínimo e máximo de carga útil devem ser definidos no relatório OQ. Como a quantidade de produto pode variar entre a
massa e o volume, a posição exata do monitor de temperatura pode variar um pouco dependendo da quantidade de embalagens do
produto contidas no packout. É considerado impraticável realizar testes de câmara de laboratório para todas as variantes concebíveis de
números de embalagens de produtos e posições contidas na carga útil; portanto, os princípios de posicionamento do monitor de temperatura
ou registrador de dados devem ser seguidos.
9.2 Número de Monitores de Temperatura
O número mínimo de dispositivos de monitoramento de temperatura é comumente definido no padrão de conformidade específico
de uma organização para envio e distribuição ou em um plano mestre de validação. Os fatores para esta decisão incluem:
• modo de transporte sendo usado
• volume de produto sendo enviado
• número de paletes ou contêineres individuais na remessa
• valor correspondente do produto
A orientação para o número de monitores de temperatura colocados em uma remessa PQ deve ser definida no protocolo PQ. O
número de dispositivos de monitoramento de temperatura ou registro de dados colocados em um contêiner de transporte isolado deve ser
descrito em documentos operacionais, como SOPs. Esse número de dispositivos utilizados em remessas regulares deve ser baseado nos
resultados de Qualificação de Projeto, OQ e PQ.

10 Manutenção e Limpeza
10.1 Manutenção
O fornecedor do equipamento de refrigeração deve fornecer recomendações gerais para a manutenção do equipamento. Estas recomendações
podem não reconhecer o alto valor dos bens armazenados nesta aplicação. O impacto potencial no programa de manutenção deve ser avaliado.
Esta seção discute fatores que devem ser considerados em um programa de manutenção.
10.1.1 Limpeza das Bobinas
As bobinas (resfriador da unidade e condensador resfriado a ar) devem ser limpas regularmente e verificadas quanto a danos para garantir que
os níveis de desempenho sejam mantidos. Aletas danificadas ou distorcidas devem ser endireitadas com um pente adequado.
Esta inspeção também deve garantir que não haja corrosão das aletas.
10.1.2 Verifique o Sistema de Condensação
A tubulação de condensado deve ser verificada para garantir que não esteja danificada e que tenha a queda correta e flua livremente. Traços de
aquecimento ou isolamento também devem ser verificados.
10.1.3 Teste Funcional dos Resfriadores da Unidade/ Elementos de Degelo
Geralmente não há feedback da válvula solenóide nos resfriadores da unidade, portanto, a única maneira de verificar sua operação correta é
verificar o desempenho de cada resfriador da unidade.
10.1.4 Teste de Vazamento
Considera-se uma boa prática verificar periodicamente os trechos de tubulação, bem como o equipamento quanto a vazamentos usando um dos
dispositivos eletrônicos de teste agora disponíveis. Isso pode ser um requisito obrigatório, dependendo da região.
• O nível do fluido refrigerante do sistema e a pressão em relação à especificação do sistema devem ser verificados periodicamente
e documentado. A detecção precoce pode ajudar a evitar falhas no sistema.
•
Pode ser necessário manter um registro do refrigerante usado no sistema.
• Salas de equipamentos podem ser equipadas com detectores/alarmes de vazamento; estes devem ser calibrados e verificados regularmente.
• Os usuários finais devem estar cientes dos requisitos regulatórios locais.
10.1.5 Varredura Térmica
Os painéis, portas/vedações de portas/vedação de penetrações de utilidades podem degradar com o tempo (os painéis de espuma podem
ser melhores nesse aspecto do que os painéis preenchidos com lã mineral). Uma varredura térmica da instalação permitirá que qualquer
degradação seja vista e as ações apropriadas sejam tomadas. No mínimo, as penetrações devem ser inspecionadas para garantir que estejam
intactas, sem vazamento/entrada de condensação. Para penetrações de conduítes, a vedação interna também deve ser verificada para garantir que
a condensação não esteja vazando dentro do conduíte.
10.1.6 Alarmes do Sistema
Todo o sistema de alarme deve ser testado periodicamente por mudança de temperatura direta ou simulada em relação aos pontos de ajuste de
alarme especificados e a funcionalidade adequada de alarmes sonoros e visuais em estações de alarme locais e/ou remotas deve ser observada.
Os resultados dos testes devem ser documentados.

Independentemente da causa raiz, as perdas de produto decorrentes de falhas relacionadas ao armazenamento a frio podem ser evitadas com o
projeto e a operação adequados do sistema de alarme e a resposta adequada do usuário a um evento de alarme. O teste periódico do sistema de alarme
deve ajudar a garantir que ele funcione quando necessário.
10.2 Limpeza
Quando os freezers estiverem localizados em ambientes com alta umidade, o acúmulo de gelo que se acumula na estrutura/paredes/teto da câmara
frigorífica devido ao degelo do sistema ou entrada de ar úmido deve ser removido.
Onde o acúmulo excessivo de gelo interfere na operação, por exemplo, fechamento da porta, pode ser necessário um degelo completo, removendo o
produto armazenado e permitindo que o ambiente aqueça até a temperatura ambiente usando regimes de limpeza padrão. Se for esse o caso, o projeto
deve ser revisado para determinar a causa do problema e se seria rentável melhorar o projeto.
Câmaras frigoríficas e congeladores apresentam desafios únicos devido aos riscos associados à condensação. Portanto, a limpeza úmida de rotina
de uma sala fria não é recomendada, pois qualquer umidade levará muito tempo para secar.
Para unidades pequenas, um pano umedecido com IPA pode ser usado para limpar o interior com a aprovação do departamento de saúde e segurança
ambiental.
Uma prática comum para câmaras frigoríficas usadas para armazenar produtos acabados é apenas limpar internamente com água se a instalação
parecer visualmente suja (um teste de pano branco pode ser usado se for necessário um método de teste formal usado para inspeção).
Se a limpeza úmida for usada, deve-se levar em consideração o tipo de água a ser usada e a adição de um inibidor de crescimento microbiano, por exemplo,
hipoclorito.
Como alternativa pode-se utilizar um desinfetante “suave” não corrosivo; isso pode ser feito rotineiramente para áreas de armazenamento usadas em outras
aplicações onde desejado.
10.3 Calibração
Durante o projeto do sistema, uma estratégia de calibração deve ser definida, considerando as características do projeto específico, a confiabilidade,
função e prováveis modos de falha dos sensores.
Deve-se obter orientação dos fornecedores de equipamentos sobre calibração e/ou verificação dos sensores de refrigeração.
Para obter mais informações, consulte o Guia de Boas Práticas GAMP: Uma Abordagem Baseada em Risco para Gerenciamento de Calibração
(Referência 29, Apêndice 5).
O desenvolvimento de uma estratégia integrada com a extensão da manutenção de rotina pode fornecer uma abordagem mais econômica do que
aquela em que todos os sensores são calibrados rotineiramente em vários pontos.
Um exemplo de tal estratégia desenvolvida com base em uma simples avaliação de risco está incluído na Seção 12 (Apêndice 1) deste Guia.

11 Rastreabilidade do Produto
11.1 Visibilidade da Cadeia de Suprimentos
A rastreabilidade do produto na cadeia de suprimentos inclui a rastreabilidade de documentação e materiais e o local usado para equipamentos de
medição de temperatura durante o teste. Esta seção fornece informações básicas sobre este tópico e requisitos e tecnologias relacionados. Esta tecnologia
pode ser benéfica no caso de um recall.
O objetivo é ter visibilidade de ponta a ponta do medicamento dentro de uma cadeia de suprimentos farmacêutica existente, incluindo duas considerações
principais:
1. extensão da rastreabilidade (por exemplo, interna, externa de ponta a ponta ou apenas no ponto de venda)
2. hierarquia de rastreabilidade (por exemplo, nível de lote, palete, caixa ou unidade)
No momento da publicação, o nível de visibilidade do produto pode ser limitado ao nível do lote para medicamentos que são enviados de um
fabricante para um parceiro comercial a jusante. Depois que o medicamento é recebido e vendido ou transferido para parceiros comerciais subsequentes,
a visibilidade do produto no nível do lote diminui significativamente, pois a exigência de rastreamento do produto por lote é exigida pelos regulamentos
locais.3 A visibilidade no nível da unidade geralmente não existem, embora possam ser fornecidos para alguns produtos especializados.
A cadeia de suprimentos farmacêutica pode ser complexa, pois os produtos podem mudar de mãos muitas vezes desde que saem das instalações do
fabricante e, por fim, são dispensados a um paciente, conforme ilustrado na Figura 11.1. Os produtos podem ser comercializados entre atacadistas em
diferentes países para oferecer preços mais favoráveis. (Na União Europeia, isso pode ser conhecido como “comércio paralelo”.4 ) Os produtos podem estar
sujeitos a vários regulamentos, às vezes inconsistentes, ao cruzarem fronteiras geográficas.
Figura 11.1: Cadeia de Suprimentos Farmacêuticos
3 Atualmente, existem várias exceções a isso nos Estados Unidos, onde a lei estadual (por exemplo, Flórida) exige o rastreamento de um produto do Distribuidor
Autorizado de Registro (ADR) até a farmácia por meio do uso de um “pedigree”. Um pedigree é usado para documentar as transações à medida que o produto passa
pela cadeia de suprimentos legítima. Outros estados dos EUA, como a Califórnia, a FDA e a EMA, também têm regulamentos em vigor, pendentes ou em consideração
(no momento da publicação).
4 O comércio paralelo refere-se ao comércio de bens de marca legalmente dentro e entre todos os países membros da UE. O comércio paralelo atualmente não é autorizado
com nos EUA.

