VISÃO GERAL DO TRATAMENTO

O tratamento da DA canina é centrado principalmente em 4 fatores: tempo (lesões crônicas vs

agudas), presença de prurido, inflamação e infecções. A cronicidade das lesões e sua gravidade

determinará a escolha de curto prazo (por exemplo, flare) versus longo prazo medicamentos, tendo

em mente os efeitos colaterais, eficácia e custos. Por fim, as infecções cutâneas, bacterianas e/ou

fúngicas, são grandes exacerbadores e, como tal, precisam ser devidamente tratada. Opções

tópicas e sistêmicas estão comercialmente disponíveis para tratar DA. Para os propósitos desta

revisão, apenas as terapias disponíveis para cães são discutidas em profundidade. Finalmente, uma

discussão sobre ASIT, injetável ou sublingual, está além do escopo desta revisão.

TERAPIAS TÓPICAS

Recentemente, 2 trabalhos que destacam as diretrizes para o tratamento da DA canina mostraram

que a melhora da pele, higiene e cuidado da pelagem é fundamental tratamento de cães atópicos. O

cuidado com a pele pode ser realizado de diversas formas diferentes produtos com o objetivo de

hidratar a pele, reduzir a inflamação e/ou resposta pruriginosa e reparação da barreira cutânea.

HIDRATANTES

Os hidratantes (emolientes e/ou umectantes) têm múltiplas funções. A ação mais importante é

aumentar a quantidade de água na pele, reduzindo a perda de água através de agentes

bloqueadores (ou seja, óleos) ou usando moléculas higroscópicas. Esses atuam como agentes

oclusivos e atraem água do meio ambiente e/ou do derme/tecidos subcutâneos (por exemplo, aveia).

O aumento da hidratação por si só é capaz de reduzir significativamente o prurido e a necessidade

de medicamentos antipruriginosos;

Allermyl semanal xampu (contendo lipídios, açúcares complexos e antissépticos) por 3 a 4

semanas diminui significativamente o prurido e o escore lesional na maioria dos cães.

ANTI-INFLAMATÓRIO/ANTIPRURÍTICO

Os anti-inflamatórios tópicos mais importantes incluem glicocorticóides (GCs) e inibidores de

calcineurina (CIs); entretanto, anti-histamínicos e anestésicos locais têm sido usados em cães com

algum sucesso.

Os GCs são compostos extremamente potentes e versáteis que podem ser usados sistemicamente

ou topicamente. Eles geralmente estão associados a uma redução significativa inflamação e prurido.
Seu mecanismo de ação é muito amplo, complexo e não completamente compreendido. Nas

doenças alérgicas, parecem interferir nos mediadores pró-inflamatórios e pruritogênicos, na

migração e na função das células inflamatórias e na hipersensibilidade nervosa associada à

inflamação. GCs tópicos têm sido amplamente utilizados nas últimas décadas para reduzir a

presença de efeitos colaterais sistêmicos (por exemplo, poliúria, polidipsia, polifagia, infecções do

trato urinário e perda de massa muscular) em comparação com GCs orais; porém, atrofia cutânea,

comedões e calcinose cutânea são efeitos colaterais potenciais para alguns GCs tópicos.

Com base em sua estrutura química, os GCs tópicos podem ser divididos em “antigos” e “novos”.

geração. Aos primeiros pertencem compostos como hidrocortisona, prednisolona,

acetonido de triancinolona, betametasona e dexametasona. A nova geração inclui GCs tópicos

diéster, como furoato de mometasona, aceponato de hidrocortisona, e prednicarbato. Estes últimos

são metabolizados in situ em moléculas inativas, reduzindo drasticamente a presença de efeitos

colaterais sistêmicos.

O spray de acetonido de triancinolona (0,015%, Genesis; Virbac, Fort Worth, TX) é o único

GC “antigo” que se mostrou altamente eficaz no tratamento da DA canina. Em um ensaio clínico

multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo/veículo, o spray de acetonido de

triancinolona foi aplicado em cães alérgicos por 4 semanas. Ao final do estudo, houve melhora

significativa do prurido, sinais clínicos, e avaliação global estava presente quando comparado com

veículo em ausência de efeitos adversos clínicos e hematológicos menores (contagens totais de

leucócitos, linfócitos e eosinófilos ligeiramente mais baixas após o tratamento).

Resposta semelhante foi documentada para aceponato de hidrocortisona (0,0584%, Cortavante;

Virbac), um “novo” GC, através de alguns ensaios RDBPCTs na Europa e Coréia. No primeiro

ensaio clínico, Cortavance foi administrado a cães com DA por 70 dias em frequência reduzida.

Após 28 dias de tratamento, 73,0% e 46,6% dos cães obtiveram uma redução de 50% no escore

clínico e no prurido, respectivamente. Esses resultados foram confirmados por um segundo

estudo28 comparando a eficácia da Cortavance diária com a ciclosporina durante 84 dias. Este

estudo mostrou a equivalência clínica entre Cortavance e CsA na ausência de anormalidades

clínicas, hematológicas ou hormonais. Da mesma forma, um terceiro estudo usando Cortavance por

14 dias mostrou uma diminuição significativa dos sinais clínicos, prurido e TEWL na ausência de
efeitos colaterais, sugerindo um efeito positivo do aceponato de hidrocortisona na função de barreira

da pele.

