CANAL, Ivo Hellmeister, Collaborators o CANAL, Raon Bertelli

o DIDIANO, Juliana Maria LEVAMISOL- an old and efficient vermifuge and immune modulator. A bibliography revision and indication for new using. (2004) Resume: The author proposes some practical new uses for the medication in the pet clinic like an immune modulator. Uniterm : Levamisol, Pet clinic, immune modulator, vermifuge. LEVAMISOL - Vermfugo e imuno modulador: antigo e eficaz Uma reviso bibliogrfica e indicaes de uso Canal, Ivo Hellmeister e colaboradores. (2004) Comumente vimos profissionais da rea mdica interessados em atualizaes. Importam-se com os frmacos novos, modernos, caros e recentes lanamentos, enquanto muitas vezes no conhecem ainda o potencial de outros produtos mais antigos, ainda muito mal explorados. O Levamisol, (-)2,3,5,6 tetraidro6-fenilimidazol[2,1-b]tiazol INN, , na clnica mdica humana e de animais de produo e de companhia, um destes casos. Para a melhor recomendao e utilizao do produto, empregado inclusive pelos mais atuais tratamentos na medicina humana, com preo muito menor que outros imuno-moduladores do mercado, que apresentamos esta reviso bibliogrfica associada s nossas recomendaes de uso deste antigo e eficaz produto que, seguramente, ainda no tem todas as suas aplicaes definidas, quer seja na medicina

humana quer seja na medicina veterinria 3 . Nossa prtica tem estabelecido excelentes resultados utilizando os produtos da Fort Dodge Sade Animal Ltda. nas formas Ripercol* L Soluo - Cloridrato de Levamisol a 5% no volume de 1 ml/(10kg), Ripercol - L Injetvel - Cloridrato de Levamisol a 7,5% no volume de 1ml/20kg, e Ripercol L 150 F, no volume de 1 ml/40 kg. Nos anos 60, Janssen Pharmaceutica lanou o tetramisol, um sal altamente solvel em gua, com expressiva ao anti-helmntica sobre nematides, mas no diretamente sobre os trematides, cestides ou protozorios 3 , ainda que tenha indiretamente efeito nestes, como imuno modulador. Brazil -PolivetItapetininga Trata-se de um produto de absoro rpida: via oral, 15 mg/kg de massa corporal, so absorvidos em 2 a 3 horas. Tem meia vida plasmtica curta, 4 horas, motivo pelo qual no apresenta efeito cumulativo. A eliminao se d 40% pela via urinria e 41% pela fecal, nas 12 horas iniciais. Muito pouco eliminado pela via respiratria 1-3-15 . Em 1966 investigaes identificaram a frao levgira como a responsvel pela eficcia do produto. Esta frao foi lanada no mercado com o nome de Levamisol. Renoux & Renoux (1971) 19 foram os primeiros

a relatar seus efeitos imuno-moduladores. Define-se DE - Dose Eficaz- como a que responde indicao do produto, DT, -Dose Txicacomo a dose de incio de sintomas de intoxicao, e DL -Dose letal- como dose capaz de velar a bito os animais tratados. Para um produto de quarenta anos de mercado, seria impossvel supor que no apresentasse algum desgaste, e realmente o teve. Obras da dcada de 70 10 ainda apontam a DE a partir de 2,5 mg/kg, enquanto que hoje as recomendaes de bula so de 5 mg/kg para mamferos e at 30 mg/kg para aves 2021 , mas autores o indicam na dose de 10 e at 48 mg/kg para cada grupo, respectivamente 1-3 . Demonstrar a resistncia dos parasitos a um produto uma tarefa muito difcil. Neste caso, o importante que nas doses usuais tem eliminado cerca de 90% dos adultos de seus hospedeiros 3 , o que um timo resultado. Mesmo com o aumento da dose eficaz, ainda trata-se de um vermfugo seguro para muitas espcies, com margem de segurana entre 2 a 5 vezes superior DE. 3 15 Ruminantes domsticos e de zoolgico tm DT de 45 mg/kg 3,15