11.2 Rastreabilidade
Uma organização global (GS1)5 desenvolveu uma abordagem em que a rastreabilidade do produto de ponta a ponta pode ser alcançada,
o que permite um maior grau de visibilidade do produto dentro da cadeia de suprimentos. Existem dois aspectos da rastreabilidade:
1. rastrear o caminho que um produto percorreu ao longo da cadeia de suprimentos e identificar a mudança de posse física e/ou propriedade6
do produto conforme ele se movia por essa cadeia de suprimentos (ou seja, cadeia de custódia/cadeia de propriedade)
2. rastrear onde o produto está atualmente dentro da cadeia de suprimentos e se estiver em trânsito, disposição atual do
produtos
Rastreabilidade é o termo usado para definir rastrear e rastrear, pois rastreamento e rastreamento podem não ser diferenciados.
A implementação de uma solução de rastreabilidade deve ser projetada com base em casos de uso específicos. Esses casos de uso podem ser
obtidos de processos de negócios atuais, juntamente com quaisquer novos processos de negócios necessários. Padrões existentes,7 por
exemplo, simbologia de código de barras, RFID, repositórios de banco de dados e infraestrutura de TI devem ser compreendidos para definir
adequadamente novos casos de uso de negócios. Uma análise de lacunas pode então ser realizada para concluir a fase de planejamento de um projeto.
A Figura 11.2 mostra como a rastreabilidade pode ocorrer por meio de um parceiro comercial acima e um parceiro comercial abaixo da cadeia
de suprimentos. Para visibilidade completa (por exemplo, de ponta a ponta), uma solicitação seria feita por um parceiro comercial ou de
rastreabilidade8 através da cadeia de suprimentos. Cada participante9 da cadeia de abastecimento forneceria então as informações
eletrônicas de volta à entidade solicitante.
A Figura 11.3 ilustra uma visão do futuro da rastreabilidade, à medida que a tecnologia progride. Quando uma solicitação é feita sobre um
produto que passou pela cadeia de suprimentos, um serviço de descoberta10 forneceria informações sobre qual parceiro comercial ou de
rastreabilidade teve contato físico ou propriedade do produto. O solicitante poderá então contatar diretamente cada parceiro sem passar pela
cadeia de abastecimento de forma sequencial.
5 A GS1 é uma organização global dedicada ao projeto e implementação de padrões e soluções globais para melhorar a eficiência e a visibilidade da cadeia de suprimentos global. Mais
informações podem ser encontradas em www.gs1.org.
6 Um destinatário de um produto não precisa necessariamente tomar posse física de um produto, mas mantém a propriedade do produto, como no caso de uma transferência de doca
para doca.
7
Exemplos de padrões existentes são: •
www.epcglobalinc.org/standards •
www.hibcc.org/index.htm •
www.gs1.org/barcodes/technical/genspecs/ •
www.gs1.org/sectors/healthcare/ 8 A
parceiro de rastreabilidade é qualquer parceiro para o qual as informações comerciais são compartilhadas. Um parceiro não implica necessariamente que exista um
relacionamento direto, pois os “parceiros” podem estar em vários graus de separação dentro da cadeia de suprimentos.
9 Um participante pode ser uma entidade que tenha ou tenha tomado posse física e/ou propriedade de um produto.
10
Discovery Service é um padrão EPC Global que está atualmente (no momento da publicação) em desenvolvimento. O conceito do Discovery Service é análogo a um
motor de busca utilizado na internet.

Figura 11.2: Rastreabilidade (Atual – One Up/One Down)
Figura 11.3: Rastreabilidade (Futuro)
11.2.1 Habilitadores
Os dados de rastreabilidade devem incluir informações sobre:
• Quem? (parceiro de negócios)
• Onde? (localização)

• Quando? (data hora)
• O que? (item rastreável)
• O que aconteceu? (evento)
Existem três principais facilitadores para rastreabilidade:
1. portador de dados
2. banco de dados
3. Infraestrutura de TI
Cada ativador tem um propósito e uma complexidade inerente, mas deve poder ser parte integrante de um sistema coeso e interoperável que forneça
a funcionalidade necessária.
Vários facilitadores precisam estar disponíveis para implementar a rastreabilidade. O escopo da implementação deve abranger o rastreamento interno
(dentro de uma organização) e o rastreamento externo (entre parceiros comerciais) para visibilidade completa de ponta a ponta em toda a cadeia de
suprimentos.
Os capacitadores permitem a visibilidade da cadeia de suprimentos. A GS1 publicou uma série de normas que abrangem os aspectos de
design e implementação de capacitadores. Se os facilitadores não estiverem em conformidade com os padrões da indústria, a interoperabilidade pode
ser prejudicada e a rastreabilidade total também pode ser prejudicada ou impedida. As organizações podem implementar a rastreabilidade de diferentes
maneiras e ter diferentes objetivos para a implementação, com base em:
•
papel na cadeia de suprimentos (por exemplo, fabricante, distribuidor ou distribuidor)
• caso de negócios (custo e benefícios)
•
diversidade de produtos e ambiente regulatório
Ao determinar como implementar cada facilitador para uma organização, os processos de negócios, os requisitos do cliente e os requisitos regulatórios
(quando aplicável) devem ser usados para determinar o nível de tecnologia a ser implementado para atingir a melhoria da cadeia de
suprimentos e a visibilidade do produto.
O Padrão Global de Rastreabilidade GS1 em Saúde (GTSH) (Referência 34, Apêndice 5) fornece uma estrutura de como a rastreabilidade pode ser
alcançada.
11.2.2 Portadores de Dados
Os suportes de dados são métodos de representação de informações sobre um produto em um formato legível por máquina. Os suportes de dados
podem assumir a forma de um código de barras linear, código de barras bidimensional (2D) e etiqueta RFID. Para produtos que passam pela cadeia de
suprimentos, os dados codificados no suporte devem ter um número de identificação que identifique exclusivamente a classe do objeto.11 O método para
codificar as informações em um suporte de dados dependerá de qual padrão de simbologia uma organização usa. Existem vários padrões disponíveis,
como GS1 ou HIBC para códigos de barras e EPC Global para tags RFID.
11 Uma classe de objeto é usada para descrever um produto distinto que se move pela cadeia de suprimentos.

Um fabricante pode optar por codificar dados adicionais concatenando duas ou mais informações em um código de barras,12 por exemplo, ao
serializar uma unidade, caixa e/ou palete. Quanto mais informações codificadas, maior e, portanto, mais espaço necessário para imprimir o código
de barras na embalagem do produto ou na unidade logística.
11.2.2.1 Serialização
O conteúdo de um suporte de dados pode variar desde a classe de objeto13 até a identificação de um lote, palete, caixa ou unidade dentro de uma
classe de objeto. A serialização permite a rastreabilidade incorporando um número de série exclusivo em um suporte de dados, juntamente com
o identificador de classe de objeto, em um nível de embalagem especificado. A serialização de nível de embalagem usada geralmente é determinada
por um processo de negócios.
A serialização pode começar com o nível do lote, usando identificações regulamentares existentes de um número de lote por lote.
No entanto, isso pode não oferecer o nível necessário de rastreabilidade dentro da cadeia de suprimentos. A serialização deve ser
implementada no nível de embalagem desejado. O nível de serialização indicará o nível de visibilidade que um produto tem ao longo da cadeia
de suprimentos, por exemplo, se o nível de rastreabilidade de um produto for no nível da unidade, o componente da embalagem que passa
pelo ponto de venda precisaria ser serializado com um número de série único. Quando este número está associado à classe do objeto, o produto pode
ser identificado de forma única através deste identificador (número de série + classe do objeto).
A agregação é um método de serialização em que uma hierarquia é estabelecida, registrada e mantida até o momento em que um relacionamento
pai-filho precisa ser quebrado. Por exemplo, se o requisito é ter rastreabilidade de uma unidade específica dentro de um pedido de milhares de
unidades sem abrir fisicamente cada caixa ou palete, uma hierarquia pai-filho estabelecida deve vincular números de série de unidades individuais a
um número de série de caixa específico que, em turno seria vinculado a um número de série de palete específico.
Se o resultado for determinar que o produto (em uma embalagem lacrada e não adulterada) recebido no final da cadeia de suprimentos é genuíno, a
agregação não é necessária.
Autenticação de ponto de distribuição é um método de serialização onde uma unidade que passa pelo registro de ponto de venda é serializada.
A autenticação de um identificador pode ocorrer em cada ponto da cadeia de abastecimento onde o produto muda fisicamente de mãos e/ou
propriedade, não apenas no final da cadeia de abastecimento (onde o produto é distribuído).
A autenticação pode exigir verificação física de todos os identificadores, portanto, a escolha do portador de dados é importante.
A autenticação de vários identificadores exclusivos em uma caixa ou palete pode ser concluída pela verificação física do pai e por meio de inferência;
inferir-se-ia que as crianças também foram verificadas.
Ambas as abordagens de autenticação (cada unidade física ou usando inferência) têm problemas inerentes.
11.2.3 Banco de Dados
Os bancos de dados geralmente são o método preferido de armazenamento para grandes aplicativos multiusuário, onde é necessária a coordenação
entre muitos usuários. Os dados gerados durante o processo de serialização devem ser organizados, armazenados e compartilhados pelos
aplicativos internamente em uma organização e externamente com parceiros de negócios. Uma arquitetura de banco de dados bem projetada ajudará
a evitar erros de aplicativo ao usar o sistema, dificultando a compreensão e o controle do fluxo de dados nesses aplicativos. É uma prática
recomendada para uma organização separar os bancos de dados para seu uso interno e externo.
12 Informações adicionais podem ser codificadas em uma etiqueta RFID; no entanto, devido às limitações de capacidade de memória de um tag, a quantidade de dados codificados é
limitado.
13
Usar a classe de objeto como um ativador não exigiria serialização.

11.2.3.1 Aplicativos de banco de dados internos
Os aplicativos de banco de dados que gerenciam os processos de negócios internos para serialização e lidam com o produto serializado
ao longo de seu ciclo de vida até que seja despachado para o parceiro de negócios normalmente incluem:
• ERP
• MES
• WMS
• SCADA
Os dados gerados durante o processo de serialização da unidade serão homogêneos e é importante garantir que não sejam
duplicados desnecessariamente em diferentes aplicativos, aumentando as despesas gerais para manter vários bancos de dados.
Para adicionar o contexto de negócios aos dados de serialização, uma variedade de eventos (por exemplo, comissionamento,
decomissionamento, despachado) deve ser capturada pelos operadores usando scanners ou sistemas de visão. À medida que o produto
avança na cadeia de suprimentos, os aplicativos de banco de dados devem permitir o reprocessamento do produto, a modificação
das relações de agregação e a correção de erros do operador.
11.2.3.2 Aplicativos de banco de dados externo
Um repositório global para hospedar os dados de serialização, dados de eventos e dados mestre para fins de compartilhamento de
informações com parceiros de negócios externos deve ser construído de acordo com o padrão do setor (por exemplo, GDSN, EPCIS)
para garantir o fluxo suave de informações em todo o comércio parceiros. A comunicação do parceiro comercial, a segurança e a integridade
dos dados e a interoperabilidade são as principais áreas de foco durante a implantação desses aplicativos de banco de dados.
11.2.4 Infraestrutura de TI
Infraestrutura de TI é um termo geral usado para representar coletivamente os ativos e recursos de TI que gerenciam redes, computação,
armazenamento, segurança e gerenciamento de aplicativos de banco de dados.
O gerenciamento da infraestrutura de TI deve auxiliar em:
• reduzindo a duplicação de esforços
• garantir a adesão aos padrões
• melhorar o fluxo de informações em todos os sistemas de informação
• promover a adaptabilidade necessária para um ambiente mutável
• garantir a interoperabilidade entre entidades organizacionais e externas
A infraestrutura de TI eficiente, segura e interoperável é um facilitador essencial para obter visibilidade da cadeia de suprimentos.
Apêndice 1
Gestão de riscos de qualidade baseada na ciência