Outro Estudo mostrou efeitos promissores do Cortavance como tratamento profilático (duas vezes

por semana), capaz de prolongar o tempo de remissão em cães atópicos. Finalmente, mais

recentemente, os efeitos imunológicos do Cortavance também foram avaliados em 2 outros

estudos realizados nos Estados Unidos e no Japão. No primeiro estudo, os pesquisadores

mostraram que o spray de Cortavance uma vez ao dia por 14 dias é capaz de interferir no Teste

intradérmico (IDT) em cães, e um mínimo de 2 semanas é necessário para evitar tal efeito no IDT.

Além disso, este foi o primeiro estudo mostrando que Cortavance pode ser capaz de induzir,

histologicamente, uma diminuição significativa da espessura dérmica que pode estar presente. Além

disso, Cortavance também pode induzir, quando usado diariamente por 3 semanas, uma redução

significativa (diminuição de 36,0%) no hormônio pós-adrenocorticotrófico nível de cortisol.

No entanto, o Cortavance não teve qualquer efeito na Linfócitos T. Ao todo, esses estudos

mostraram um efeito clínico benéfico significativo de Cortavance no tratamento da DA canina leve

como preventivo ou como terapia de manejo. Além disso, eles mostram uma grande margem de

segurança da Cortavance em tratamento de curto e longo prazo da DA canina.

Uma alternativa aos GCs tópicos são os ICs (tacrolimus e ciclosporina). Apenas 3 estudos foram

publicados sobre o uso de tacrolimus para lesões localizadas de DA em cães, dos quais 2

investigaram o uso da formulação 0,1% e 1 a formulação 0,3%. Em todos os 3 estudos, o uso de

tacrolimus, embora caro, foi muito promissor pra tratar lesões atópicas localizadas com efeitos

colaterais mínimos. Em todos os estudos, a maioria dos cães inscritos foi capaz de alcançar o

sucesso do tratamento (definido como 50% de redução nos sinais clínicos da linha de base) após 4

ou 12 semanas de tratamento. Irritação leve foi observada em uma minoria de casos após a

aplicação e falta de controle hematológico e bioquímico mudanças foram informadas. Níveis

detectáveis de tacrolimus estavam presentes no sangue no fim do estudo; no entanto, a

concentração de tacrolimus estava abaixo dos limites de toxicidade.

Quando se utilizou pomada de tacrolimo a 0,3%, observou-se um aumento de quatro vezes nas

concentrações de tacrolimo no sangue de cães com pomada a 0,3%. Por igual eficácia e níveis

sanguíneos mais baixos de tacrolimus, a pomada a 0,1% é recomendada como escolha. A

ciclosporina, outro inibidor da calcineurina, foi recentemente investigada como opção de tratamento

tópico para DA canina.36 Em um estudo clínico controlado por placebo, os investigadores

mostraram uma eficácia clínica significativa (lesões localizadas de DA moderada-grave) e velocidade

de ação moderada (21 dias) de uma nanotecnologia formulação farmacêutica de ciclosporina capaz

de penetrar na epiderme, garantindo boa absorção e ação dérmica.

Nos dias 21 e 45 após o tratamento, uma redução significativa no escore clínico e de prurido foi

observada no grupo de tratamento comparado com placebo, mostrando uma ação rápida e eficaz do

nanocomposto na ausência de efeitos colaterais. No entanto, mais estudos são necessários para

confirmar o efeito benéfico desta formulação em cães afetados.

Sem dúvida, os GCs e ICs de nova geração são os antiinflamatórios tópicos mais eficazes usados

na DA canina. Eles não só são capazes de interferir na cascata inflamatória, como também diminuir

o prurido. No entanto, devido ao custo ou potencial efeitos colaterais, seu uso pode ser limitado.

Bons medicamentos alternativos que podem ser usados como drogas poupadoras de

glicocorticóides incluem anti-histamínicos tópicos, anestésicos locais e agentes reparadores da

barreira cutânea.

Os anti-histamínicos (antagonistas do receptor H1) atuam nos receptores da histamina, de forma

competitiva bloqueando a formação do complexo histamina-receptor. Assim, eles inibem a cascata

histamina após a liberação da histamina, com alguns anti-histamínicos capazes de inibir

degranulação de mastócitos também. Anti-histamínicos comuns usados em dermatologia

veterinária incluem difenidramina, hidroxizina e cetirizina. Embora barato e extremamente

seguro, sua eficácia tem sido historicamente baixa no tratamento de condições alérgicas em cães;

no entanto, a falta de eficácia do anti-histamínico na DA canina pode ser porque a histamina não é o

principal fator na inflamação cutânea em cães atópicos e também porque os anti-histamínicos não

são capazes de desalojar a histamina de seus receptores uma vez que estão ligados.21,22,37

Infelizmente, a eficácia dos antagonistas tópicos H1 (difenidramina) e H4 (JNJ7777120 e

JNJ28307474) demonstrou ser baixa em estudos recentes. A difenidramina tópica foi capaz de

reduzir os sinais clínicos de DA apenas aproximadamente 20% a 38% após 28 e 56 dias de uso,

respectivamente. Da mesma forma, os antagonistas H4, não foram capazes de prevenir lesões

cutâneas em um modelo canino de DA Esses 2 estudos indicam um uso potencial de anti-

histamínicos tópicos em cães com DA, embora sejam necessários mais estudos para avaliar

plenamente a utilidade de tais mediações na DA canina.