, e DL de 90 mg/kg 15 . Sunos apresentam trs vezes a margem de segurana para DT15 ,e DL de 40 mg/kg 3 . Frangos resistem a altas doses, sendo que 2.750 mg/kg no lhes fatal 3 . Gansos apresentam DT de 300 mg/kg 3 e galinhas de 480mg/kg. 3 Eqinos, uma exceo regra, apresentam DE 15 mg/kg, enquanto que doses de 20 mg/kg podem ser fatais 3 - 15 , motivo que leva o produto ter uso restrito para esta espcie, embora se encontre recomendao da utilizao a partir de 5 mg/kg 3, 15 , com elevada margem de segurana, sendo aplicado no caso por dois dias consecutivos 3 . ainda recomendado para animais de zoolgico: para bovdeos e elefantes nas doses de 5 mg/kg; para cobras com parasitas pulmonares 10 mg/kg. Ratos so hospedeiros bastante resistentes ao produto,

apresentando DL de 253 mg/kg por via oral e 100 mg/kg por via injetvel 3 . Para as espcies canina e felina, doses orais de at 80 mg/kg podem no ser fatais, embora levem a sintomas de intoxicao. No entanto, 50% desta dose, 40mg/kg, leva-os a bito em 10 a 15 minutos, se injetvel 3 - 15 . Apresentam alta sintomatologia dor quando recebem uma dose usual do produto injetvel, enquanto que a forma oral muito bem tolerada por eles. Os sinais e sintomas de intoxicao incluem salivao, anorexia, nusea e vmitos, nervosismo, irritabilidade, fadiga e urticria. A dispnia, salivao, defecao ocorrem devido contrao muscular, tambm responsvel pela contrao dos bronquolos respiratrios e midrase, assim como a alta motilidade das vias digestivas e reduo da freqncia cardaca 3 . Seus efeitos txicos podem estar ligados a inibio da colinesterase, com a manifestao da ao muscarnica e da acetil colina 3 . O tratamento para os casos de intoxicaes base de atropinizao, semelhana dos organofosforados 3 . Como estimulante de imunidade, a recomendao de bula de 10 mg/kg 20-21 , mas encontramos uma

grande variedade de experimentos com diferentes doses: JJ Giambrone e P H Klesius 14 obtiveram resultados positivos com vrias doses entre 0,25 e 5 mg/kg, Cindy Brunner 6 indica 2 a 3 mg/kg, enquanto que Zanini-Oga 23 recomenda o uso de at 50 mg/kg, dois dias consecutivos por semana, para humanos. No podemos nos esquecer aqui que, sendo um anti-helmntico, tem marcante atuao no combate imunossupresso vermintica, alm de seu efeito primrio como imuno modulador. Brazil Polivet-Itapetininga Cindy Brunner 6 comenta que embora o levamisol apresente meia vida curta, pode modular a imunidade por mais de 48 horas e que os melhores resultados so apresentados por pacientes imuno deficientes. No mesmo trabalho, tratamentos intermitentes apresentam melhor efeito que os contnuos. Sugestes de 3 dias consecutivos ou dose nica por semana so diversificadas, assim como intercalao de 3 dias tratando, 3 dias descansando, ou seja, 3 dias sim, trs dias no 3 . Doses repetidas e prolongadas reduzem a sensibilidade do paciente ao efeito imuno modulador do frmaco e pode inclusive levar a srios problemas incluindo imunossupresso 6 .

Embora existam diferenas quanto s doses, todos os autores concordam com o efeito benfico sobre a imunidade. Zanini-Oga 23 , em trabalhos experimentais utilizando ratos, demonstra seu efeito protetor em casos de neoplasias com a inibio do crescimento de clulas de sarcoma injetadas e a reduo do nmero de metstases. Em ruminantes, Ovadia e colaboradores (1977) 18 comprovaram seu efeito na preveno de mastite clnica. Flesh e colaboradores (1977) 9 demonstraram a reduo de mortalidade de bezerros de vacas tratadas com levamisol, Babiuk (1980) 2 demonstra sua eficcia associada a vacinaes, Rojas (1974) 22 comenta da melhora no tratamento da Febre Aftosa enquanto que Hogarth-Scott e col (1980) 12 verificaram o melhor resultado vacinal. Em aves, Kulkarni(1973) 16 , Hernandez (1976) 11 , Bottino (1977) 4 , Maheswaran (1980) 17 , Calderon (1979)

5 comprovaram seu efeito na elevao de ttulos vacinais com seu uso. Em 1989 um tratamento associado ao Levamisol foi oficialmente reconhecido pelo Instituto Americano do Cncer. O produto, associado ao 5FU (fluorouracil) foi aprovado para o tratamento do cncer de clon em humanos no estgio III 13 . ainda indicado por Booth, Nicolas, Mc Donald Leslie E. 3 como modulador da imunidade dos ces e gatos geritricos Citarmos todos os trabalhos que elegem o Levamisol como modulador do sistema histiocitrio seria no mnimo exaustivo, dada a grande quantidade de publicaes demonstrando seus excelentes resultados. J que, seu mecanismo de ao no est completamente explicado, at onde sabemos o Levamisol altera o metabolismo e a funo dos linfcitos T, Moncitos e Neutrfilos 6 . Existem atualmente trabalhos citando que tambm h uma intercorrncia com os Linfcitos B, mas ainda no se identificou se diretamente sobre eles, ou se se trata de um efeito secundrio aos linfcitos T7 . Os melhores efeitos encontrados so em clulas com funo ineficiente ou suprimidos, de que se entende que o Levamisol tem efeito marcante na imunossupresso, sendo, portanto indicado em todas as doenas que se caracterizam por este quadro 6 .