Apêndice 1 Gestão da Cadeia de Frio
12 Apêndice 1 - Gestão de riscos de qualidade com base científica
A gestão de riscos é uma aplicação sistemática de políticas, procedimentos e práticas de gestão para a tarefa de identificar, avaliar, controlar
e monitorar riscos. Normalmente é um processo iterativo.
A gestão de riscos deve ser baseada em boa ciência e compreensão do produto e do processo - por exemplo, uma compreensão dos Atributos
Críticos de Qualidade (CQAs) - que é baseada e, em última análise, rastreável até a submissão regulamentar relevante.
Técnicas qualitativas ou quantitativas podem ser usadas. O foco deve estar no risco representado à segurança do paciente e à qualidade do
produto.
A gestão de riscos deve reduzir os riscos a um nível aceitável. A eliminação completa do risco não é prática nem necessária.
Para uma determinada organização, uma estrutura para tomar decisões de gerenciamento de riscos deve ser definida para garantir a
consistência da aplicação entre as funções. Tal estrutura é implementada de forma mais eficaz quando é incorporada ao Sistema de Gestão da
Qualidade como um todo.
12.1 Gestão de Riscos de Qualidade para Qualificação de Equipamentos
Algumas organizações estão se afastando do modelo tradicional de qualificação (IQ, OQ, PQ) para uma abordagem baseada em risco e ciência
com o objetivo de identificar as áreas de risco para a qualidade do produto (e, portanto, para a segurança do paciente), melhorando o foco
nesses aspectos do projeto e operação do equipamento. ASTM E2500-07 (Referência 19, Apêndice 5) fornece um guia padrão para esta
abordagem e a diretriz ICH (Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos
para Uso Humano) ICH Q9 (Referência 4, Apêndice 5) descreve uma abordagem sistemática para a gestão de riscos de qualidade.
Dois exemplos que mostram a utilização de uma abordagem baseada em risco são descritos aqui.
Exemplo Um
O ICH Q9 define dois princípios primários de gerenciamento de riscos de qualidade:
1. A avaliação do risco à qualidade deve ser baseada no conhecimento científico e, em última análise, vinculada à proteção
do paciente.
2. O nível de esforço, formalidade e documentação do processo de gerenciamento de riscos de qualidade devem ser
compatível com o nível de risco.
O ICH Q9 destina-se a aplicação geral na indústria farmacêutica.
O exemplo aqui descrito considera a qualificação de uma câmara frigorífica apresentando o processo de gestão de riscos de qualidade
composto pelos seguintes elementos:
• Avaliação de risco
-Identificação de Risco
- Análise de risco
- Avaliação de risco

Gestão da Cadeia de Frio Apêndice 1
• Controle de risco
- Redução de risco
- Aceitação de Risco
• Comunicação de Risco
• Revisão de risco
Existem várias maneiras de usar uma abordagem baseada em risco - este anexo descreve um exemplo, Guia ISPE: Uma abordagem baseada
em risco e ciência para entrega de instalações, sistemas e equipamentos (em desenvolvimento no momento da publicação, Referência 27 , Apêndice
5) fornecerá mais informações sobre a adoção de uma abordagem baseada em risco.
Estágio um:
O seguinte é um exemplo dessa abordagem usada para a qualificação de uma câmara frigorífica. Neste exemplo, as Boas Práticas de Engenharia
(GEPs) são usadas para fornecer evidências documentadas de que a câmara frigorífica está instalada e opera de acordo com a especificação do
projeto por meio dos seguintes documentos:
12.1.1 Verificação da Instalação
O comissionamento incluiria uma inspeção da instalação para garantir que está de acordo com as especificações com uma revisão dos
desenhos, mas não necessariamente uma verificação dos dados. Um aumento no escopo com um formato definido para documentar as
verificações é adequado para atender aos requisitos de um “IQ” conforme definido acima.
O trabalho é realizado no ambiente GEP.
Da mesma forma, a colocação em funcionamento e os testes de engenharia atenderiam aos requisitos de um “OQ” conforme definido acima
12.1.2 A Avaliação de Risco
O processo de avaliação de riscos é usado para:
•
identificar
• analisar
• avaliar os riscos
Existem muitas maneiras de fazer isso, um exemplo é descrito aqui.
O formulário mostrado é preenchido da seguinte forma:
•
Identifique o risco potencial para a segurança do paciente/qualidade do produto na coluna apropriada.
• Defina as fontes potenciais do risco definido na terceira coluna - considere apenas os riscos "reais" - não é provável que
exemplo de que um meteorito atingindo a câmara fria seria um risco que valeria a pena avaliar.
• Para cada risco potencial, defina os controles para esse risco a partir de:
- Projeto de equipamento (quarta coluna)
-
Sistemas de Qualidade (quinta coluna)

Nesta aplicação, os controles de procedimento estão incluídos, bem como o teste durante o comissionamento está incluído como um sistema de
qualidade – ou seja, a verificação de que um controle de projeto opera conforme especificado e os procedimentos incluem controles específicos que a
avaliação identificou.
•
Na coluna oito, registre como o risco seria detectado se o controle de risco falhasse.
Neste exemplo, a pontuação (colunas três, seis e nove) é preenchida da seguinte forma:
• A avaliação de risco pode ser pontuada usando sistemas de pontuação padrão com o risco categorizado.
Se a avaliação for realizada numa fase inicial, pode ser utilizada para rever o projeto ou definir aspetos a considerar nos procedimentos de
operação/manutenção.
Alternativamente, pode ser usado para desenvolver uma lista de aspectos que requerem verificação, antes de liberar o sistema para uso operacional,
essencialmente “qualificando” o sistema.
Tabela 12.1: Definições dos Critérios de Classificação de

Risco (Exemplo de tabelas de pontuação conforme usado para o exemplo de avaliação acima)
RatingSEVERITY do efeito da falha (Sistema/ probabilidade de Capacidade de DETECTAR a

Equipamento) OCORRÊNCIA falha
9 Grave – impacto sério no QA de Frequente – a falha é quase a saída do sistema/ Controles existentes absolutamente
equipamento. Impacto no atributo inevitável. Falhas consistentes incertos não podem detectar o
de qualidade do produto final. observadas (por exemplo, uma vez por semana). falha. Nenhum controle está em vigor.
7 Maior – impacto significativo para QAProvável – falha é provável e ocorrerá na saída do Remota – chance remota de que
sistema/equipamento. Possível ocorrem na maioria das circunstâncias. controles irão detectar a falha.
impacto no atributo de qualidade do Falhas repetidas observadas (por exemplo, um controle pode estar em vigor, mas é uma
produto final. vez por mês). não testado ou não confiável.
5 Moderado - possível impacto no controle Ocasional – a falha é provável em algum Moderado - uma chance moderada
de qualidade da saída do sistema/ momento e foi que o controle detectará o
equipamento. Nenhum impacto no observado (por exemplo, uma vez por ano). falha.
atributo de qualidade do produto final.
3 Menor – impacto menor no controle de qualidade do Improvável – falha pode ocorrer na Alta – muito provável que o controle detecte
saída do sistema/equipamento.algum momento. Somente incidentes isolados sem a falha.
impacto na qualidade do produto final observados (por exemplo, uma vez atributo.
a cada 5 anos).
1 Insignificante – sem impacto no controle de qualidade do Remoto – a falha é Quase certo - o controle irá
extremamente a saída do sistema/improvável. Sem histórico de falha. equipamento. detectar a falha em quase todas as instâncias.
Nenhum impacto no atributo de
qualidade do produto final.

Tabela 12.2: Limites de Risco para Gravidade e Probabilidade de Ocorrência
Gravidade do risco
1 3 5 7 9
Insignificante Menor Moderado Principal Forte
ocorrência
de
9 – Frequente Médio Médio Alto Alto Alto
7 – Provavelmente Baixo Médio Alto Alto Alto
5 – Ocasional Baixo Médio Médio Alto Alto

Probabilidade
3 – Improvável Baixo Baixo Médio Médio Alto
1 – Remoto Baixo Baixo Baixo Baixo Médio
Tabela 12.3: Limiares de risco para avaliações de risco com três classificações
Detecção
Nível de risco 1 3 5 7 9
da Tabela 12.2 Quase Alto Moderado Controlo remoto Absolutamente
Certo Incerto
Classificação
Alto Baixo Médio Alto Alto Alto