Os anestésicos locais têm sido utilizados na prática clínica para aliviar os sinais clínicos de

dermatoses alérgicas em cães. Em particular, o uso de pramoxina como xampu ou creme sem

enxágue é de uso comum, embora não tenham sido publicados muitos ensaios clínicos sobre sua

eficácia em cães.40 Apenas 1 ensaio clínico aberto cruzado avaliou a eficácia de 2 formulações

tópicas de creme enxágüe de Pramoxina (Relief, Bayer, Shawnee, KS, EUA; Derma-Soote,

Vetoquinol, Fort Worth, Tx, EUA) em cães atópicos por um total de 4 semanas.

No final do estudo, a pramoxina foi considerada eficaz (redução de 51% a 75% no prurido) por 41%

dos proprietários. Os efeitos antipruriginosos pós-tratamento duraram 48 horas.

AGENTES DE REPARAÇÃO DE BARREIRA DE PELE

O uso de mediações tópicas anti-inflamatórias/antipruriginosas é essencial no tratamento de

condições alérgicas em cães. No entanto, estudos recentes mostraram que uma pele alteração de

barreira, de natureza primária e/ou secundária, está presente tanto em humanos quanto em

pele atópica canina. Esses resultados levaram pesquisadores e médicos a buscar terapias focadas

em melhorar o defeito da barreira cutânea em pacientes alérgicos. Em particular, ácidos graxos

tópicos41–43 e (pro)ceramidas44–50 têm sido amplamente utilizados como adjuvantes terapias para

o tratamento da DA canina. Alguns estudos foram publicados sobre os efeitos de agentes tópicos de

reparação da barreira cutânea mostrando uma normalização da lamelas lipídicas epidérmicas e

lipídios da pele. No entanto, os efeitos clínicos de tais produtos foram demonstrados em apenas

alguns ensaios clínicos, mostrando uma eficácia geral leve a moderada.

O uso de ácidos graxos essenciais (EFAs), como terapia adjuvante para dermatoses alérgicas e pele

seca, vem sendo adaptado na prática clínica há décadas. Ácidos graxos essenciais, na forma de u-3

e/ou u-6, têm sido administrados como suplementação oral ou através de dietas enriquecidas com

EFA comercialmente disponíveis. Apenas recentemente, o uso de Terapias na Dermatite Atópica

Canina. Produtos tópicos de óleo essencial têm sido considerados como uma alternativa potencial

para fornecer EFA insaturado à pele afetada. Em 2011, um Estudo de 8 semanas foi realizado na

Alemanha comparando os efeitos clínicos de uma formulação spot-on contendo óleos essenciais e

ácidos graxos insaturados (Dermoscent Essential 6 spot-on, Adventix,

Burlington, ON, Canadá) com um spray contendo óleos e ácidos graxos (spray Dermoscent Atop 7).

Os resultados medidos incluíram uma avaliação clínica avaliação, pontuação de prurido e avaliação

da barreira cutânea (TEWL) no início e no final do estudo. Ao final do estudo, houve uma redução

significativa nos sinais clínicos (40% e 79% para spot-on e spray, respectivamente), pontuação de

prurido (32% e 43%) e TEWL (formulação em spray). Finalmente, nenhum efeito colateral foi

relatado para qualquer um dos tratamentos. O mesmo grupo de pesquisa realizou outro Estudo

analisando os efeitos da formulação spot-on contra placebo durante um período de 8 semanas. Os

cães foram divididos em atópicos leves ou moderadamente/severamente afetados.

cães. Ao final do estudo, houve melhora significativa dos sinais clínicos e do prurido foi visto no

grupo de tratamento. Mais recentemente, outro Estudo foi publicado avaliando o uso de uma

emulsão lipídica tópica contendo ceramidas, ácidos graxos e ácido 18-b-glicirretínico por um período

de 3 meses. Após o primeiro mês, uma redução de 50% no escore de prurido foi alcançado em 50%

dos cães; no entanto, este efeito benéfico foi perdido na marca de 3 meses.

Uma alternativa às formulações tópicas de óleos essenciais e ácidos graxos é o uso de produtos

tópicos contendo uma combinação de ceramidas, colesterol e ácidos graxos. De fato, estudos

iniciais em pessoas mostraram que produtos contendo um proporção molar de ceramida, colesterol

e ácidos graxos (3:1:1) para mimetizar a proporção naturalmente presente na pele foram altamente

benéficas para melhorar as lesões cutâneas em pacientes atópicos. Na medicina veterinária, o

primeiro estudo mostrando um efeito benéfico de um produto spot-on contendo tal proporção molar

foi publicado em 2008. Nesse estudo, os investigadores usaram uma formulação spot-on