Devemos ainda lembrar que, embora em pequena percentagem, existem pacientes que no respondem adequadamente ao levamisol. Falhas foram atribudas incapacidade de produzir-se o "fator sorolgico de induo" necessrio para quer o produto tenha seu efeito no ganho linfocitrio. Outros casos de insucesso ainda no se identificaram a causa. O Levamisol no possui efeito no sistema imune perfeito 6 . Devemos lembrar que, dificilmente, um paciente estar com seu sistema histiocitrio realmente perfeito. Uma equivalncia pode-se ter com os aditivos de motores. Se um motor est funcionando de forma perfeita, nenhum aditivo ser til, ou, se o aditivo melhorou o resultado por que o motor no estava em seu estado de funcionamento perfeito. Existem ocasies em que a utilizao do Levamisol contra indicada. Por ser um modulador da imunidade, uma alternativa para o tratamento da imunossupresso, sempre que haja excesso de estmulo imune, sua recomendao ser contra indicada. Exemplos disto so a PIF - Peritonite Infecciosa Felina durante a fase efusiva, Cinomose na fase nervosa, leses de pele por doenas auto-imune, Lupus Eritematoso, Fogo Selvagem, Pnfigo, e tantas outras causadas pela hiper atividade imunolgica 6 . Sempre que o efeito desejado seja uma imuno supresso, o produto contra indicado. Por outro lado ser sempre um excelente auxiliar quando o caso nosolgico envolve um certo grau de imunossupresso ou ainda quando temos de preveni-la. um timo coadjuvante nas antibiticoterapias,

estmulos antignicos (vacinaes), doenas crnicas no auto-imunes. Tambm sempre um auxiliar importante naqueles tratamentos de preparao pr-cirrgica de um Brazil -Polivet-Itapetininga paciente. Para os casos de oncologia 13-23 , o Levamisol tem demonstrado ser de valor, melhorando a qualidade e aumentando a sobrevida dos pacientes, reduzindo as metstases e o crescimento neoplsico. Apresentam marcante efeito na qumio e radioterapia, restabelecendo a imunidade celular mediada pstratamentos. Ao analisarmos todas as indicaes deste produto notaremos que no damos a ele o devido valor. A medicao acessvel e de baixo custo. Podemos adquirir um frasco de 250 ml de Soluo de Cloridrato de Levamisol a 5% (Fort Dodge) por cerca de R$ 10,00 (US$ 3.00), volume suficiente para tratar 2,5 ton de ces e gatos, ou ainda se imaginarmos que na clnica mdica de pequenos animais a mdia de todos os nossos clientes est em torno de 10 kg, um frasco do produto tratar cerca de 250 pacientes, ou seja, R$ 0,04 por dose, um preo irrisrio quando compararmos a outros imuno-moduladores do mercado, mas com efeito evidente. Em nossa clnica, h cerca de 3 anos, estamos utilizando fartamente do Levamisol para praticamente todos os eventos. uma medicao til na maioria dos procedimentos: Nas consultas normais: Uma dose de vermfugo sempre bem cabida. Alm do efeito vermfugo, o Levamisol ainda ir modular a imunidade do paciente, que, em virtude da consulta mdica, deve estar passando por problemas de sade. Na generalidade devemos lembrar sempre das contra indicaes:

Doenas hiperimunes. caso o Animais no doentes na clnica normalmente se apresentam para imunizao. Neste