Risco
Médio Baixo Baixo Médio Alto Alto
Baixo Baixo Baixo Baixo Médio Médio
Estágio Dois:
Se os valores de risco forem considerados aceitáveis, a avaliação de risco e os resultados podem ser comunicados à equipe e à gestão.
Se não forem, o projeto e os sistemas de qualidade podem ser revistos e revistos, até que o projeto e os controles sejam considerados
para fornecer um perfil de risco aceitável.
Estágio Três:
Revisão de risco:
A gestão de riscos deve ser uma parte contínua do processo de gestão da qualidade. Um mecanismo para revisar ou monitorar eventos deve
ser implementado.
A saída e os resultados do processo de gerenciamento de riscos devem ser revisados periodicamente para levar em consideração novos
conhecimentos e experiências. Uma vez iniciado um processo de gerenciamento de riscos de qualidade, esse processo deve continuar a ser
utilizado para eventos que possam afetar a decisão original de gerenciamento de riscos de qualidade, sejam esses eventos planejados
(por exemplo, resultados de revisão de produtos, inspeções, auditorias, controle de mudanças) ou não planejado (por exemplo, causa
raiz de investigações de falha, recall).
Use os dados coletados pelo sistema de qualidade para encontrar oportunidades para minimizar ainda mais os riscos de GMP.
Tabela
12.4:
Limites
de
pontuação
risco
1 Risco
potencial
de
referência
para Parâmetros
Críticos
do
Processo Atributos
Críticos
de
Qualidade Aspectos
Críticos Avaliação
de
Risco
de
Sala
Fria
-Sala
Usada
para
Armazenar
Produto
Acabado
Otemperatura.
produto
se
degrada
por
não
manter
a Segurança
do
Paciente
ou
à
Qualidade
do
Produto?)
Temperatura
variável
no
quarto Origem
do
Risco
(Como
pode
ocorrer
o
risco
à controlado
para
garantir
que
o
processo
produza
a
qualidade
desejada. Um
parâmetro
de
processo
cuja
variabilidade
tem
impacto
no
atributo
crítico
de
qualidade
e,
portanto,
deve
ser
monitorado
ou Uma
propriedade
ou
característica
física,
química,
biológica
ou
microbiológica
que
deve
estar
dentro
de
um
limite
apropriado, aspectos
críticos
dos
sistemas
de
fabricação
são
normalmente
funções,
recursos,
habilidades
Ose
desempenho
ou
características
necessárias
para
oprocesso
e
sistemas
de
fabricação
para
garantir
a
qualidade
consistente
do
produto
e
asegurança
do
paciente.
Eles
devem
ser
identificados
e
documentados
com
base
na
compreensão
científica
do
produto
e
do
processo.
Falha
do
sistema
de
refrigeração gama,
ou
distribuição
para
garantir
a
qualidade
do
produto
desejado.
Gravidade
Os
sinais
de
alarme
do
SAT
incluirão
um
teste
funcional
de
refrigeração
de
serviço
do
sistema
que
desativará
o
sistema
de
serviço
e
iniciará
automaticamente
osistema
de
espera. Estantes
localizadas
em
áreas
não
sujeitas
a
variações
significativas
de
temperatura
em
uso. temperatura
necessária. O
sistema
é
especificado
para
manter
o (instrumentação,
alarmes
e
intertravamentos)
Como
o
projeto
mitiga
essa
fonte
de
risco?
esta
fonte
de
risco
operacional
incluirá
ação
em
Ocaso
de
alarme.
SOP alarmes. PM
é
usado
para
calibrar
os
sensores
de
temperatura
do
sistema
de
monitoramento. O
mapeamento
será
as
localizações
dos
sensores
de
temperatura. Será
verificado
através
do
mapeamento
de
temperatura
dos
locais
de
armazenamento
do
produto
durante
o
comissionamento. Como
os
sistemas
de
qualidade
do
site
mitigam
(SOPs)?
Ocorrência
Baixo;
Médio;
Alto (Apêndice
B
do
BP) Ocorrência probabilidade
de Gravidade
e Classificação
para Risco
provisório
Alarme
do
sistema
de
controle Alarme
do
sistema
de
monitoramento Quais
mecanismos
detectariam
o
resultado
se
o
risco
ocorresse?
Detecção
Baixo;
Médio;
Alto (Apêndice
B
do
BP) Classificação
de
Detecção (Coluna
H)
e Classificação provisório Nível
de
Risco
Final
Comentários
– Temperatura
do
quarto Temperatura
do
produto
4
Tabela
12.4:
Limites
de
pontuação
risco
(continuação)
3 2 Risco
potencial
de
referência
para
Segurança
do
Paciente
ou
à
Qualidade
do
Produto?)
A
porta
permanece
aberta
fora
das
faixas
normais
de
operação
especificadas Falha
de
uma
válvula
de
controle
do
refrigerador
da
unidade Falha
de
um
ventilador
do
refrigerador
da
unidade temperatura
controle
do
resfriador
da
unidade
Falha
do
sensor
de Origem
do
Risco
(Como
pode
ocorrer
o
risco
à
Alarme
no
tempo
de
porta
aberta Monitoramento
da
temperatura
de
descarga monitoramento
atual
incluirá
ventiladores
do
refrigerador
Oda
unidade
com
alarme
em
caso
de
falha
do
ventilador.
SAT
de RTDs
são
muito
robustos
quando
usados
neste
ambiente
de
baixa
tensão
e
não
são
propensos
a
desvios. intertravamentos
e
alarmes.
especificado
como
RTD's,
falha
de
circuito
aberto
ou
fechado
em
espera
do
sensor/
fiação
associada
dará
um
alarme
do
sistema
de
controle. sensores
são A
temperatura (instrumentação,
alarmes
e
intertravamentos)
Como
o
projeto
mitiga
essa
fonte
de
risco?
esta
fonte
de
risco
Os
operacional
incluirá
ação
em
Ocaso
de
alarme.
SOP O
SAT
incluirá
um
teste
funcional
dos
alarmes. O
PM
incluirá
a
verificação
do
desempenho
refrigerador
da
unidade. operacional
incluirá
ação
em
Ocaso
de
alarme.
SOP teste
funcional
dos
alarmes. operacional
incluirá
ação
em
Ocaso
de
alarme.
SOP O
SAT
incluirá
um
teste
funcional
do Como
os
sistemas
de
qualidade
do
site
mitigam
(SOPs)?
Baixo;
Médio;
Alto (Apêndice
B
do
BP) Ocorrência probabilidade
de Gravidade
e Classificação
para Risco
provisório
Alarme
do
sistema
de
controle
da
porta O
sistema
de
monitoramento Alarme
do
sistema
de
controle Alarme
do
sistema
de
controle Quais
mecanismos
detectariam
o
resultado
se
o
risco
ocorresse?
Baixo;
Médio;
Alto (Apêndice
B
do
BP) Classificação
de
Detecção (Coluna
H)
e Classificação provisório Nível
de
Risco
Final
Comentários
–
são… Dependendo
de
onde
eles

Estágio Quatro:
Para qualificar o equipamento e mostrar que o perfil de risco é o perfil real em operação, deve-se verificar o funcionamento correto dos controles
de risco.
Isso pode ser feito usando um “relatório de resumo de verificação” para referência cruzada onde o controle foi testado, juntamente com a
confirmação de que os outros requisitos necessários para liberar o sistema para uso estão em vigor, por exemplo:
• O sistema está no sistema de gerenciamento de manutenção.
• Os instrumentos estão no sistema de gerenciamento de calibração.
• Os procedimentos estão em vigor para:
-
operativo
- monitoramento
-
limpeza
- ação em caso de alarme
- manutenção
Exemplo Dois
Uma segunda opção que poderia ser usada, com base no processo de avaliação de componentes descrito no ISPE Baseline®
Guia sobre Comissionamento e Qualificação (Referência 24, Apêndice 5), é usar os resultados da avaliação do componente para definir o escopo
do sistema para comissionamento e para qualificação, como um híbrido entre as duas abordagens descritas acima.
• Defina os limites do sistema:
• A câmara resfriada, incluindo caixa, portas, racks e unidades de resfriamento.
• Conduza a avaliação de risco do componente seguindo os princípios descritos no ISPE Baseline® Guide on
Comissionamento e Qualificação (Referência 24, Apêndice 5).
Os componentes devem ser classificados como componentes críticos de um sistema crítico de GMP se a resposta a uma ou mais das seguintes
perguntas (Q1 a Q7) for 'Sim' 1:
•
O componente é utilizado para demonstrar conformidade com o processo registrado?
• A operação ou controle normal do componente tem efeito direto na qualidade do produto (sem
monitoramento independente dos parâmetros críticos por outro componente crítico de GMP? Por exemplo, monitorar ou controlar um
parâmetro operacional ou de desempenho crítico ou chave).
•
A falha ou alarme do componente terá um efeito direto na qualidade ou eficácia do produto (quando a falha ou alarme não for detectado
por outro componente no mesmo sistema ou sistema separado?)
• As informações deste componente são registradas como parte dos dados de liberação do lote de registro de lote ou outra
documentação de BPF?

• O componente entra em contato com o produto ou outros componentes (incluindo excipientes, ingredientes,
solventes ou materiais de processamento ou com utilidades que entram em contato com o produto)?
• O componente controla os elementos críticos do processo que podem afetar a qualidade do produto sem verificação independente
do desempenho do sistema de controle?
• O componente é usado para criar ou preservar o status crítico do sistema sem monitoramento independente dos parâmetros
críticos por outro componente crítico de GMP?
Observe que o texto em itálico foi adicionado ao texto do Guia ISPE Baseline® sobre Comissionamento e Qualificação
(Referência 24, Apêndice 5) como esclarecimento.
Os componentes devem ser classificados como componentes não críticos de um sistema crítico de GMP se a resposta a todas as
perguntas acima (Q1 a Q7) for 'Não' 1.
Tabela 12.5
ComponentDescription Tag P&ID Perguntas de avaliação Comentários CIA2

No. Não. Sim/Não (S/N) (se aplicável)
1234567
TBA Instalação - forneceN/ANoNoNoNoNoNoNoNCAqualquer falha deste sistema segregado seria uma área isolada.
visto imediatamente.
TBA Porta N/ANoNoNoNoNoNoNoNCQualquer falha deste sistema seria imediatamente vista

pelos operadores.
TBA Racking – fornecidoN/ANoNoNoNoNoNoNoNCQualquer falha deste sistema de armazenamento pré-definido

seriam locais, imediatamente vistos maximizando a área pelos operadores. capacidade de armazenamento.
TBA Iluminação – permiteN/ANoNoNoNoNoNoNoNCAqualquer falha deste operador para ver o sistema seria
rotulagem/localização imediatamente vista. Tag.
TBA Condensador/ N/ANoNoNoNoNoNoYesNCEstes itens seriam

sistema de compressor ser considerado em
e tubulação - da mesma forma que um
fornece um meio de sistema de água gelada
resfriamento. para planta HVAC, ou
seja, como impacto indireto.

Tabela 12.5 (continuação)
ComponentDescription Tag P&ID Perguntas de avaliação Comentários CIA2

No. Não. Sim/Não (S/N) (se aplicável)
1234567
TBA Evaporador e N/ANãoSimSimNãoNãoNãoSimCEstes itens são

ventilador – distribuir e crítico para a unidade
resfriar o meio de mapeamento
resfriamento dentro do de temperatura -
espaço. qualquer
alteração pode invalidar o
mapeamento de
temperatura original
- portanto, eles
precisam ser
qualificados e mantidos sob
Controle de
mudança de GMP.
TBA Painéis de controle N/ANoNoNoNoNoNoNoNCNota: o

– fornecem ambiental
sequenciamento das sistema de
unidades de monitoramento é o alarme GMP
refrigeração em sistema.
espera, alarmes de
engenharia do sistema.
TBA Ambiental N/ASimNãoNãoSimNãoNãoNãoCVeja acima.

Sistema de monitoramento
TBA Sensores de controle N/ANoNoNoNoNoNoNoNCQualquer alteração pode

invalidar o
mapeamento de
temperatura devido
ao impacto do sistema de
refrigeração.
Observação 1: As perguntas são usadas como orientação, mas a experiência ou o julgamento de especialistas no assunto podem ser
usados para determinar a classificação final. Isso deve ser documentado na seção de comentários do formulário.
Nota 2: Avaliação de Impacto de Componente (CIA); GMP Crítico (C); GMP não crítico (NC).
Apêndice 2
Regulamentos atuais por país e
Orientação Regulatória

13 Apêndice 2 - Regulamentos Atuais por País e

Orientação Regulatória
Embora tenham sido feitos todos os esforços para garantir que esta lista esteja completa no momento da publicação, ela é fornecida como um
guia para ajudar os leitores a confirmar os regulamentos aplicáveis atuais
Tabela 13.1: Regulamentos Atuais por País e Orientação Regulatória
País Regulamentos/órgão regulador/orientação
Argentina Poder Executivo do Governo, Decreto 248/2009, Boletim Oficial da República Argentina, Nº 31.624, 30
de março de 2009, http://www.anmat.gov.ar/Legislacion/Medicamentos/ Decreto_248-2009.pdf
Ley de Regulacion de la Cadena de Frio de los Medicamentos, nº 26.492, 11 de março de 2009, http://
www.puntofocal.gov.ar/doc/arg2009/248.pdf
Austrália Guia GMP da Agência de Produtos Terapêuticos (TGA) “Código Australiano de Boas Manufaturas
Prática de Medicamentos”
“Código Australiano de Boas Práticas de Venda por Atacado para Produtos Terapêuticos para Uso Humano”
“Código Australiano de Boas Práticas de Venda Atacadista de Medicamentos, Tabelas 2, 3, 4 e 8”
Áustria Consórcio Austríaco de Atacadistas (Arge Pharmazeutika) “Código de Conduta para o

Transporte de Medicamentos na Áustria”
Brasil14 Agência Nacional de Vigilância Sanitária do Brasil
Canadá GUIA-0001 Diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (GMP) - Edição de 2009
GUIA-0069 Diretrizes para Controle de Temperatura de Medicamentos durante Armazenamento e

Transporte
China Regulamentos relacionados:
<regulamentação de monitoramento de distribuição de medicamentos>edição

de 2007 <regulamentação de armazenamento e envio de vacinas>edição
de 2006 <regulamentação de distribuição e vacinação de vacinas>edição de 2005
UE Diretiva: EC/2001/83 (lista os regulamentos aplicáveis), EC/1394/2007, EC/1902/2006,

EC/2001/20
Orientação: 94/C 63/02 Diretrizes sobre Boas Práticas de Distribuição de Medicamentos para
Uso Humano, Volume 9 (Farmacovigilância) e Volume 10 (Ensaios Clínicos)
Os países não membros também podem ter orientações específicas.
por exemplo, Reino Unido: Notas para Requerentes e Titulares de uma Licença de Revendedor Atacadista -
Apêndice 1 (Controle e Monitoramento de Temperaturas de Armazenamento e Transporte)
Índia Diretrizes da Organização de Produtores Farmacêuticos da Índia (OPPI) sobre Cadeia de Frio
Produtos farmacêuticos
14 Os regulamentos GMP para a maioria dos países da América Latina são baseados em relatórios técnicos da OMS, dependendo do grau de desenvolvimento,
incluindo: • Relatório Técnico Trigésimo Segundo da OMS. Anexo 1. Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos: 1,2 h, 2,1 c (vi), 2,1 h, 11,11 a
11,16. • Trigésimo sétimo relatório técnico da OMS. Anexo 4. Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos: Princípios Gerais: 2,1 h, 8,2 d, 9,8 h,
11.7, 12.8, 12.15 a 12.19.