(Allerderm spot-on da Virbac) a cada 3 dias por 6 vezes consecutivas. Após 6 tratamentos, uma

reorganização significativa os lipídios intracorneais, devido a um possível aumento na produção e

secreção de lipídios endógenos do estrato córneo. Outro estudo de prova de conceito 49

foi realizado alguns anos depois analisando a expressão de ceramidas, colesterol e ácidos graxos

no estrato córneo de cães atópicos antes e após 6 aplicações de Allerderm spot-on. Ao final do

estudo, os pesquisadores relataram um aumento no teor de ceramida e uma distribuição mais

homogênea do teor de lipídios ligados a proteínas no estrato córneo em comparação com antes do

tratamento. Esses estudos foram seguidos por 2 ensaios clínicos avaliando os benefícios clínicos do

Allerderm spot-on em cães atópicos45,46; ambos os estudos deram resultados semelhantes. O uso
de Allerderm spot-on, aplicado duas vezes por semana durante 4 a 12 semanas, foi associado a

uma diminuição dos sinais clínicos em comparação com os escores basais; porém, nenhum

benefício foram observados para prurido e função de barreira (TEWL). Esses estudos demonstraram

que a aplicação de tais produtos pode melhorar a biossíntese e distribuição de lipídios no estrato

córneo melhorando a barreira cutânea, no entanto, sua utilidade na prática clínica ainda necessita de

estudos adicionais.

Os resultados obtidos pelo Allerderm spot-on foram confirmados por um estudo mais recente47

avaliar as alterações clínicas e ultraestruturais em cães atópicos antes e após aplicação de

hidratantes à base de ceramida por 28 dias. O tratamento envolveu uso diário de um creme

hidratante contendo ceramida, colesterol e ácidos graxos (proporção 3:1:1) (Atobarrier Cream,

Aestura, Hangang-daero, Yongsan-gu, Seoul, Seoul, Korea) associado a um shampoo hidratante

semanal (Dermally shampoo, Dechra, Laewood, KS, EUA). Ao final do estudo, houve uma

diminuição significativa dos sinais clínicos, prurido e TEWL associado a um aumento na hidratação

da pele foi relatado. Como quanto ao estudo ultraestrutural, mostrou um aumento significativo na

espessura e continuidade da bicamada lipídica. Outros produtos reparadores da barreira cutânea

que aumentaram em popularidade no passado alguns anos são tópicos contendo esfingosinas

derivadas de plantas (fitoesfingosinas). As esfingosinas são derivados naturais das ceramidas que

têm sido associadas a uma atividade anti-inflamatória, antimicrobiana e de reparo de barreira

significativa. Um estudo recente na França avaliou a atividade reparadora de barreira de uma

mousse contendo fitoesfingosinas, óleo de framboesa e lipídios (Douxo Calm mousse, Ceva, Paris,

França) em um modelo canino experimental. Ao final do estudo, não houve mudanças significativas

em TEWL ou pH; no entanto, uma redução significativa dos marcadores de proliferação (ki-67) e

Linfócitos B e células dendríticas (BLA36) foi visto no tratamento em comparação com a pele não

tratada, sugerindo um efeito significativo das fitoesfingosinas na inflamação e proliferação.

Ao todo, esses estudos mostraram que os agentes tópicos de reparo da barreira da pele têm

um benefício significativo no tratamento da DA canina. Em particular, são capazes de reduzir a

inflamação cutânea e restaurar os lipídios intracorneanos normalizando a barreira cutânea dos cães

atópicos.
TERAPIAS SISTÊMICAS

Muitas terapias sistêmicas têm sido investigadas e utilizadas rotineiramente em cães acometidos por

DA. Quanto aos medicamentos tópicos, é importante reconhecer prós e contras das terapias. As

limitações mais importantes desses medicamentos são o custo, os efeitos colaterais e o atraso

Estágio. Devido à sua diversidade nas fases lag, algumas opções terapêuticas são mais adequadas

para o tratamento de crises agudas (por exemplo, GC, oclacitinib), enquanto outras são mais

indicadas para manutenção e/ou prevenção de crises (por exemplo, imunoterapia específica para

alergenos, ciclosporina, anti-histamínicos). Esta seção é mais focada em novas terapias (oclacitinibe

e lokivetmab) com uma breve atualização sobre terapias mais antigas (ciclosporina).

O Oclacitinib é um inibidor da Janus quinase (JAK) recentemente aprovado para o tratamento de

prurido alérgico em cães. Existem 4 tipos principais de JAK51 presentes em células de mamíferos

(JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2). Destes, JAK1 é o JAK principalmente envolvido na resposta

inflamatória, enquanto JAK2 e 3 e TYK2 estão principalmente envolvidos na diferenciação celular,

hematopoiese e homeostase.51 Mecanisticamente, uma vez que uma citocina se liga ao receptor

específico, este se dimeriza, permitindo a autofosforilação de JAK levando à ativação das proteínas

transdutoras de sinal intermediárias e ativadoras de transcrição (STAT).51 Uma vez ativadas, as

proteínas STAT (7 STATs foram identificadas em células de mamíferos) migrarão para o núcleo,

levando à transcrição do DNA e regulação da expressão gênica.52,53 A sinalização JAK/STAT é

crítica para a citocina sinalização e transdução de sinal de muitas citocinas pró-inflamatórias, pró-

alérgicas e pruritogênicas (por exemplo, interleucina [IL]-2, IL-4, IL-6, IL-13 e IL-31). Oclacitinibe teve

popularidade aumentou quase imediatamente após seu almoço no mercado dos EUA devido à sua

ação rápida associada a poucos efeitos colaterais. O oclacitinib é principalmente um inibidor de