Levamisol ser ainda mais importante. Diversos foram os trabalhos demonstrando sua eficcia na melhora da resposta s vacinas. Reproduo: indicado para cadelas e gatas prenhes duas semanas antes e duas aps o parto, incluindo aqui os filhotes. Pediatria: Todo filhote de co ou gato est infestado com algum nematide por definio. Lembremo-nos das transmisses transplacentrias e lactognicas. Verminose: Qualquer vermfugo combate imunossupresso vermintica, peditrica ou no, mas se este vermfugo for um imuno modulador, como o caso em estudo, ainda melhor. o que Geriatria: Sabemos que o metabolismo imune do geriatra , por definio, suprimido,

tornam evidentes os ganhos neste setor. Pr-cirrgico: Ao se modular a imunidade do paciente melhoraremos sua condio de ASA American Society Anestesiology-, incrementando o sucesso cirrgico e o prognstico. No caso de um paciente pr-operatrio estar com sua imunidade 100% ativa, ento uma dose de vermfugo precedendo a cirurgia ser ainda melhor. Oncologia: Inclusive na medicina humana o Cloridrato de Levamisol j se evidenciou para esta especialidade, no restando comentrios a serem feitos sobre os ganhos neste setor. Antibioticoterapia: Sem exceo! Nos casos em que temos que administrar um antibitico quer profilaticamente, como em um ps-cirrgico, quer curativamente, uma infeco, utilizamos o Cloridrato

de Levamisol. Precisar administrar um antibitico, certamente , ou porque nosso paciente foi exposto a bactrias ou porque ele est com uma infeco, mas nos dois casos decidimos que ele sozinho no est capacitado para debelar e resolver o quadro. Nos dois casos a imuno-modulao sempre benfica. Doenas crnicas no auto imunes: Apresentam sempre um ganho extra ao estabelecermos um melhor padro imune ao paciente. Doena crnica no se cura, a no ser que a tornemos aguda! Esta frase tem sim seu valor, pois se a doena se cronificou, por que existe um equilbrio. O doente no teve foras para debelar o processo, e a doena, no tem foras para derrubar seu hospedeiro. Temos aqui uma luta no resolvida, um empate. Tende ao infinito se uma das partes no adquirir vantagem sobre a outra. Temos de modificar a condio de um dos lados para a cura ou bito. Muitas vezes a imunomodulao a ferramenta que o doente precisa para vencer a guerra e por fim a enfermidade. Doenas infecto-contagiosas: Todas estas so imune dependentes. No existe um agente infectante que contamine 100% de uma populao. A peste negra, na Europa da Idade Mdia dizimou 75% da populao humana. Podemos estar certos que os 25% que sobraram se trataram da parcela da populao Brazil -Polivet-Itapetininga cujo sistema histiocitrio era competente para combater e debelar a infeco. Todos os humanos eram atacados por pulgas, todos receberam suas doses infectantes, mas nem todos morreram, ou adoeceram. Diferenas de imunogenicidade !!! Quer o parasitismo seja por um vrus como os parvovrus felino, canino, cinomose, bactria ou protozorio, a cura se dar principalmente pela ao competente do sistema imune.

Qualquer infectologista sabe das dificuldades em se tratar um imuno-suprimido. Neste caso o Levamisol um importante coadjuvante enquanto imuno modulador. Estas so apenas algumas das principais aplicaes que atualmente damos ao Levamisol. Quanto administrao, se a soluo injetvel apresenta o inconveniente de ser muito dolorida, alm de ser mais concentrada e de menor segurana que a soluo oral, dando um volume muito pequeno por animal, a oral, embora apresente sabor e odor fortes, bem aceita pela maioria dos pacientes. Em nossa clnica, nestes trs anos de uso contnuo, menos de 10% dos tratados apresentaram intolerncia ao gosto, mostrando sialorria imediatamente aps ter sido medicado. Para estes mantivemos a forma injetvel 20 . Nas doses recomendadas, at a presente data, no houve quaisquer sinais de intoxicao a este produto, que recomendamos largamente. Com o auxlio de uma seringa de insulina, pode-se facilmente dosificar o volume de 0,1 ml da soluo para um quilograma de massa corporal inclusive para os pequenos. Para os grandes o volume to pouco exagerado, se tornando inclusive um vermfugo prtico e eficaz na clnica dos animais de companhia, empregvel para a grande maioria das espcies. Para quaisquer dvidas, deixamos aqui nosso endereo: Http://www.POLIVETItapetininga.vet.br e-mail polivet@ polivet-itapetininga.vet.br e clinica@polivet-itapetininga.vet.br Ficamos ao dispor dos colegas ao que necessrio se faa. O autor deixa claro que nenhuma responsabilidade assumir pelo uso que outros fizerem desta tcnica de

maneira adequada ou inadequada, e lembra que a lei 8.078 de 11 de setembro de 1990, diz em seu artigo 14 2 que "o servio no considerado defeituoso pela adoo de novas tcnicas" mas em seu artigo 39 vedado ao fornecedor de produtos os servios, dentre outras prticas abusivas, VI "executar servios sem a prvia elaborao de oramento e autorizao expressa do consumidor", de forma que um documento assinado pelo cliente autorizando profilaxia acertada. Este trabalho foi retirado e idealizado para ser integrado apostila de estgio dos estudantes de Medicina Veterinria na POLIVET-Itapetininga SP Policlnica Cardiologia & Odontologia Veterinria, conforme consta em Http://www.polivet-itapetininga.vet.br/estagios.htm . Dr. CANAL (Ivo Hellmeister Canal) - CRMVSP 3967 Mdico veterinrio pela Universidad de