Tabela 13.1: Regulamentos Atuais por País e Orientação Regulatória (continuação)
País Regulamentos/órgão regulador/orientação
Cingapura Não há agências que governem especificamente a cadeia de frio. As seguintes agências regulam a importação
em geral.
Autoridade de Ciências da Saúde
Grupo de Regulamentação de Produtos de Saúde (HPRG)

• Medicamentos e produtos farmacêuticos de ensaios clínicos
Departamento Aduaneiro de Narcóticos
• Esta agência está se concentrando nas drogas mais graves que podem ser usadas indevidamente pelo público
“drogas controladas” (heroína, cocaína, etc.)
Se o produto farmacêutico contiver algum tipo de vírus ou bactéria patogênica, o Ministério da Saúde (MS) seria outro
órgão de controle a ser levado em consideração.
África do Sul Departamento de Saúde, República da África do Sul; As Boas Práticas de Venda Atacadista para
Atacadistas, Distribuidores e Entrepostos Alfandegados, Conselho de Controle de Medicamentos
Guia do Conselho Irlandês de Medicamentos da Irlanda do Sul para Controle e Monitoramento de Armazenamento e Transporte
Condições de Temperatura para Medicamentos e Substâncias Ativas, Edição Atual IND
003 Versão 01
Estados Unidos CFR Título 21 Partes 203, 205, 210, 211 e 600
(NÓS)
Venezuela Ministério da Autoridade Popular para a Saúde
Outros Documentos de Orientação
American Society ASTM E2500-07, Guia Padrão para Especificação, Projeto e Verificação de Teste de
Sistemas e Equipamentos de Manufatura Farmacêutica e Biofarmacêutica
Materiais (ASTM)
D3103-07e1 Método de teste padrão para desempenho de isolamento térmico de distribuição
Pacotes
E2637-08 Guia padrão para utilização da estrutura de elementos de custo ambiental apresentado por
Classificação E 2150
Relatório Técnico de Medicamentos Parenterais 39, Orientação para Medicamentos com Temperatura Controlada
Associação
ISPE • Guia ISPE Baseline® , Volume 5 – Comissionamento e Qualificação (Referência 24,

Apêndice 5)
• Guia ISPE: Abordagem baseada em ciência e risco para a entrega de instalações, sistemas e
Equipamento (Referência 27, Apêndice 5)
• Guia de Boas Práticas ISPE: Gestão de Risco Aplicada para Comissionamento e Qualificação
(Referência 25, Apêndice 5)
• Guia de Boas Práticas ISPE: Operações de Embalagem, Rotulagem e Armazenagem (Referência

26, Apêndice 5)
Internacional ISTA 79 (novo procedimento previsto para 2009)

Trânsito seguro
Associação (ISTA)

Tabela 13.1: Regulamentos Atuais por País e Orientação Regulatória (continuação)
Outros Documentos de Orientação
Assistência médica Diretrizes para o gerenciamento de cadeia fria e produtos sensíveis à temperatura, dezembro de 2008
Distribuição
Gerenciamento
Associação
(HDMA)
Aéreo Internacional Capítulo 17

Transporte
Associação (IATA)
Internacional Q1a, Q7, Q9, Q10

Conferência sobre
Harmonização
(ICH)
NÓS As informações da Farmacopeia dos EUA usadas para este Guia vieram de USP 34–NF 29 (esta é oficial em 1º de maio
Farmacopeia de 2011)
Documento farmacêutico PIC/S PE009-09 parte 1 – orientação GMP usada pelos países membros
Inspeção
Convenção e
Farmacêutico
Inspeção
Cooperação
Esquema (PIC/S)
Comitê de Especialistas da OMS em Saúde Mundial sobre Especificações para Preparações Farmacêuticas - Quadragésimo Relatório
Organização 2006
(QUEM)
• Proposta de Revisão das Boas Práticas de Distribuição de Produtos Farmacêuticos da OMS –
2008
• Manual de Manejo, Manutenção e Uso de Equipamentos da Cadeia de Frio de Sangue – 2005 • Diretrizes sobre
Embalagem e Envio Internacional de Vacinas – 2002
13.1 Exemplo de Documento de Revisão
Uma instalação, por exemplo, pode atender os seguintes mercados:
• EUA
• UE
• África
Os regulamentos que regem o armazenamento e a distribuição podem incluir os sugeridos abaixo:
• Capítulo Geral da USP: <1079> Boas Práticas de Armazenamento e Transporte (Referência 8, Apêndice 5)
• Guia HPFBI-0069: Diretrizes para Controle de Temperatura de Medicamentos durante Armazenamento e Transporte
(Referência 22, Apêndice 5)
• EECEU 94/C 63/03: Diretrizes sobre Boas Práticas de Distribuição de Medicamentos para Uso Humano (Referência
9, Apêndice 5)

• Rascunho IMB: Nota de Orientação sobre Controle e Monitoramento das Condições de Temperatura de Armazenamento e Transporte para
Medicamentos (Referência 23, Apêndice 5).
• ICH Q7: Orientação de Boas Práticas de Fabricação para Ingredientes Farmacêuticos Ativos (Referência 2, Apêndice
5).
• Organização Mundial da Saúde: Comitê de Especialistas da OMS em Especificações para Preparações Farmacêuticas - Quadragésimo
Relatório 2006 (Referência 6, Apêndice 5)
-
E1: Especificações de desempenho do equipamento para câmaras frigoríficas e câmaras frigoríficas
-
E3: Especificações de desempenho de equipamentos para refrigeradores e freezers
- E4 e E11: Especificações de desempenho do equipamento para contêineres isolados
-
E5: Especificações de desempenho do equipamento para bolsas de gelo
-
E6: Especificações de desempenho do equipamento para dispositivos de monitoramento de temperatura
-
E7: Especificações de desempenho do equipamento para acessórios da cadeia de frio
• TGA: Código Australiano de Boas Práticas de Venda por Atacado para Produtos Terapêuticos para Uso Humano (Referência 10,
Apêndice 5)
13.2 Revisar as práticas da organização em comparação com os requisitos
Uma abordagem que pode ser usada para fazer isso é uma tabela – um exemplo é mostrado abaixo:
Os regulamentos relevantes são definidos na linha superior da tabela.
Os requisitos são categorizados na coluna da esquerda e o regulamento específico inserido na tabela.
Os regulamentos geralmente cobrem cada área de requisito, portanto, isso não é tão oneroso quanto parece. A prática da organização que
atende ao requisito regulatório pode então ser definida – isso pode ser feito na mesma célula do regulamento ou em uma célula separada
abaixo do requisito.
Esse processo facilita a confirmação da conformidade ou a identificação de lacunas.
As informações também podem ser usadas para desenvolver um mapa de processo; o mapa então sendo revisado para garantir que seja o mais eficaz.
Apêndice 3
Exemplo de Avaliação de Impacto de Instrumento


14 Apêndice 3 - Exemplo de Avaliação de Impacto de Instrumento
O exemplo fornecido neste apêndice mostra uma abordagem simplificada que pode ser usada para determinar a criticidade da instrumentação de um
sistema de armazenamento a frio e a definição de uma estratégia de calibração. Essa abordagem pode ser usada em conjunto com processos mais
detalhados.
Mais informações sobre um método que fornece um processo completo e detalhado na definição de estratégia, bem como para avaliação de
risco, impacto e criticidade são fornecidas no Guia de Boas Práticas GAMP: Uma Abordagem Baseada em Risco para Gerenciamento de Calibração
(Referência 29, Apêndice 5 ).
Os instrumentos devem ser classificados como componentes críticos de GMP se a resposta a uma ou mais das seguintes perguntas (Q1 a Q7) for
'Sim'. (As perguntas são usadas como orientação, mas a experiência ou opinião especializada no assunto pode ser usada para determinar a
classificação final. Isso deve ser documentado na seção de comentários do formulário).
1. O componente é utilizado para demonstrar conformidade com o processo cadastrado?
2. A operação ou controle normal do componente tem um efeito direto na qualidade do produto (sem monitoramento independente dos
parâmetros críticos por outro componente crítico do produto/processo?)
3. A falha ou alarme do componente terá um efeito direto na qualidade ou eficácia do produto (onde a falha ou
alarme não é detectado por outro componente no mesmo sistema ou sistema separado?)
4. As informações deste componente são registradas como parte dos dados de liberação do lote de registro de lote ou outro GMP
documentação?
5. O componente entra em contato com o produto ou outros componentes (incluindo excipientes, ingredientes,
solventes ou materiais de processamento ou com utilidades que entram em contato com o produto?)
6. O componente controla elementos críticos do processo que podem afetar a qualidade do produto sem verificação independente do desempenho
do sistema de controle?
7. O componente é usado para criar ou preservar o estado crítico do sistema (sem monitoramento independente de
os parâmetros críticos por outro produto ou componente crítico do processo?)?
Observe que o texto em itálico foi adicionado ao texto do Guia ISPE Baseline® sobre Comissionamento e Qualificação (Referência 24,
Apêndice 5) como esclarecimento.
Os instrumentos devem ser classificados como não GMP críticos se a resposta a todas as perguntas acima (Q1 a Q7) for 'Não'.