JAK1 e 2; entretanto, também foi relatada uma leve afinidade por TYR2 e JAK3.55 Seu perfil de

afinidade explica a inibição significativa de citocinas inflamatórias (IL-2, IL-4, IL-6, IL-13 e IL-31) e um

efeito mínimo nas citocinas hematopoiéticas (eritropoietina, fator estimulador de colônia de

granulócitos/macrófagos, IL-12 e IL-23). Farmacologicamente, o maleato de oclacitinibe é

rapidamente (pico plasmático <1 hora) e quase completamente (biodisponibilidade de 89%)

absorvido por via oral, independentemente do estado prandial, com meia-vida de 4 a 6 horas e

ausência de efeito cumulativo em 168 dias. Por causa de sua velocidade de ação, o oclacitinibe foi
comparado com prednisolona e dexametasona em um modelo canino experimental de prurido no

qual IL-31 foi injetado após a administração de cada droga. A prednisolona foi capaz de inibir o

prurido induzido quando administrado 10 horas antes da administração de IL-31, dexametasona

foi capaz de reduzir o prurido até 10 horas antes da administração de IL-31, enquanto oclacitinibe

inibiu o prurido induzido por IL-31 quando administrado 1, 6, 11 e 16 horas antes da administração

de IL-31, tornando esses compostos muito semelhantes do ponto de vista clínico de Visão. Quanto à

eficácia, poucos estudos avaliaram os benefícios clínicos e efeitos colaterais do oclacitinib no

tratamento de doenças alérgicas da pele em cães. Os 2 primeiros estudos foram muito semelhantes

e mostraram que o oclacitinibe é uma droga poderosa, principalmente contra prurido. O oclacitinib foi

capaz de reduzir significativamente o prurido em 7 dias, com alguma melhora evidente dentro de 24

horas após a administração. Com base nesses dados preliminares empolgantes, o oclacitinibe

aumentou significativamente em popularidade entre os médicos, levantando a questão de saber se o

oclacitinib seria mais benéficos no tratamento da DA do que terapias sistêmicas mais antigas, como

GCs e ciclosporina. Assim, um primeiro estudo comparou o uso de oclacitinibe com prednisolona

sobre 28 dias. Mais uma vez, o prurido e os sinais clínicos foram avaliados, não mostrando diferença

entre os 2 tratamentos após 4 horas, 6 dias e 18 dias. Por outro lado, como esperado, o oclacitinibe

teve um desempenho muito melhor do que a ciclosporina em outro Estudo prospectivo ao longo de

84 dias de tratamento nas doses de bula. Nesse estudo, uma redução maior no escore de prurido foi

observada no grupo oclacitinibe nos dias 1, 14 e 28, enquanto uma diferença significativa foi

observada apenas no dia 14 para o escore clínico. Por causa da bem conhecida fase de latência

longa da ciclosporina, mais recentemente, um estudo avaliou o uso combinado de oclacitinibe e

ciclosporina, avaliando a segurança de tal combinação ao longo de um teste de 21 dias. Ao final do

estudo, os investigadores não relataram nenhuma anormalidade, exceto diarréia em 2 cães que

receberam ambas as drogas. Novamente, devido às inúmeras semelhanças entre oclacitinibe, GCs

e ciclosporina, complicações potenciais (infecções do trato urinário),63,64 relatadas no uso

prolongado desses últimos 2 medicamentos, foram avaliados para oclacitinib em um estudo muito

recente. Nesse estudo, os cães que receberam oclacitinib durante 180 a 230 dias não apresentaram

quaisquer sinais (clínicos ou microbiológicos) de infecções do trato urinário. Esses estudos indicam a

utilidade do oclacitinibe como boa e segura alternativa a outras drogas imunomoduladoras

rotineiramente utilizadas em dermatologia veterinária para tratar cães adultos acometidos por DA

(por exemplo, GC e ciclosporina). Segundo o estudo, oclacitinibe foi administrado por 112 dias.58

Durante 28 dias de tratamento, uma redução no escore de prurido de 47,4% e 10,4% foi detectada

no oclacitinibe e grupos placebo, respectivamente; houve uma redução de 29,5% e 6,5% no primeiro

dia de administração. Do 28º ao 112º dia, tanto o prurido quanto a lesão clínica pontuações

permaneceram inalteradas. Anormalidades clínicas e hematológicas mínimas foram relatados em

ambos os estudos. Esses estudos foram seguidos por um estudo compassivo de longo prazo usar

estudo combinando as informações de cães previamente expostos a oclacitinib para um tempo

médio de 401 dias. Os efeitos colaterais relatados neste estudo também foram muito semelhantes

aos achados anteriores, destacando a possibilidade de infecções do trato urinário, vômitos, otite,

piodermite e diarreia. Quatro por cento dos cães (idade média: 9,8 anos) foram eutanasiados por

causa de malignidade confirmada ou suspeita. Além disso, 19% dos os cães desenvolveram novas

massas dérmicas, epidérmicas ou subcutâneas de origem desconhecida. Não houve anormalidades

hematológicas relatadas no estudo. Outra opção de tratamento que adquiriu crescente popularidade

no tratamento de cães DA é um anticorpo monoclonal caninizado anti-IL-31 canino: lokivetmab.