So Paulo desde 1983, Diretor Clnico da POLIVETItapetininga SP Policlnica Cardiologia & Odontologia Veterinria Http://www.polivetitapetininga.vet.br/estagios.htm. Membro integrande da Diretoria de

Veterinria.Org Http://www.veterinaria.org . Moderador da Vetlista Dr. Edgard Nunes

D'Almeida (Http://www.polivet-itapetininga. vet.br/vetlista. Moderador da Cardio-vet (Http://www.Brazil -Polivet-Itapetininga

polivet-itapetininga.vet.br/cardiovet.htm. C.V completo em Http://www.polivetitapetininga.vet.br/cv.htm

RAON BERTELLI CANAL Estudante de Mdicina veterinria pela

Universidad de So Paulo desde 2004,

 Moderador Discente ta Dr. Edgard Nunes D'Almeida (Http://www.polivetitapetininga.vet.br/vetlista. C.V completo em Http://www.polivetitapetininga.vet.br/raoni.htm

DIDIANO, Maria Juliana Mdica Veterinria Juliana Maria Didiano- CRMV SP 16 998 Mdica Veterinria pela USP Universidade de So Paulo em 2003, Autnoma atuando em Carapicuba SP Brasil e fica ao dispor no e-mail: brasil-vet@polivet-itapetininga.vet.br -Bibliografia de referncia: 1. Andrade, S. F. - Manual de Teraputica Veterinria - 2002

2. Babiuk, L. A Comunication Personal 1980 3. Booth, Nicolas, Mc Donald Leslie E. - Farmacologia e Teraputica em Veterinria (1988) 4. Bottino J A Comunication personal 1977

5. Calderon G Effects on the Neutralizing Antibodies in Chickens After Vaccination Agaist Newcastle diseases - 1979 6. Cindy J. Brunner PhD - Immunomodulatory Effects of Levamisole - 1980 7. Cyanamid Depertamento Internacional para o Desarrollo de Productos Veterinarios Informe cientfico 8. Ferri - Calich - Vaz - Imunologia - 1979 9. Flesh, J, .H. Ovadia et Nelken - Prevention of calf mortality by pretreatment of pregnant cows with levamisole - 1977 10. Freitas, Moacyr G. - Helminthologia Veterinria - 3 Edio - 1977

11. Hernandez, C E American Cyanamid Company 1976 12. Hogarth-Scott R S D M Liardet , P J Morris - LevamisolVacine combinations 1980 13. Jama (1997) Drug Evaluation Annual

14. JJ Giambrone e P H Klesius - Effect of Levamisolon the response of broilers to Coccidiosis vaccination - 1985 15. Jones, L.M. et al - Farmacologia e Teraputica Veterinria - 1983 Brazil -Polivet-Itapetininga 16. of Kulkarni V B A N Mulbagal V N Paranjape J B Khot A V Manda Imunostimulating effects

tetramizole on antibody formation against Newcastle disease virus in Chicks 1973 17. Maheswaran S K S K Dua E S Thies - Studies on Pasteurella multocida IX Levamisole induced aumentation of immune responses to a live fowl cholera vaccine. Avian Diseases 24 (1) 71-81, 1980 18. Ovadia, H J. Flesh e D. Nelken - Prevention of bovine mastites by treatment with levamisole. Israel Jour. Med. 1978 19. Renox, G. , M. Renoux- Effect immunostimulant d'un imidothiazole dans l'immunisation des souris contre l'infection par Brucella abortus (1971) 20. Ripercol* - L Injetvel - Cloridrato de Levamisola 7,5%- Fort Dodge Sade Animal Ltda.

21. Ripercol* L Soluo - (Cloridrato de Levamisola 5%) Fort Dodge Sade Animal Ltda. 22. Rojas A V Lezica N Cordata de La Pea Olivari, J. Feirstein e M Leveistein Levamisole: Accion en febre aftosa 1974 23. Zanini - Oga - Farmacologia Aplicada - 1979