Tabela 14.1
Nº da etiqueta de descrição do P&ID Perguntas de avaliação IIA1 Comentários

componente Não. Sim/Não (S/N) (se aplicável)
1234567
TE-1 Temperatura NNNNNNNNCO meio ambiente

Sensores de controle sistema de
monitoramento
fornece
monitoramento independente do ambien
condições.
TE-2 Temperatura YNNNNNNCA sensor é o

Sensor de monitoramento Ambiental
Sistema de monitoramento
(EMS)
TE4-9 Resfriador de unidade NNNNNNNNCo sensor

Descarga fornece dados para
Temperatura uso em
Sensor de monitoramento comissionamento e
manutenção.
TE-10, TE-11, Refrigerante NNNNNNNNCesses sensores

TE-12 Compressor fornecer dados que
Temperatura são usados pelo
Sensores sistema de controle do
compressor para
desligá-lo se as leituras
estiverem fora do normal
faixa operacional – ou
seja, proteção
contra danos ao equipamento.
PE-1, PE-2Refrigerante NNNNNNNNCesses sensores

Compressor fornecer dados que
Sensores de Pressão são usados pelo
sistema de controle do
compressor para
seja, proteção

Tabela 14.1 (continuação)
Nº da etiqueta de descrição do P&ID Perguntas de avaliação IIA1 Comentários

componente Não. Sim/Não (S/N) (se aplicável)
1234567
PE-3 Refrigerante NNNNNNNNCEste sensor é

Compressor usado para
Pressão de sucção fornecer a
Sensor configuração
de controle
para a unidade; no
entanto, o desempenho de toda a sala e
a refrigeração é
monitorada
independentemente
pelo meio ambiente
sistema de monitoramento.
LS-1 Separador de óleo NNNNNNNNCEste sensor

Interruptor de nível fornece dados que
são usados pelo
sistema de controle do
compressor para
seja, proteção
Nota 1: Produto ou Processo Crítico (C); Não GMP Crítico (NC).
14.1 Estratégia de Calibração de Instrumentos de Amostra
Para um sistema, uma estratégia de calibração pode ser produzida, cobrindo os requisitos ambientais e de segurança GMP. Esta
estratégia de calibração pode ser produzida pela engenharia, como PME deve ser aprovada pela Qualidade.
14.2 Sistema de Monitoramento Ambiental
O sistema EMS é usado para monitorar as condições na câmara frigorífica.
As localizações dos sensores são determinadas com base no mapeamento do sistema para representar as piores condições encontradas
durante a operação normal, ou seja, as localizações mais quentes e mais frias.
O sistema EMS é o “sistema de registro” de qualidade para as condições críticas de qualidade dentro da câmara frigorífica (temperatura
neste exemplo).
Portanto, os instrumentos de medição de temperatura EMS são considerados críticos de processo e serão calibrados na instalação,
testando no mínimo três pontos que cobrem a faixa de operação do equipamento, e então serão calibrados rotineiramente com o
processo gerenciado pelo sistema de gerenciamento de calibração.

14.3 Sistemas de controle de câmara fria
Há dois conjuntos de controles para este sistema de exemplo:
14.3.1 Painel de Controle de Refrigeração (RCP)
O RCP é usado para gerenciar qual dos skids de compressores disponíveis está operando, fornecendo comutação automática baseada em
tempo e habilitando a unidade de espera no caso de falha do sistema de serviço ou temperatura alta incomum.
O painel de controle também fornece o controle para as válvulas solenóides de entrada para as unidades de resfriamento individuais.
O painel tem dois conjuntos de sensores de temperatura.
14.3.1.1 Sensores de temperatura de controle
Estes são usados para fornecer o controle de temperatura com uma indicação das condições dentro da câmara e são usados para controlar a válvula
solenóide que controla o fluxo de refrigerante para a unidade de resfriamento.
Estes são calibrados em três pontos na instalação inicial.
14.3.1.2 Sensores de monitoramento de temperatura de descarga
Eles são usados durante o comissionamento ou manutenção para fornecer uma indicação da temperatura de descarga dos resfriadores.
Estes são calibrados em três pontos na instalação inicial.
14.3.2 Painel de Controle do Compressor
O compressor de refrigeração possui seu próprio sistema de controle proprietário, que monitora a pressão e a temperatura em vários pontos e atua
para fornecer controle e monitoramento do sistema para proteger a unidade.
O sistema pode ser configurado para operar em diferentes modos, dependendo da aplicação. Nesta instalação, o sistema é configurado para manter
uma pressão de sucção constante.
O sistema de controle emitirá um alarme se qualquer uma das entradas do sensor falhar no circuito aberto ou fechado, e a provisão é fornecida para
verificação da calibração interna em um único ponto.
Todos os sensores de temperatura são dispositivos de resistência que provavelmente não falharão em um modo não linear.
A experiência do fornecedor especializado indicaria as mesmas características para os sensores de pressão; portanto, a recomendação de que uma
verificação periódica de ponto único é adequada.
Também deve ser observado que a maioria desses sensores é usada para fornecer funções de proteção de equipamentos. Os sensores de controle
são usados para controlar o sistema para o ponto de ajuste.
14.3.3 Conclusões
Os sensores EMS são considerados críticos para o processo e serão calibrados rotineiramente.
As unidades de refrigeração com a instrumentação associada serão verificadas e mantidas seguindo as recomendações dos fabricantes.
Os sensores de temperatura de descarga do resfriador da unidade serão verificados conforme necessário - esses sensores são usados para
monitoramento de engenharia do desempenho do sistema.

Os sensores de controle serão verificados “conforme necessário”, gerenciados da seguinte forma:
Um procedimento de manutenção será escrito para garantir a comparação periódica do desempenho operacional do sistema, conforme
visto nos dados EMS a serem revisados em relação a um conjunto de referência de dados retirados do sistema EMS durante o
comissionamento do sistema.
Esses dados serão mantidos como um anexo à instrução de trabalho de calibração associada.
Os dados serão revisados por um engenheiro experiente que avaliará o desempenho geral do sistema e determinará se o desempenho é
consistente com as expectativas ou se há algum sinal de degradação do desempenho.
Se houver sinais de degradação, a instrução de trabalho exigirá que o sistema seja submetido a uma revisão de engenharia.
(Nota: todas as ações de qualidade derivam independentemente do sistema EMS).
A revisão de engenharia cobrirá a operação, manutenção e calibração dos aspectos do sistema conforme necessário.
Apêndice 4
Exemplo de Estratégia de Comissionamento


15 Apêndice 4 - Exemplo de Estratégia de Comissionamento
Justificativa para Posicionamento dos Sensores de Mapeamento Térmico e teste de carga das Câmaras Frias de 2 a 8°C em XYZ.
N º do documento. ___________________ Revisão A _________________________ Data ____________________
Aprovações
Preparado por: _________________________________________________________________________________
Aprovado por: ________________________________________________________________________________
Proprietário do sistema_______________________________________________________ Data ____________________
Engenharia_________________________________________________________ Data ____________________
Validação/Qualidade _____________________________________________________ Data ____________________
Histórico de Revisão
Revisão Data Por Descrição
A Problema para revisão
XXX XXX XXX XXX
Índice
1,0 Introdução
2.0 Abordagem
3.0 Ganhos e Perdas de Calor Externo
4.0 Ganhos e perdas de calor interno
5,0 Posicionamento do Sensor de Mapeamento
6.0 Posicionamento do Sensor do Sistema de Monitoramento
7,0 Teste de Carga
8,0 Condições de verão/inverno
1,0 Introdução
Este documento foi escrito para fornecer um registro da lógica usada para selecionar os locais dos sensores para o mapeamento de
temperatura de câmaras frigoríficas xyz.
Caso sejam necessárias alterações durante a execução do teste, um desenho mostrando o arranjo final com uma justificativa de apoio será
anexado a este documento.
O número de sensores pode ser reduzido durante a qualificação com base nos resultados para simplificar a análise de dados.15
15 Observe que é esperado que o mapeamento inicial confirme que a natureza simétrica do projeto mostrará tendências de desempenho semelhantes em
zonas equivalentes.

O Mapeamento será usado para determinar os locais e o número de sensores permanentes de monitoramento de temperatura, com base nos locais de
armazenamento do produto que experimentam condições de temperatura máxima e mínima durante o uso normal simulado.
É importante ressaltar que o produto armazenado nas câmaras frigoríficas não possui requisitos de umidade; portanto, a umidade não será monitorada ou
mapeada.
2.0 Abordagem
Foram considerados os seguintes pontos:
3.0 Ganhos e Perdas de Calor Externo
Os maiores ganhos e perdas de calor para a câmara frigorífica devem-se às influências do ambiente externo, sendo os mais significativos através das portas/
vedações das portas, paredes e teto.
Estes serão consistentes, pois a estrutura é uniforme e fechada em uma área de temperatura ambiente controlada, com as seguintes exceções;
A influência variará durante a carga/descarga, dependendo se as portas estiverem abertas devido à infiltração de ar quente pelas cortinas da porta,
especialmente quando elas se movem durante a entrada e saída. Este é um fator significativo na operação do sistema.
4.0 Ganhos e perdas de calor interno
Iluminação – a iluminação é feita por lâmpadas fluorescentes de baixo consumo que são deixadas acesas durante a jornada de trabalho.
Produto – o produto armazenado na câmara frigorífica é fornecido à temperatura de armazenamento, pelo que não irá impor uma carga de arrefecimento
significativa à câmara frigorífica.
Equipamentos – os equipamentos utilizados na câmara frigorífica são uma empilhadeira – uma carga intermitente relativamente pequena.
Pessoas – há aproximadamente duas pessoas trabalhando na área – os ganhos de calor são, portanto, considerados pequenos e transitórios.
Refrigeração – a câmara fria é resfriada por um dos dois sistemas de refrigeração, um de serviço e outro de espera.
Para câmaras frigoríficas xyz, cada sistema de refrigeração fornece 9 unidades evaporadoras de serpentina dupla com ventiladores comuns em
funcionamento contínuo16 , um conjunto de serpentinas fornecido pelo sistema de refrigeração A, um pelo sistema B, consulte as Figuras 15.1 e 15.2.
5.0 Colocação do Sensor de Mapeamento
As áreas consideradas para mapeamento são apenas as áreas onde o produto será armazenado.
As localizações dos sensores propostas foram geradas considerando o seguinte:
16 Existe a opção de operar os ventiladores com base na necessidade de resfriamento, mas prevê-se que eles funcionem continuamente, a menos que o mapeamento inicial
demonstra que isso não é vantajoso.