Lokivetmab era desenhado com base em um estudo recente66 mostrando um papel da IL-31 no

prurido canino usando um modelo experimental canino. No entanto, se a IL-31 desempenha um

papel significativo na DA ainda é controversa. De fato, no estudo original, apenas 57% dos cães com

a ocorrência de DA (limite de detecção 13 pg/mL) tinha um nível sérico detectável de IL-31. No

entanto, em um estudo mais recente, usando um modelo canino de DA, os pesquisadores

conseguiram detectar IL-31 em todas as amostras analisadas (w40–50 pg/mL) e resultados

semelhantes foram apresentado recentemente no Encontro Europeu de Dermatologia Veterinária

mostrando a presença de IL-31 no soro de 243 cães atópicos de propriedade privada e 55 cães

normais cães usando um ensaio imunossorvente ligado a enzima ultrassensível mais avançado

tecnologia capaz de detectar quantidades extremamente baixas de proteína no soro (nível

femtomolar de 531 fg/mL e 13.541 fg/mL em cães saudáveis e atópicos, respectivamente).

Lokivetmab é o primeiro biológico disponível comercialmente para o tratamento de alergias

condições em cães. Seu mecanismo de ação é bastante simples: uma vez injetado, o lokivetmab

reconhece e se liga à IL-31 produzida naturalmente, tornando-a indisponível para se ligar ao seu
receptor e desencadear a cascata pruriginosa. Como os anticorpos estranhos são facilmente

reconhecido pelo sistema imunológico do hospedeiro e destruído, o lokivetmab foi feito totalmente

caninizado (90% ou mais da estrutura do anticorpo é semelhante ao anticorpo produzido

naturalmente em cães) para evitar o reconhecimento e durar mais tempo. Este tipo de tecnologia

tem amplamente utilizado na medicina humana para produzir anticorpos monoclonais humanizados

para tratar várias doenças imunológicas (por exemplo, artrite reumatóide, psoríase, DA). Desde que

o lokivetmab foi inicialmente comercializado, alguns estudos clínicos foram publicados avaliando sua

eficácia e segurança em cães atópicos. O primeiro estudo envolveu cães atópicos nos Estados

Unidos. Os cães foram designado para receber uma única injeção subcutânea de dose diferente de

lokivetmab (0,125, 03,5 e 2 mg/kg) ou placebo e monitorado quanto à eficácia clínica (prurido e

sinais clínicos) por 56 dias. Na dose completa, uma diminuição significativa no escore de prurido foi

observado dentro de 1 a 3 dias, seguido por uma diminuição dos sinais clínicos após apenas 7 dias.

Após 28 dias, a taxa de sucesso para o prurido (diminuição de 50% na pontuação em comparação

com a linha de base) foi entre 21% e 57%, dependendo da dose utilizada. Da mesma forma, a taxa

de sucesso para o escore clínico variou entre 13% e 46% com base na dosagem Além disso, os

dados farmacocinéticos mostraram que, em dose plena, a concentração sérica máxima média de

lokivetmab é de 10 mg/mL observada após 9,8 dias

(2 mg/kg) com meia-vida média de 16 dias.69 Resultados semelhantes foram evidentes a partir de

um exame clínico ensaio de campo avaliando a eficácia e segurança a longo prazo do lokivetmab

para tratamento atópico cães. Nesse estudo, lokivetmab foi administrado a cães atópicos por 9

meses em intervalos mensais. No final do estudo, 76% dos cães foram avaliados como “normais”,

enquanto 59% foram avaliados como clinicamente “em remissão”. Efeitos colaterais leves foram

registrados e nenhuma imunogenicidade (ou seja, anticorpo anti-lokivetmab desenvolvimento) foi

observada em qualquer cão. Finalmente, um estudo de não inferioridade comparou a eficácia do

lokivetmab com a ciclosporina. Nesse estudo, cães atópicos foram incluídos e designado para

receber mensalmente lokivetmab ou ciclosporina oral diária por 3 meses. Lokivetmab não foi inferior

à ciclosporina para prurido ou sinais clínicos, com um resposta global ao tratamento de 68,5% e