A câmara pode ser considerada como um número de zonas com cada zona alimentada por uma unidade de resfriamento. As zonas finais são diferentes
das zonas centrais porque têm as influências das paredes finais/portas, mas a natureza simétrica do desenho das zonas centrais permitiu que o número
de sensores de mapeamento propostos fosse reduzido.
As localizações dos sensores propostas são mostradas nos desenhos anexos, ver Figura 15.2.
No mínimo, um sensor de temperatura será colocado no local do ponto de armazenamento mais baixo e mais alto que o produto pode ser
armazenado em cada canto da sala nas estantes mais próximas do perímetro.
Um sensor de temperatura estará localizado no centro desses locais no nível médio, conforme mostrado.
Sensores adicionais são propostos conforme mostrado para monitorar o efeito local das unidades de resfriamento.
Observe que o relatório de comissionamento fornecerá as dimensões para os locais dos sensores.
Um sensor estará localizado adjacente ao sensor de controle do resfriador da unidade.
6.0 Colocação do Sensor do Sistema de Monitoramento
O mapeamento será usado para definir as localizações dos sensores que normalmente indicam as posições onde as temperaturas mínimas e máximas
são encontradas; essas posições serão usadas para montar as sondas de monitoramento um relatório será preparado propondo os locais para revisão
e aprovação pelo proprietário do sistema e Qualidade
7.0 Teste de Carga
A unidade será mapeada usando dois cenários de “carga” – em ambos os casos, haverá uma quantidade mínima de massa térmica para que o pior
cenário seja testado:
7.1 Câmara Vazia
A câmara será mapeada vazia, ou seja, com a menor velocidade média de fluxo de ar na sala.
Observe que as unidades de resfriamento têm vazão constante e, com a sala vazia, não há restrições na direção do fluxo de ar; portanto, a velocidade no
ar será baixa. Quando a sala estiver cheia de caixas, o fluxo de ar será mais rápido, pois o mesmo volume de ar precisará percorrer uma área menor.
7.2 Seções “completas”
A área sombreada será preenchida com caixas vazias simulando o maior palete completo armazenado (40ÿ por 48ÿ por 46ÿ de altura). Este
cenário fornecerá massa térmica mínima, mas interrupção máxima do fluxo de ar, permitindo que o efeito de uma câmara cheia seja visto nas
zonas preenchidas. Note-se que a área escolhida foi baseada no fato de a sala ser simétrica, e a área com maior sensibilidade provavelmente
será próxima à porta de acesso, devido à infiltração quando a porta está aberta. (Observe que os Requisitos do Usuário confirmam que o produto a
ser armazenado na unidade será fornecido na temperatura de armazenamento).
8.0 Condições de verão/inverno
Normalmente, para um ambiente de temperatura controlada (armazém), é necessário realizar o mapeamento das temperaturas de verão e inverno
para monitorar o impacto das condições externas e a mudança no fluxo de ar devido à inversão do regime de aquecimento para resfriamento.

As câmaras frigoríficas e os freezers, neste caso, estão localizados em um espaço condicionado com um vão de ar de aproximadamente
um metro e meio em relação a qualquer parede externa; portanto, o efeito das condições externas é muito limitado – os sensores do
sistema de monitoramento fornecerão uma indicação precisa das condições internas, independentemente das condições externas; portanto,
não se destina a mapear durante as condições de verão/inverno.
Figura 15.1: Vista de planta mostrando o conceito de “Zoning” e as localizações dos sensores propostas para as câmaras frigoríficas
Observe que as localizações dos sensores são mostradas na parte externa das zonas com as posições alta/baixa representando os
locais de armazenamento de produtos mais altos e mais baixos. Durante o mapeamento inicial, os locais serão revisados para determinar se
a situação de pior caso está sendo mapeada – ver Introdução.
Figura 15.2: Localização Proposta da “Carga” para as Câmaras Frigoríficas

Apêndice 5
Referências

16 Apêndice 5 – Referências
1. Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos para
Uso Humano, ICH Harmonized Tripartite Guideline, Stability Test of New Drug Substances and Products, Q1a (R2), 6 de fevereiro de 2003,
www.ich.org.
2. Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos para
Uso Humano, ICH Harmonized Tripartite Guideline, Guia de Boas Práticas de Fabricação para Ingredientes Farmacêuticos Ativos, Q7, 10 de novembro
de 2000, www.ich.org.
3. Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano, ICH Harmonized
Tripartite Guideline, Pharmaceutical Development, Q8 (R2), agosto de 2009, www. ich.org.
Tripartite Guideline, Quality Risk Management, Q9 Step 4, 9 de novembro de 2005, www.ich.org.
Tripartite Guideline, Q10, Sistema de Qualidade Farmacêutica, Etapa 4, 4 de junho de 2008, www.ich.org.
6. Organização Mundial da Saúde: Comitê de Especialistas da OMS em Especificações para Preparações Farmacêuticas - Quadragésimo
Relatório 2006, www.who.int.
•
E1: Especificações de desempenho do equipamento para câmaras frigoríficas e câmaras frigoríficas
•
E3: Especificações de desempenho do equipamento para refrigeradores e freezers • E4 e E11:
Especificações de desempenho do equipamento para contêineres isolados
•
E5: Especificações de desempenho do equipamento para bolsas de gelo
•
E6: Especificações de desempenho do equipamento para dispositivos de monitoramento de temperatura
•
E7: Especificações de desempenho do equipamento para acessórios da cadeia de frio
7. Código de Regulamentações Federais dos EUA, Título 21, Alimentos e Medicamentos, www.fda.gov.
•
21 CFR Parte 11 - Registros Eletrônicos, Assinaturas Eletrônicas
8. US Pharmacopeia, Requisitos do Capítulo Geral da USP, www.usp.org.
• USP 34-NF 29 (oficializado em 1º de maio de 2011)
9. Agência Europeia de Medicamentos (EMA), www.ema.europa.eu.
• EU GMP Anexo 11 do Guia de Boas Práticas de Fabricação da UE • EU GMP Anexo 15 do

Guia de Boas Práticas de Fabricação da UE • EECEU 94/C 63/03: Diretrizes sobre Boas Práticas
de Distribuição de Medicamentos para Uso Humano
10. Administração de Produtos Terapêuticos (TGA): Código Australiano de Boas Práticas de Venda por Atacado para Produtos Terapêuticos para Uso
Humano, www.tga.gov.au.
11. A Norma Australiana AS 2853-1986: Gabinetes – Temperatura Controlada – Teste de Desempenho e

Classificação.

12. Norma Francesa (NF X15-140 Outubro de 2002 Medição da Umidade do Ar – Câmaras Climáticas e Termostáticas – Caracterização
e Verificação).
13. Norma Alemã DIN 12880 Dispositivos Elétricos de Laboratório – Fornos de Aquecimento e Incubadoras.
14. Associação Internacional de Trânsito Seguro (ISTA), www.ista.org.
• ISTA Resource Book 2009

• Procedimento 5B
• Procedimento 7D
• Procedimento 7E
• Padrão 20 Padrão Global para Estabelecer o Desempenho de Contêineres Isolados
15. EPC Global Standard, www.gs1.org/epcglobal.
16. Comissão Eletrotécnica Internacional (IEC), www.iec.ch
• Publicação IEC 584, Termopares • Publicação IEC

751, Detectores de temperatura de resistência
17. Boas Práticas de Distribuição: Orientação e Legislação, Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA),
www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandstandards/GoodDistributionPractice/ Guidanceandlegislation/index.htm
18. Padrão ANSI/ASHRAE 34 “Designação e classificações de segurança de refrigerantes,” www.ansi.org.
19. ASTM International, www.astm.org.
• Prática padrão ASTM D4169-08 para teste de desempenho de contêineres e sistemas • Guia padrão ASTM E2500-07 para
especificação, projeto e verificação de produtos farmacêuticos e
Sistemas e equipamentos de fabricação biofarmacêutica
• Guia padrão ASTM E2537 para aplicação de verificação de qualidade contínua para produtos farmacêuticos e
Manufatura Biofarmacêutica
20. ATP “Acordo sobre o Transporte Internacional de Alimentos Perecíveis e Equipamentos Especiais” a ser
usado para tal transporte, www.unece.org/trans/main/wp11/atp.html.
21. CPMP/QWP/609/96/Rev 2 Diretriz sobre Declaração de Condições de Armazenamento A – Na informação do produto de medicamentos
B – para substâncias ativas, www.ema.europa.eu.
22. Diretrizes para controle de temperatura de medicamentos durante armazenamento e transporte, GUI-0069, Health Canada / Health
Products and Food Branch Inspectorate, 28 de abril de 2011, www.hc-sc.gc.ca.
23. Rascunho IMB: Nota de Orientação sobre Controle e Monitoramento das Condições de Temperatura de Armazenamento e Transporte para
Produtos Medicinais, Conselho Irlandês de Medicamentos (IMB), www.imb.ie.
24. ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guide Series, International Society for Pharmaceutical Engineering
(ISPE), www.ispe.org.
• Volume 5 – Comissionamento e Qualificação, Primeira Edição, março de 2001
25. Guia de Boas Práticas ISPE: Gerenciamento de Risco Aplicado para Comissionamento e Qualificação, Sociedade Internacional de Engenharia
Farmacêutica (ISPE), em desenvolvimento no momento da publicação, www.ispe.org.

26. Guia de Boas Práticas do ISPE: Operações de embalagem, rotulagem e armazenamento (PACLAW), Sociedade Internacional de Engenharia
Farmacêutica (ISPE), em desenvolvimento no momento da publicação, www.ispe.org.
27. Guia ISPE: Abordagem baseada em ciência e risco para a entrega de instalações, sistemas e equipamentos,
Sociedade Internacional de Engenharia Farmacêutica (ISPE), em desenvolvimento no momento da publicação, www. ispe.org.
28. ISPE GAMP® 5: Uma abordagem baseada em risco para sistemas computadorizados compatíveis com GxP, Sociedade Internacional de
Engenharia Farmacêutica (ISPE), Quinta Edição, fevereiro de 2008, www.ispe.org.
29. Guias de Boas Práticas ISPE GAMP® , Sociedade Internacional de Engenharia Farmacêutica (ISPE), www.ispe.org.
• Abordagem baseada em risco para registros e assinaturas eletrônicas compatíveis, primeira edição, fevereiro de 2005. • Uma
abordagem baseada em risco para gerenciamento de calibração, segunda edição, novembro de 2010.
30. National Oceanic and Atmospheric Administration (NOAA) National Weather Service, www.noaa.gov.
31. PIC/S GMP Guide PE 009-9 (Parte I: Requisitos básicos para medicamentos) 1 de setembro de 2009, www.
picscheme.org.
32. PDA Technical Reports, www.pda.org.
•
Relatório Técnico 39 (TR39), Orientação para Medicamentos com Temperatura Controlada
• Boas Práticas de Distribuição GDP • Armazéns
Frigoríficos/Câmaras Frigoríficas • Caminhões/Reboques com
Temperatura Controlada • Contêineres de Transporte
com Temperatura Controlada (Tamanho de Paletes e Menores) • Treinamento de Controle de
Temperatura para Sistemas Ativos • Orientação para a Triagem de
Carga TSA
•
Teste de estabilidade para apoiar a distribuição de novos medicamentos
•
Sistemas Ativos: Contêineres Marítimos com Temperatura Controlada
• Norma Farmacêutica para Sistemas de Transporte Passivos Reutilizáveis •
Gerenciamento de Risco para Distribuição com Temperatura Controlada
33. Diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS), www.who.int.
• WH 460 – Manual sobre Gerenciamento, Manutenção e Uso de Equipamentos da Cadeia de Frio de Sangue • WHO/V&B/
01.05 – Diretrizes sobre Embalagem e Remessa Internacional de Vacinas • Série de Relatórios Técnicos da OMS,
No. 957, 2010. Anexo 5 – OMS Boas Práticas de Distribuição para
• WHO/BS/10.2129 – Orientação Modelo para Armazenamento e Transporte de Tempo e Temperatura – Sensível
34. Padrão Global de Rastreabilidade GS1 em Saúde (GTSH), www.gs1.org/docs/gsmp/traceability/Global_