72,5% pelo proprietário e 74,0% e 72,9% pelo investigador para ciclosporina e lokivetmab,

respectivamente. Todos esses estudos mostram que o lokivetmab é um tratamento seguro e eficaz
alternativa ao GC sistêmico e ciclosporina. A ciclosporina tem sido considerada um bom agente

poupador de GC nos últimos 20 anos. Muitos dos estudos clínicos que comprovam a eficácia e

segurança da ciclosporina em cães afetados pela DA, foram publicados nas últimas 2 décadas. A

ciclosporina é amplamente reconhecida como altamente eficaz no tratamento da DA canina e

associada a efeitos colaterais mínimos. O autor encaminha o leitor para resenhas publicadas

anteriormente sobre a eficácia da ciclosporina em cães atópicos. Estudos recentes têm se

concentrado principalmente nos efeitos da ciclosporina na função de barreira da pele, microbiota da

pele e efeito nos subtipos de células T. Em particular, um estudo aberto analisou os efeitos da

ciclosporina na TEWL, como medida indireta de integridade da barreira cutânea, em cães atópicos

gravemente afetados. Os investigadores puderam mostrar que, embora uma diminuição significativa

nos sinais clínicos estivesse presente após a segunda semana de tratamento, uma diminuição

significativa na TEWL, em áreas selecionadas, foi detectada desde a primeira semana com

ciclosporina. Outro estudo simples-cego, randomizado, estudo controlado por placebo avaliou o

efeito da ciclosporina na integridade da barreira cutânea em uma colônia de beagles atópicos antes

e após estimulação crônica com poeira doméstica/ácaros. Nesse estudo, os pesquisadores

mostraram que 28 dias de ciclosporina não teve qualquer efeito significativo no meio imunológico da

pele (IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, interferon-g, fator de necrose tumoral-a e fator de crescimento

transformante-b) ou barreira da pele marcadores (peptídeos antimicrobianos caninos, filagrina 2 e

caspase 14) apesar da melhora dos sinais físicos. Da mesma forma, a falta de efeito da ciclosporina

na microbiota da pele ficou evidente em outro estudo recente usandocães. Em particular, os

pesquisadores mostraram que tanto a ciclosporina quanto a prednisona administrados por 1 mês

não foram associados a nenhuma alteração significativa na microbiota cutânea (bactérias, fungos e

vírus). Finalmente, muito recentemente, o efeito da ciclosporina em subpopulações de linfócitos

também tem sido investigada para melhor compreender o efeito imunomodulador específico deste

composto no sistema imunológico. Nesse estudo controlado,81 os pesquisadores mostraram que 90

dias de ciclosporina, embora tenha diminuído significativamente os sinais clínicos, não modificou a

proporção de células T circulantes (CD4/CD8) e o número de células T-reguladoras em cães

atópicos. Desta forma, novos estudos confirmaram o efeito clínico benéfico da ciclosporina para o
tratamento atópico cães, mas também mostrou que este composto tem pouco efeito na alteração da

barreira cutânea, subpopulações linfocíticas e microbiota cutânea em cães atópicos.

TERAPIAS ALTERNATIVAS

A pesquisa de terapias alternativas para tratar a DA canina teve um tremendo aumento na última

década. Em particular, os pesquisadores têm investido na busca de compostos mais naturais com

menos efeitos colaterais capazes de reduzir ou eliminar completamente as necessidades de

medicamentos geralmente usados para DA (por exemplo, GC, ciclosporina, oclacitinib). A primeira e

mais repetida tentativa foi feita analisando os probióticos como uma ferramenta potencial para

reduzir ou prevenir sinais clínicos de DA em cães. Em particular, o uso de Lactobacillus

rhamnosus demonstrou ser eficaz na prevenção do desenvolvimento de DA em um modelo canino

quando administrado in utero (a partir da terceira semana de gestação até a lactação) e continuou

na prole da terceira semana aos 6 mesesde idade. Os benefícios imunológicos e estruturais (função

de barreira da pele) ainda eram evidentes após 3 anos da administração.83,84 Mais recentemente,

um estudo, comparando cetirizina com Lactobacillus paracasei K71, mostrou redução semelhante

nos sinais clínicos (38,1% vs 45,8%) e prurido (38,1% vs 26,8%) pontuações em casos leves de DA

ao longo de 12 semanas de tratamento. Resultados semelhantes foram confirmados usando

Lactobacillus sakei probio-65 após 8 semanas em cães com DA grave. Ao todo, esses estudos

sugerem que a administração de probióticos pode ser benéfica na prevenção ou redução da sinais

clínicos (e drogas) de DA em cães. No entanto, é importante ter em mente que não são todas

bactérias que atuam como probióticos, e uma atenção especial deve ser dada à escolha de

probióticos a serem administrados para otimizar seus efeitos benéficos. Outros tratamentos

relatados como úteis na redução dos sinais clínicos ou na necessidade de drogas para tratar cães

atópicos foram estudados. Em particular, a vitamina E oral, associada com a fexofenadina,

demonstrou ser altamente eficaz na redução dos sinais clínicos em casos moderados de DA após 8

semanas de tratamento quando comparado com placebo mais fexofenadina (96% vs 89%,

respectivamente). Os pesquisadores também relataram um aumento na vitamina E circulante e um

aumento na capacidade antioxidante total. De forma similar, o uso de vitamina D oral tem se

mostrado promissor quando usado em casos moderados de DA por 8 semanas. Assim como no

estudo da vitamina E, foi detectado um aumento da vitamina D circulante. Em ambos os estudos, a

ausência de efeitos colaterais foi relatada. Outras terapias alternativas se mostraram eficazes no

tratamento da DA canina incluem o uso de procaína (terapia neural), água ultrapura, pentoxifilina

mais ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs) e endocanabinóides, enquanto outras opções têm

não foi associado a uma melhora significativa ou questionável da DA canina (por exemplo,

terapia com laser frio, homeopatia, fluoxetina, inibidores de CCR4, aminopterina) ou associados a

efeitos colaterais moderados a graves (por exemplo, masitinibe). Resumidamente, o uso de procaína

por via intravenosa e intradérmica (nas áreas afetadas), mostrou uma redução significativa de 82,6%

e 77,4% nos sinais clínicos e no escore de prurido com 88% dos cães atingindo uma redução de

ambos os escores de 50% após 13 semanas de tratamento na ausência de efeitos colaterais. Além

disso, uma melhora mantida dos sinais clínicos foi observada em 55% dos cães inscritos após 19

semanas da última injeção . Recentemente, um ensaio clínico controlado por placebo90 avaliou a

eficácia de Shampoo Allermyl (ceramidas e EFAs) usando água macia ultrapura em comparação

com Shampoo Allermyl usando água da torneira em casos moderados de DA canina ao longo de 4

semanas período. A água macia ultrapura é caracterizada por baixa dureza, baixo teor de cálcio e

magnésio e alto teor de sódio em comparação com a água da torneira. O estudo mostrou uma

importante diminuição dos sinais clínicos (21% vs 0,45%), prurido (24,0% vs 3,6%) e TEWL

(46,4% vs 6,0%) para o grupo de tratamento em comparação com o controle. Por último, o uso oral

de compostos bioativos semelhantes aos endocanabinóides lipídicos de ocorrência natural foi

investigado em cães afetados pela DA. Em particular, um ensaio clínico aberto usando

Palmitoiletanolamida ultramicronizada a 10,9 mg/kg por dia para 8 semanas mostraram uma

redução significativa em ambos os sinais clínicos (dia 28: 31,6%; dia 56: 48,2%) e prurido (dia 28:

26%; dia 56: 36,8%) e aumento da qualidade de vida. Este estudo, embora seja o primeiro publicado

em cães, é muito promissor. No que diz respeito aos remédios homeopáticos para o tratamento da

DA em cães, apenas 1 pequeno estudo piloto mostrou um benefício potencial de remédios

individualizados na DA canina. No entanto, devido ao número muito baixo de cães inscritos e à falta

de um ensaio clínico controlado, cego e randomizado, o uso da homeopatia não se justifica no

momento. O uso de crioterapia a laser foi investigada em um ensaio clínico controlado por placebo.

No entanto, após 5 semanas de tratamento, nenhuma diferença nos sinais clínicos e prurido estava

presente entre terapia com laser de baixa intensidade (laser frio) e placebo. Finalmente, um ensaio
clínico cruzado de 2 meses, duplo-cego, controlado por placebo,95 avaliou a eficácia da fluoxetina

para DA grave, não mostrando eficácia após 2 meses de fluoxetina.

TERAPIAS FUTURAS

Olhando para o futuro, é possível que compostos mais seguros e direcionados sejam disponíveis

para DA canina. Especificamente, produtos biológicos direcionados a moléculas envolvidas na

Terapias na Dermatite Atópica Canina, tratamento de subtipos clínicos específicos de DA são

desejáveis. Por outro lado, o uso de citocinas associadas a partículas virais97 ou bacterinas98,99

também foram estudados como potenciais tratamentos para alergias em animais. Sua eficácia é

variável, mas promissora diante de efeitos colaterais leves. Entre outros, anticorpos anti-interleucina

humanizados (direcionamento de IL-4, IL-13, IL-17 e IL-22) foram estudados, ou estão atualmente

em avaliação, para o tratamento da DA humana. Junto com anticorpos anti-interleucina, o uso de

anticorpos anti-IgE humana e anti-receptor de IL-31 têm sido altamente promissores. Na medicina

veterinária, o único biológico aprovado é o Lokivetmab. É plausível assumir que mais biológicos

estarão prontamente disponíveis em um futuro próximo; Contudo, com base na complexidade da

doença atópica, em vez de um único anticorpo monoclonal, talvez o uso de coquetéis de anticorpos

monoclonais possa aumentar a eficácia desta opção terapêutica.

RESUMO

A DA canina é uma síndrome clínica extremamente complexa caracterizada por diferentes

manifestações clínicas e resposta terapêutica. Por causa de sua complexidade, múltiplas terapias

têm sido avaliadas em diferentes subtipos clínicos, com algumas resultados contrastantes. No

momento, um conjunto de poucos compostos representa o “núcleo” de opções de tratamento para

DA canina (por exemplo, GC, ciclosporina, oclacitinib). No entanto, drogas alternativas e terapias

tópicas têm sido vistas com maior interesse devido à sua baixa toxicidade e alta eficácia,

especificamente se associada a medicamentos “essenciais”. Além disso, é fundamental lembrar de

lutar pela medicina preventiva com compostos capazes de retardar ao invés de tratar crises e

infecções de pele em cães atópicos. Além disso, é importante reconhecer a diferença de

medicamentos mais adequados para tratar erupções e medicamentos mais eficazes na prevenção

das erupções. As opções de tratamento devem ser regularmente reavaliados e ajustados com base

nas necessidades específicas dos pacientes e seus proprietários. A chave de um tratamento bem-
sucedido para DA canina geralmente combina alta eficácia com baixo custo e efeitos colaterais

leves.