Traceability_Standard_Healthcare.pdf.
Apêndice 6
Glossário

17 Anexo 6 – Glossário
17.1 Abreviaturas
ASTM Sociedade Americana para Teste de Materiais
PONTO Departamento de Transportes (EUA)
UE União Europeia
FDA Food and Drug Administration (EUA)
HDMA Healthcare Distribution Management Association (EUA)
HPRG Grupo de Regulamentação de Produtos de Saúde (Cingapura)
IATA Associação Internacional de Transporte Aéreo
IEC Comissão Eletrotécnica Internacional
ISO Organização Internacional para Padronização
ISTA Associação Internacional de Trânsito Seguro
MOH Ministério da Saúde (Cingapura)
NFPA Associação Nacional de Proteção contra Incêndios (EUA)
NOAA Administração Nacional Oceânica e Atmosférica (EUA)
OPPI Organização dos Produtores Farmacêuticos da Índia
PDA Parenteral Drug Association (EUA)
PIC/S Convenção de Inspeção Farmacêutica e Esquema de Cooperação de Inspeção Farmacêutica
TGA Administração de Produtos Terapêuticos (Austrália)
QUEM Organização Mundial de Saúde
17.2 Siglas
ADR Distribuidor Autorizado de Registro
AHU Unidade de Tratamento de ar
API Ingrediente farmacêutico ativo
BAS Sistema de Automação Predial
BDS Substância Droga a Granel


BMS Sistema de Gestão Predial
CCT Temperatura Fria Controlada
CFC Clorofluorcarbono
CIA Avaliação de Impacto de Componente
CPP Parâmetro Crítico do Processo
CQA Atributo crítico de qualidade
CRT Temperatura ambiente controlada
CTC Câmara de Temperatura Controlada
EMS Sistema de Monitoramento Ambiental
CEP Código Eletrônico do Produto
EPCI Serviços de informações de códigos eletrônicos de produtos
EPS Poliestireno expandido
ERP Planejamento de Recursos Empresariais
GORDO Teste de Aceitação de Fábrica
FEFO Primeiro-Expirou-Primeiro-Saiu
FG Produtos acabados
FIFO Primeiro a entrar, primeiro a sair
GDSN Rede Global de Sincronização de Dados
GPS Sistema de Posicionamento Global
GSM Sistema Global para Comunicações Móveis
GTSH Padrão Global de Rastreabilidade em Saúde
GWP Potencial de aquecimento global
GxP Compreende:
GCP Boas Práticas Clínicas
PIB Boas Práticas de Distribuição
GEP Boas Práticas de Engenharia
GLP Boas Práticas de Laboratório


GMP Boas Práticas de Fabricação
GQP Boas Práticas de Qualidade
Perigo e Operabilidade HAZOP (Estudo)
CH Hidrocarbonetos
HCFC Hidroclorofluorcarbono
HFC Hidrofluorcarbono
HIBC Código de Barras da Indústria da Saúde
ESCONDIDO
Descarga de Alta Intensidade
HVAC Aquecimento, ventilação e ar condicionado
IMDG Mercadorias Perigosas Marítimas Internacionais
IPA Álcool isopropílico
QI Qualificação de instalação
ISTO
Tecnologia da Informação
4 Verificação da instalação
L&I Licenças e Inspeções
LIFO Ultimo a entrar primeiro a sair
MES Sistemas de Execução de Manufatura
MFL Perda Máxima Previsível
MHE Equipamento de Manuseio de Materiais
MKT Temperatura cinética média
NFO Próximo voo de saída
ODP Potencial de Destruição do Ozônio
OQ Qualificação Operacional
P&ID Diagrama de Tubulação e Instrumentação
PDF Formato de Documento Portátil
EPI Equipamento de proteção pessoal
PQ Qualificação de Desempenho

PTFE Politetrafluoretileno
PUR Poliuretano
controle de qualidade
Garantia da Qualidade
controle de qualidade
Controle de qualidade
RCP Painel de controle de refrigeração
RF Frequência de rádio
RFID Identificação de rádio frequencia
RT Temperatura de Resistência
RTD Detector de temperatura de resistência
SENTADO Teste de aceitação do local
Controle Supervisório SCADA e Aquisição de Dados
PME Especialista no assunto
POP Procedimentos Operacionais Padrão
TA Acordo Técnico
TEWT Impacto de aquecimento equivalente total
TLV Valor Limite Limite
TWA Média ponderada de tempo
UL Laboratórios Underwriters
UPS Fonte de alimentação ininterrupta
VIP Painel isolado a vácuo
WIP Trabalho em andamento
WMS Sistema de Gerenciamento de Armazém
YTD No acumulado do ano
17.3 Definições
Frio
Qualquer temperatura que não exceda 8°C (46°F) é fria. Um refrigerador é um local frio no qual a temperatura é mantida termostaticamente
entre 2° e 8°C (36° e 46°F).

Legal
Qualquer temperatura entre 8° e 15°C (46° e 59°F) é fria. Um artigo para o qual se destina o armazenamento em local fresco pode, alternativamente,
ser armazenado e distribuído em refrigerador, a menos que especificado em contrário pela monografia individual.
Temperatura Fria Controlada (CCT)
Temperatura fria controlada é definida como temperatura mantida termostaticamente entre 2° e 8°C (36° e 46°F), que permite variações de
temperatura entre 0° e 15°C (32° e 59°F) que podem ser experimentadas durante o armazenamento, transporte e distribuição de forma que a
temperatura cinética média calculada permitida não seja superior a 8°C (46°F).
Temperatura ambiente controlada (CRT)
A temperatura ambiente controlada indica uma temperatura mantida termostaticamente que abrange o ambiente de trabalho normal e habitual de
20° a 25°C (68° a 77°F); que resulte em uma temperatura cinética média calculada para não ser superior a 25°C; e que permite variações entre 15°
e 30°C (59° e 86°F) que são experimentadas em farmácias, hospitais e armazéns.
Criogenia
O estudo de fenômenos e processos em baixas temperaturas, definidas arbitrariamente como abaixo de 150K (-190°F). Fenômenos que ocorrem em
temperaturas criogênicas incluem liquefação e solidificação de gases ambientais.
Lugar seco
O termo local seco denota um local que não excede 40% de umidade relativa média em temperatura ambiente controlada ou a pressão de
vapor de água equivalente em outras temperaturas.
Calor excessivo
Calor excessivo significa qualquer temperatura acima de 40°C (104°F).
Congelador
Congelador indica um local em que a temperatura é mantida termostaticamente entre -25° e -10°C (-13° e 14°F).
Nota: o ponto de congelamento é definido como a temperatura na qual uma substância líquida se transforma em um sólido. O termo congelado é
aplicado ao produto sólido.
Temperatura cinética média
A temperatura cinética média (MKT) é definida como a única temperatura calculada na qual a quantidade total de degradação durante um
determinado período é igual à soma das degradações individuais que ocorreriam em várias temperaturas.
Embalagem
O processo pack-out é usado para descrever como a embalagem é montada com o produto e o meio de resfriamento.

Proteção contra congelamento
Quando, além do risco de quebra do recipiente, o congelamento sujeitar um artigo à perda de resistência ou potência ou à alteração
destrutiva de suas características, o rótulo do recipiente conterá uma instrução apropriada para proteger o artigo do congelamento.
Temperatura do quarto
A temperatura ambiente indica a temperatura predominante em uma área de trabalho.
Esquentar
Qualquer temperatura entre 30° e 40°C (86° e 104°F) é quente.


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Página 2 Guia de Boas Práticas ISPE:

Guia de Boas Práticas ISPE: Página 3

Escritores e revisores de seção

Luca Arrighi Foster Wheeler Italiana Srl Itália

Sede da ISPE 600

Escritório da ISPE na Ásia-Pacífico

ISPE China Office

Escritório Europeu ISPE

Guia de Boas Práticas ISPE: Página 5

2 Requisitos Regulamentares ....................................... ................................................ 9 2.1 Definindo os Regulamentos

3 Plano de Qualidade ....................................... ................................................ ......................11

4 Considerações sobre produção.............................................. ......................................... 15

5 Considerações sobre o projeto da instalação ....................................... ......................................... 19 5.1 Considerações

6 Equipamentos fixos.............................................. ................................................ ................. 29 6.1 Processos de

7 Embalagens Portáteis ou Sistemas de Remessa............................... ......................... 51 7.1 Sistemas

8 Equipamentos de Mapeamento e Monitoramento.................................. ................................ 69 8.1

Página 6 Guia de Boas Práticas ISPE:

9 Localização dos Dispositivos de Monitoramento de Temperatura.......................................... ...................... 83

10 Manutenção e limpeza.............................................. ................................................ 89 10.1

11 Rastreabilidade do produto ....................................... ................................................ ........ 91 11.1 Visibilidade da

13 Apêndice 2 – Regulamentos Atuais por País e Orientação Regulatória............... 107 13.1Exemplo de

14 Apêndice 3 – Exemplo de Avaliação de Impacto de Instrumento ....................................... ....113 14.1Estratégia

15 Apêndice 4 – Exemplo de Estratégia de Comissionamento ....................................... .............119

16 Apêndice 5 – Referências ....................................... ................................................ 125

17 Apêndice 6 – Glossário ....................................... ................................................ .... 129 17.1

Guia de Boas Práticas ISPE: página 7

• complexidade da cadeia de suprimentos (fornecimento mundial)

Este Guia define:

• uma abordagem padronizada para mapeamento de temperatura de câmaras frigoríficas

página 8 Guia de Boas Práticas ISPE:

Este Guia também fornece:

• uma revisão das seções relevantes da USP (Referência 8, Apêndice 5)

As abordagens sugeridas por este Guia foram alinhadas com:

• ICH Q8, Desenvolvimento de Produto (Referência 3, Apêndice 5)

• ICH Q9, Gestão de Risco de Qualidade (Referência 4, Apêndice 5)

• ICH Q10, Sistemas de Qualidade Farmacêutica (Referência 5, Apêndice 5)

• Farmacopeia dos EUA (Referência 8, Apêndice 5)

Guia de Boas Práticas ISPE: página 9

• desenvolver práticas apropriadas

• realizar uma auditoria interna da cadeia de abastecimento de frio de uma organização

2.1 Definindo os Regulamentos Relevantes

Guia de Boas Práticas ISPE: página 11

Página 12 Guia de Boas Práticas ISPE:

• Produto potencialmente incluindo substâncias controladas, narcóticos, materiais bioperigosos, citotoxinas

Armazenamento de temperatura controlada

- Ação em caso de alarme/excursão

Guia de Boas Práticas ISPE: Página 13

- Desenvolvimento e teste de pacotes

• Monitoramento/qualificação do desempenho do fornecedor de serviços

• Monitoramento de embarque/monitoramento de desempenho

• Tratamento de Desvio e Investigação

• Armazenamento de documentos de gerenciamento de dados

• Aquisição (Materiais e Serviços)

página 14 Guia de Boas Práticas ISPE:

• Funções e responsabilidades ambientais

• Plano de continuidade de negocios

Guia de Boas Práticas ISPE: Página 15

4 Considerações sobre o produto

O USP<1046> (Referência 8, Apêndice 5) fornece as seguintes informações:

página 16 Guia de Boas Práticas ISPE: