Intensive CareMed (2020) 46: 2200–2211

https://doi.org/10.1007/s00134-020-06192-2

ORIGINAL

As características clínicas, o manejo ventilatório e o resultado da

SDRA causada por COVID-19 são semelhantes a outras causas de
SDRA
Carlos ferrando 1,2 *, Fernando Suarez-Sipmann 2,3,4, Ricard Mellado-Artigas 1, María Hernández 5, Alfredo Gea 6,
Egoitz Arruti 7, César Aldecoa 8, Graciela Martínez-Pallí 1, Miguel A. Martínez-González 9,10, Arthur S. Slutsky 11,12
e Jesús Villar 2,11,13 em nome da Rede de UTI Espanhola COVID-19

© 2020 Springer-Verlag GmbH Alemanha, parte da Springer Nature

Abstrato
Objetivo: As principais características dos pacientes com SDRA ventilados mecanicamente afetados pela COVID-19 e a adesão às estratégias de ventilação de
proteção pulmonar não são bem conhecidas. Descrevemos as características e resultados da SDRA con fi rmada em pacientes com COVID-19 tratados com
ventilação mecânica invasiva (VM).

Métodos: Este é um estudo multicêntrico, prospectivo e observacional em pacientes consecutivos, ventilados mecanicamente com SDRA (conforme definido pelos
critérios de Berlim) afetados com COVID-19 (infecção confirmada por SARS-CoV-2 em espécimes de esfregaço nasal ou faríngeo), admitidos em um rede de 36
unidades de terapia intensiva (UTIs) espanholas e andorranas entre 12 de março e 1º de junho de 2020. Examinamos as características clínicas, o manejo ventilatório e
os resultados clínicos de pacientes com ARDS COVID-19 e comparamos alguns resultados com outros estudos relevantes em - Pacientes com ARDS COVID-19.

Resultados: Um total de 742 pacientes foram analisados com dados de desfecho completos de 28 dias: 128 (17,1%) com SDRA leve, 331 (44,6%) com SDRA moderada e

283 (38,1%) com SDRA grave. No início do estudo, definido como o primeiro dia em VM invasiva, os valores medianos (IQR) foram: volume corrente 6,9 (6,3-7,8) ml / kg de

peso corporal previsto, pressão expiratória final positiva 12 (11-14)

cmH 2 O. Valores de complacência do sistema respiratório 35 (27-45) ml / cmH 2 O, placa de pressão 25 (22-29) cmH 2 Óh, e
pressão motriz 12 (10-16) cmH 2 O foram semelhantes aos valores de pacientes com SDRA não COVID-19 observados em outros estudos. Manobras de recrutamento,
posição prona e agentes bloqueadores neuromusculares foram usados em 79%, 76% e 72% dos
pacientes, respectivamente. O risco de mortalidade em 28 dias foi menor na razão de risco de SDRA leve (RR) 0,56 (IC de 95% 0,33-0,93),

p = 0,026] e taxa de risco moderada de ARDS (RR) 0,69 (IC 95% 0,47-0,97), p = 0,035] quando comparado com SDRA grave. A mortalidade de 28 dias foi semelhante
a outros estudos observacionais em pacientes com SDRA não COVID-19.

Conclusões: Nesta grande série, os pacientes com SDRA do COVID-19 apresentam características semelhantes a outras causas de SDRA, a adesão à ventilação de
proteção pulmonar foi alta e o risco de mortalidade em 28 dias aumentou com o grau de gravidade da SDRA.

Palavras-chave: Síndrome do desconforto respiratório agudo, Coronavírus, Ventilação mecânica, Resultado

* Correspondência: cafeoranestesia@gmail.com
1 Departamento de Anestesiologia e Cuidados Críticos, Institut D'investigació August Pi I Sunyer,

Hospital Clínic, Villarroel 170, 08025 Barcelona, Espanha A informação completa do autor está

disponível no final do artigo

Os membros da Rede de UTI Espanhola COVID-19 estão listados na seção

Agradecimentos.

Introdução
No final de dezembro de 2019, o Centro Chinês para Controle e
Prevenção de Doenças (CDC chinês) relatou uma série de casos de
pneumonia desconhecida que foi posteriormente denominada doença por
coronavírus 2019 (COVID-19), causada pela síndrome respiratória aguda
grave coronavírus 2 (SARS- CoV-2) [ 1 ] O impacto na saúde, social e
econômico dessa doença não tem precedentes em nossa vida. A
pandemia de COVID-19 colapsou os sistemas de saúde e levou a uma
pressão esmagadora nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI), uma vez
que muitos pacientes desenvolveram hipoxemia profunda e extensos
infiltrados pulmonares que requerem intubação e suporte ventilatório [ 2 ]
Publicações recentes da China e da Itália descreveram a epidemiologia,
as características clínicas e os fatores prognósticos de pacientes que
desenvolveram a síndrome da angústia respiratória aguda (SDRA)
causada por COVID-19 [ 3 - 5 ] Uma série de editoriais e pontos de vista
anedóticos sugeriram que a ARDS do COVID-19 tem um comportamento
atípico, uma vez que vários pacientes com hipoxemia profunda tinham
complacência do sistema respiratório normal ou próximo do normal (Crs) [ 6
- 8 ] No entanto, os dados que con fi rmam essa suposição são escassos, e
a visão de que COVID-19 grave causa uma SDRA “atípica” gerou debate.
Consequentemente, há controvérsias sobre quais são as estratégias de
oxigenação e ventilação mais adequadas sem aumentar a lesão pulmonar
induzida pela ventilação ou a lesão de múltiplos órgãos.
Há muito se sabe que os pacientes com SDRA apresentam
apresentações clínicas marcadamente variadas, e a definição berlinense
não incluiu um valor limite para complacência respiratória como critério
diagnóstico para SDRA, porque não acrescentou validade preditiva [. 9 ] Da
mesma forma, pode ser cultivado para medir com precisão em pacientes
não passivos.
As características clínicas de pacientes com SDRA induzida por
SARS-CoV-2, o manejo ventilatório e os resultados dos pacientes não
foram bem descritos [ 4 ] O objetivo principal deste grande estudo
observacional foi descrever as características fisiológicas ao longo do
tempo, o manejo ventilatório e os resultados em uma grande coorte de
pacientes confirmados com ARDS COVID-19. Um objetivo secundário foi
comparar os parâmetros respiratórios e os resultados de pacientes com
ARDS COVID-19 com SDRA de outras causas, quando possível.
Métodos
Design de estudo
Este é um estudo de coorte prospectivo, multicêntrico e observacional
que inscreveu pacientes com ARDS COVID-19 internados em 36
hospitais da Espanha e de Andorra (os centros participantes estão
listados no Suplementar).
2201
Take-homemessage
A pandemia de COVID-19 colapsou os sistemas de saúde e levou a uma pressão
esmagadora crítica nas Unidades de Terapia Intensiva (UTIs), uma vez que muitos
pacientes desenvolveram hipoxemia profunda e extensos vasos pulmonares que requerem
intubação e suporte ventilatório. Pacientes com COVID-19 com SDRA apresentaram
predominantemente uma SDRA típica moderada a grave. O manejo ventilatório e o
desfecho de 28 dias não diferiram de outras causas de SDRA.
Durante a pandemia, não havia hospitais específicos designados como
centros COVID-19 e, portanto, a distribuição dos pacientes entre os centros
era semelhante à observada antes do COVID-19. O estudo foi aprovado
pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Clínic, Barcelona, Espanha
(número de código: HBC / 2020/0399). De acordo com a legislação
espanhola, esta aprovação é válida para todos os centros participantes. O
consentimento informado foi dispensado, exceto em três centros onde os
conselhos de revisão institucional solicitaram consentimento informado oral
dos parentes do paciente. Este estudo seguiu as diretrizes de declaração
“Fortalecendo o Relatório de Estudos Observacionais em Epidemiologia
(STROBE)” para estudos de coorte observacionais [ 10 ]
População do estudo e coleta de dados
Os dados dos prontuários eletrônicos dos pacientes foram revisados e
coletados por médicos treinados em cuidados intensivos, de acordo com
protocolo previamente padronizado. Cada investigador tinha um nome de
usuário e uma senha pessoais e inseria os dados em um sistema de aquisição
de dados online especialmente pré-projetado (CoVid19.ubikare.io). A
confidencialidade do paciente foi protegida pela atribuição de um código de
paciente não identificado. Todos os pacientes COVID-19 consecutivos
incluídos no conjunto de dados de 12 de março a junho
1, 2020 foram inscritos se cumprissem os seguintes critérios: ≥ 18 anos de idade,
intubado e ventilado mecanicamente, con fi rmou infecção por SARS-CoV-2 de
uma amostra do trato respiratório usando testes baseados em PCR e teve início
agudo de SDRA, conforme definido pelos critérios de Berlim [ 9 ], que inclui um
novo sintoma respiratório ou piora devido à infecção COVID, infiltrados
pulmonares bilaterais em imagens de tórax (raio-X ou tomografia
computadorizada), ausência de hipertensão atrial esquerda ou nenhum sinal
clínico de insuficiência cardíaca esquerda e hipoxemia, conforme definido por
uma relação entre pressão parcial
certeza de oxigênio no sangue arterial (PaO 2) e fração de oxigênio
inspirado (PaO 2 / FiO 2) ≤ 300 mmHg na pressão expiratória final positiva
(PEEP) ≥ 5 cmH 2 Ou, independentemente
de FiO 2 Os critérios de exclusão foram pacientes com infecção por SARS-CoV-2 não
confirmada de acordo com as diretrizes da OMS
ance [ 11 ], pacientes sem dados no início do estudo, pacientes sem
informações sobre os parâmetros ventilatórios ou pacientes não intubados.
2202
Os dados registrados incluíram dados demográficos [idade, sexo, índice de
massa corporal (IMC), comorbidades], sinais vitais [temperatura, pressão arterial
média (PAM), frequência cardíaca], parâmetros laboratoriais (teste de sangue,
coagulação, bioquímicos), parâmetros ventilatórios [volume corrente (VT),
inspiratório
fração de oxigênio (FiO 2), frequência respiratória (RR), PEEP, pressão de
platô (Pplat), pressão motriz (DP), respiratória
complacência do sistema (Crs)], o uso de terapias adjuvantes [manobras de
recrutamento (RM), posição prona, agentes bloqueadores neuromusculares
(NMBA), oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO)], tratamentos
farmacológicos, cronologia da doença [tempo do início dos sintomas e da
admissão hospitalar ao início da ventilação mecânica (VM), dias sem
ventilação (VFDs) durante os primeiros 30 dias, tempo de internação na UTI
(LOS)]. Os escores Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) e
APACHE II, pacientes que receberam alta da UTI, pacientes que morreram
ou ainda estão em tratamento na UTI em 1º de junho de 2020 também
foram relatados.
Um conjunto completo de dados foi obtido no primeiro dia em VM invasiva,
que foi de fi nido como linha de base. Também coletamos os “piores” valores
durante o período de suporte respiratório invasivo (máximo ou mínimo,
dependendo do parâmetro). Os investigadores do local coletaram o que
consideraram os dados mais representativos de cada dia, desde a admissão até
a alta da UTI, vivos ou mortos. Antes da análise dos dados, dois investigadores
independentes e um estatístico examinaram o banco de dados em busca de
erros em relação a intervalos padronizados e contataram os investigadores
locais com quaisquer dúvidas. Os dados validados ou corrigidos foram então
inseridos no banco de dados.
Análise estatística
Para o objetivo principal do estudo, foram realizadas duas análises
descritivas incluindo características clínicas, dados de ventilação
mecânica, parâmetros respiratórios e medidas adjuvantes.
Primeiramente, descrevemos pacientes com SDRA leve, moderada e
grave com base nos critérios de Berlim. Em segundo lugar, descrevemos
estratificado
definido como tendo Crs normais ( ≥ 50 ml / cmH 2 O) ou Crs baixo
(<50 ml / cmH 2 O) de acordo com os valores basais [12]. Os pacientes foram
considerados como tendo Crs baixa se <50 ml /
cmH 2 O no dia 1 da VM invasiva. Variáveis descritivas são expressas
como porcentagem, média e desvio padrão
(SD), ou mediana e intervalo interquartil (IQR), conforme apropriado. Em
seguida, comparamos as variáveis entre os grupos usando o t teste de
Mann - Whitney e ANOVA ou Kruskal - Wallis para variáveis numéricas
e teste Qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis
categóricas. Em segundo lugar, para avaliar a relação entre a gravidade
da SDRA e a interrupção da ventilação mecânica, a alta da UTI e a
mortalidade no dia 28, as curvas de eventos foram traçadas usando o
método Kaplan-Meier e
analisado com teste de log-rank e análise de regressão de Cox univariável. A
mesma análise foi realizada para Crs. O tempo para a descontinuação da
ventilação mecânica / mortalidade / alta da UTI foi descrito usando gráficos
de Kaplan-Meier nas categorias de gravidade da SDRA, Crs, pressão
plaquetária e pressão motriz. Para as análises de Kaplan-Meier, os pacientes
com o desfecho complementar foram censurados à direita no maior tempo de
internação registrado. Além disso, para testar as diferenças entre os grupos,
utilizamos o teste de log-rank e o modelo de regressão de Cox univariável
devido à ausência de desequilíbrios entre os grupos na linha de base (ou
multivariável, ajustada para SDRA, no caso de pressão plaquetária e pressão
motriz). Como uma análise de sensibilidade, relatamos os resultados usando
a abordagem de riscos concorrentes. Os resultados foram consistentes entre
os métodos [ 12 ] Comparamos nossos resultados para Crs, Pplat e pressão
motriz com cinco estudos na literatura [ 13 - 17 ] usando uma amostra do aluno t
teste. Para o maior estudo (LUNG SAFE), estimamos Crs mediana da Figura
Suplementar e2, uma vez que não foi explicitamente relatado no estudo.
Quando os valores médios de toda a coorte não foram relatados, nós os
calculamos a partir dos valores médios dos grupos de estudo. Por se tratar de
um estudo observacional sem prejuízo ou benefício para os pacientes do
estudo, objetivamos recrutar o maior número possível de pacientes, sem
tamanho de amostra pré-definido. Todos os eventos de tempo foram de fi
nidos a partir do dia 1 da VM invasiva. Dados ausentes não foram imputados.
As análises foram realizadas com base na análise de caso completo. Todos
os testes foram bilaterais, e um valor de p <0,05 foi considerado
estatisticamente significativo. Aplicamos o procedimento de correção de
Benjamini– Hochberg e marcamos com um asterisco o p valores que foram
<0,05 após a correção. Todas as análises foram realizadas com a versão
STATA
16
Resultados
Características
Durante um período de 81 dias (entre 12 de março e junho
1, 2020), 742 pacientes em ventilação mecânica admitidos em 36 UTIs foram
incluídos no estudo e acompanhados por pelo menos 28 dias (Fig. 1 ) A
distribuição dos pacientes incluídos entre os diferentes hospitais participantes
participantes é mostrada na Tabela S1. A inscrição e o acompanhamento dos
pacientes ainda estão em andamento, e em 29 de junho de 2020, 100 (13%)
pacientes ainda estavam na UTI. Dados demográficos, pontuações APACHE II
e SOFA, sinais vitais e resultados laboratoriais no início do estudo são
mostrados na Tabela 1 e Tabela S2. A porcentagem de pacientes com SDRA
grave, moderada e leve foi de 38,1%, 44,6% e 17,2%, respectivamente (Tabela 1
); a porcentagem de pacientes com SDRA grave foi maior do que uma série de
outros grandes estudos observacionais em pacientes com SDRA não
COVID-19.
 2203

os maiores valores coletados de 14 (IQR: 12-15) cmH 2 O (Tabela 1 ) VT e

PEEP médios durante VM são mostrados
nas Figuras S2 e S3. A estratégia de ventilação (VT e PEEP) não variou
com o grau de gravidade pulmonar ou
com Crs (Tabela 2 e S3). O PaO mediano 2 / FiO 2 na linha de base era 120
(IQR: 83–177) mmHg. O valor mais baixo
O valor relatado durante a evolução do paciente foi de 84 (IQR: 65–114)
mmHg.
Na linha de base, valores medianos para Crs, Pplat e condução
as pressões eram 35 (IQR: 27-45) ml / cmH 2 O, 25 (IQR:
22-29) cmH 2 O, e 12 (IQR: 10-16) cmH 2 O, respectivamente (Tabela 2 )
Esses valores não foram estatisticamente
diferente de valores obtidos de uma série de grandes estudos observacionais e
randomizados relativamente recentes de pacientes com SDRA (Tabela S4).

Os piores valores durante o período de VM foram 29 (IQR:

22-37) ml / cmH 2 O, 28 (IQR: 23-31) cmH 2 O e 15
(IQR: 12-19) cmH 2 Oh, respectivamente. As Figuras S4 e S5 mostram os
valores médios durante a VM controlada. Não havia
diferenças na oxigenação (PaO 2 / FiO 2) entre pacientes com Crs normal ou
baixa (Tabela S3). Embora o distrito
porção de pacientes com Crs normal ou baixa mostrou diferenças
significativas na pressão de direção, tanto na linha de base
[8 (IQR: 6–9) vs. 14 (IQR: 12–17) cmH 2 O, p < 0,001] e em valores
máximos [10 (IQR: 8–13) vs 16 (IQR: 13–20)
cmH 2 O, p < 0,001], essas diferenças não foram associadas à gravidade da
SDRA (Tabela 2 e Figura S5).

FIG. 1 Fluxograma de pacientes. Um total de 742 pacientes foram acompanhados por 28 dias e

estratificados como SDRA leve, moderada e grave com base em Medidas adjuvantes
PaO de linha de base 2 / FiO 2 ARDS síndrome respiratória aguda Grave, PaO 2 / NMBAs contínuos foram usados em 72% dos pacientes, posição prona em
FiO 2 pressão parcial de oxigênio arterial para proporção de fração de oxigênio inspiratória 76% e RM em 79%. O grau de gravidade da SDRA foi associado a
diferenças significativas no uso da posição prona ( p < 0,001) e NMBA ( p = 0,01),
mas não RM (Tabela 2 , Figura S6). Não foram observadas diferenças em
pacientes com Crs normal vs baixa (Tabela S3 e Figura S7). Os tratamentos
A porcentagem de pacientes com SDRA grave diminuiu acentuadamente do
farmacológicos recebidos pelos pacientes são mostrados na Tabela S5.
Dia 1 para o Dia 2 e permaneceu neste nível mais baixo do dia 2 em diante
(Fig. 2 ) Isso foi acompanhado por um aumento na porcentagem de pacientes
com SDRA leve. Dos 296 pacientes (40,8%) com dados de adesão, 78% (231)
foram classi fi cados e com Crs baixa (Tabelas S2, S3 e Figura S1). Destes
Os resultados clínicos
296 pacientes, 35,7% foram classificados como graves, 44,4% como
A média de VFDs (até o dia 30) foi de 14 [IQR: 3–20] dias. Em 29 de junho de
moderados e 18,9% como leves.
2020, 401 (54%) pacientes receberam alta da UTI com uma permanência na
UTI de 19 [IQR: 11–37] dias. A mortalidade por todas as causas em 28 dias foi
de 32% (241 pacientes), distribuída como 39% em grave, 29% em moderada e
Ventilação mecânica e parâmetros respiratórios
24% em SDRA leve (Tabela 2 ) Esses valores de mortalidade foram
O tempo médio desde o início dos sintomas até o início da VM invasiva foi
semelhantes aos de quatro estudos observacionais dos últimos 10 anos
de 12 (IQR: 9–16) dias, e da admissão hospitalar até o início da VM
(Tabela S6). A probabilidade de descontinuação da VM não foi
invasiva foi de 5 (IQR: 2–8) dias. O VT médio no início do estudo foi de 6,9
significativamente afetada pela gravidade da SDRA (Fig. 3 ) A probabilidade de
(IQR: 6,3–7,8) ml / kg de peso corporal previsto (PBW); em 23% dos
alta da UTI foi maior na razão de risco leve (RR) 1,49 (IC 95% 1,08–2,04), p = 0,014],
pacientes, o VT nunca excedeu 6 ml / kg PBW. A mediana mais alta de TV,
mas não moderado quando comparado com SDRA grave (Tabela 2
incluindo durante o processo de desmame com modos assistidos, foi de 8,4
(IQR: 7,3–9,5) ml / kg de PBW. A mediana

e as Figs. 3 ) O risco de mortalidade em 28 dias foi menor na razão de risco de

PEEP no início do estudo era de 12 (IQR: 11-14) cmH 2 Ou semelhante a
SDRA leve (RR) 0,56 (IC de 95% 0,33-0,93),
2204

Tabela 1 Características do paciente de acordo com a gravidade da SDRA

Todos ARDS grave ARDS moderado ARDS leve p valor

( n = 742) ( n = 283) ( n = 331) ( n = 128)

Dados demográficos e comorbidades dos pacientes no início do estudo

Era ( n) 64 [56-71] (737) 64 [56-71] (280) 64 [56-71] (329) 64 [55-71] (128) 0,859

Sexo ruim 504/740 (68,1%) 185/281 (65,8%) 238/331 (71,9%) 81/128 (63,3%) 0,118

Índice de massa corporal, kg / m 2 ( n) 29 [26-33] (480) 29 [26–34] (169) 28 [26-32] (223) 29 [26-31] (88) 0,035

Hipertensão arterial 364/742 (49,1%) 143/283 (50,5%) 161/331 (48,6%) 60/128 (46,9%) 0,779

Diabetes mellitus 180/742 (24,3%) 76/283 (26,9%) 77/331 (23,3%) 27/128 (21,1%) 0,397

Insuficiência cardíaca crônica 13/742 (1,8%) 3/283 (1,1%) 7/331 (2,1%) 3/128 (2,3%) 0,459

Insuficiência renal crônica 36/742 (4,9%) 9/283 (3,2%) 19/331 (5,7%) 8/128 (6,2%) 0,219

Asma 19/742 (2,6%) 13/283 (4,6%) 6/331 (1,8%) 0/128 (0%) 0,009

DPOC 35/742 (4,7%) 15/283 (5,3%) 18/331 (5,4%) 2/128 (1,6%) 0,167

Obesidade 262/681 (38,5%) 112/262 (42,7%) 111/302 (36,8%) 39/117 (33,3%) 0,161

Dislipidemia 131/742 (17,7%) 57/283 (20,1%) 52/331 (15,7%) 22/128 (17,2%) 0,351

Pontuações

APACHE II ( n) 13 [10-18] (513) 14 [10-18] (203) 13 [9-17] (230) 12 [8-19] (80) 0,110

SOFÁ ( n) 6 [4-8] (393) 7 [4-9] (131) 6 [4-7] (193) 6 [4-8] (69) 0,023

SOFA máximo ( n) 9 [7-12] (619) 9 [7-12] (241) 9 [7-11] (275) 8 [7-11] (103) 0,158

Sinais vitais

Temperatura, ° C 36,6 [36-37,5] (708) 36,8 [36-37,5] (269) 36,5 [36-37,5] (316) 36,6 [36,0-37,1] (123) 0,083

Temperatura máxima, ° C 38 [37,4-38,7] (740) 38 [37,5-38,8] (283) 38,0 [37,4-38,7] (330) 38,1 [37,4-38,9] (127) 0,337

Pressão arterial média, mmHg Pressão arterial 82 [73-93] (718) 83 [73–95] (270) 82 [75-91] (324) 80 [73–90] (124) 0,281

média min, mmHg Frequência cardíaca, bpm 67 [61-74] (739) 67 [61-73] (280) 68 [60-75] (331) 67 [61-74] (128) 0,974

80 [68-96] (722) 86 [70-100] (275) 80 [68-95] (322) 78 [63–90] (125) <0,001 *

Frequência cardíaca máxima, bpm 110 [95-120] (740) 110 [99–123] (281) 108 [92-120] (331) 110 [94-120] (128) 0,025

Achados de laboratório

Ferritina, ng / mL ( n) 1401 [741-2315] (271) 1405 [767–2400] (93) 1330 [677–1999] (125) 1452 [793–2993] (53) 0,574

Ferritina máxima, ng / mL ( n) 1674 [881–2919] (578) 1738 [918-2771] (216) 1726 [852-3095] (259) 1519 [780–3097] (103) 0,910

D- Dímero, ng / mL ( n) 1200 [720-2620] (498) 1200 [780–2550] (185) 1186 [720-2487] (224) 1219 [600-3030] (89) 0,679

Dímero D máximo, ng / mL ( n) 5455 [2975–8005] (700) 5879 [3444-7986] (264) 5413 [2882-8085] (312) 4750 [2439-7486] (124) 0,129

CRP, mg / dL ( n) 29 [13-140] (637) 45 [15-186] (239) 25 [11-114] (287) 27 [10-88] (111) <0,001 *

CRP máxima, mg / dL ( n) 45 [22-252] (721) 139 [26-276] (269) 39 [20-227] (325) 31 [17–203] (127) <0,001 *

Linfócitos, 10e3 / μL ( n) 0,6 [0,4-0,9] (694) 0,6 [0,43-1] (262) 0,6 [0,4-0,9] (313) 0,6 [0,33-0,81] (119) 0,109

Linfócitos min, 10e3 / μL ( n) 0,37 [0,2–0,51] (725) 0,38 [0,22–0,53] (273) 0,36 [0,2–0,5] (325) 0,32 [0,2–0,51] (127) 0,746

IL-6, pg / mL ( n) 98 [29-270] (157) 97 [36-198] (70) 97 [28-448] (59) 148 [45-414] (28) 0,334

6 máx, pg / mL ( n) 224 [49-986] (310) 313 [63-1000] (129) 180 [49-1000] (131) 154 [40-651] (50) 0,406

Leucócitos, 10 3 / μL ( n) 9,4 [6,5-13] (643) 9,2 [6,1-13,3] (256) 9,7 [6,8-13,8] (284) 8,7 [6,4-11,8] (103) 0,160

Leucócitos máx., 10 3 / μL ( n) 14,2 [9,7-20,9] (725) 15,3 [10,6-23] (275) 14 [8,7-20,4] (324) 13,5 [9,2-17,7] (126) 0,015

Procalcitonina, ng / mL ( n) 0,24 [0,11-0,61] (442) 0,24 [0,13-0,75] (166) 0,23 [0,11–0,5] (202) 0,26 [0,13-0,96] (74) 0,254

Procalcitonina máx, ng / mL ( n) 0,71 [0,27-3,59] (645) 0,85 [0,3-3,84] (238) 0,66 [0,28-3,61] (290) 0,70 [0,23-2,9] (117) 0,169

Plaquetas, 1000 / mm 3 ( n) 234 [178-314] (712) 237 [179-310] (270) 235 [182-316] (320) 220 [165-301] (122) 0,453

Plaquetas máx., 1000 / mm 3 ( n) 381 [284-476] (727) 386 [288-481] (275) 376 [290-482] (325) 385 [273-463] (127) 0,610

Bilirrubina, mg / dL ( n) 0,67 [0,44-1] (629) 0,62 [0,47–0,9] (229) 0,64 [0,42-1] (292) 0,71 [0,41-1,03] (108) 0,274

Bilirrubina máx, mg / dL ( n) 1,36 [0,8-2,9] (698) 1,35 [0,8-2,7] (261) 1,3 [0,8-2,8] (315) 1,47 [0,8-3,5] (122) 0,685

Troponina, ng / mL ( n) 13 [4,1-39,4] (335) 13 [0,9-39,4] (114) 12,8 [4,1-28,5] (164) 18 [7-65] (57) 0,097

Troponina máxima, ng / mL ( n) 26,3 [5,9-117] (568) 29,6 [0,9-111] (202) 24 [6–139,9] (261) 27 [11,9-103] (105) 0,246

Os parâmetros são mostrados na linha de base (primeiro dia em VM) e durante o período de suporte respiratório invasivo (máximo ou mínimo, dependendo do parâmetro). Variáveis categóricas são expressas como
números (%) e variáveis contínuas como mediana (IQR)

ARDS síndrome respiratória aguda Grave, DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica, SOFÁ avaliação sequencial da falência orgânica, CPR Proteína C-reativa, IL
interleucina, min mínimo, max máximo

* <0,05 após a penalidade de Benjamin - Hochberg

 2205

FIG. 2 Painel superior: distribuição diária de pacientes sob ventilação mecânica invasiva pela gravidade da SDRA (leve, moderada e grave) do dia 1 ao
28. Leve: PaO 2 / FiO 2 < 100 mmHg, moderado: PaO 2 / FiO 2 100–200 mmHg, grave: PaO 2 / FiO 2> 201 e <300 mmHg. Painel inferior: Média diária (intervalo de confiança de 95%) da complacência do
sistema respiratório em cmH 2 O. Apenas pacientes sob ventilação mecânica controlada estão incluídos. ARDS síndrome respiratória aguda Grave, PaO 2 / FiO 2 pressão parcial de oxigênio arterial
para ração de fração de oxigênio inspiratória, MV ventilação mecânica
2206

Tabela 2 Ventilação e resultados de acordo com a gravidade da SDRA

Todos sim realmente ARDS ARDS moderado ARDS leve p valor

( n = 742) ( n = 283) ( n = 331) ( n = 128)

Modos de ventilação

Ventilação mecânica na admissão na UTI (n) 479 (64,6%) (742) 188 (66,4%) 213 (64,4%) 78 (60,9%) 0,56

Dias desde o início dos sintomas até a ventilação mecânica (n) 12 [9-16] (734) 12 [9-16] 12 [9-17] 11 [8–14] 0,26

Dias desde a admissão hospitalar à ventilação mecânica (n) 5 [2-8] (742) 5 [2–9] 4 [2–8] 4,5 [2–7] 0,51

Parâmetros ventilatórios

Volume corrente, ml (n) Volume corrente máx, 6,9 [6,3-7,8] (723) 6,9 [6,3-7,8] 7 [6,3-7,7] 6,9 [6,3-7,9] 0,919

ml (n) Volume corrente ≤ 6 ml / kg, PBW (n) 8,4 [7,3-9,5] (723) 8,4 [7,3-9,4] 8,4 [7,5-9,7] 8,3 [7,2-9,3] 0,481

173 (23%) (742) 67 (23%) 76 (23%) 30 (23%) 0,973

PEEP, cmH 2 Em) 12 [11-14] (716) 12 [10–14] 12 [11–14] 12 [12-14] 0,579

PEEP max, cmH 2 Em) 14 [12-15] (716) 14 [12-15] 14 [12-15] 13 [12-15] 0,034

PEEP> 12 cmH 2 Em) 46 (6,4%) (716) 14 (5%) 25 (7,9%) 7 (5,7%) 0,348

Fração inspiratória de oxigênio,% (n) 80 [60-100] (728) 100 [80-100] 75 [60–100] 60 [50–80] <0,001 *

FiO médio,% 2# ( n) 61 [53-70] (741) 65 [57-75] 60 [53-69] 53 [47-61] <0,001 *

Frequência respiratória, bpm (n) Frequência 24 [20-30] (715) 25 [20–33] 24 [20-28] 23 [18-26] <0,001 *

respiratória máxima, bpm (n) 30 [25-35] (734) 30 [27-36] 30 [25-35] 30 [25-35] <0,001 *

Placa de pressão, cmH 2 O (n) Placa de pressão máxima, cmH 2 O 25 [22-29] (215) 25 [20-29] 26 [22-29] 24 [22-26] 0,022

(n) Pressão motriz, cmH 2 O (n) Pressão motriz max, cmH 2 O (n) 28 [23-31] (410) 28 [24-30] 28 [23-32] 26 [22-29] 0,011

Complacência do sistema respiratório, ml / cmH 2 Em) 12 [10-16] (260) 13 [9-16] 12 [10-16] 12 [11–14] 0,473

15 [12-19] (386) 15 [12-20] 15 [12-20] 14 [11-17] 0,064

35 [27-45] (296) 32 [25–48] 35 [27-45] 35 [30–49] 0,461

Complacência do sistema respiratório min, ml / cmH 2 O (n) Razão 29 [22–37] (501) 27 [20-35] 30 [22–37] 32 [23-40] 0,052

ventilatória (n) 2 [1,49-2,63] (610) 2,09 [1,53-2,71] 2 [1,52–2,59] 1,84 [1,42-2,59] 0,136

Razão ventilatória máx. (N) 2,83 [2,23-3,69] (665) 2,92 [2,3-3,7] 2,79 [2,19-3,73] 2,59 [2,03-3,38] 0,015

Gasometria arterial

PaO 2 / FiO 2 (n) 120 [83-177] (742) 74 [62–88] 142 [118-166] 260 [222-293] <0,001 *

PaO 2 / FiO 2 min (n) 84 [65-114] (742) 66 [57-80] 104 [76-125] 118 [85-160] <0,001 *

PaCO 2, mmHg (n) 45 [37–55] / (737) 62 43 [36–52] / 281 64 46 [38-56] / 329 62 45 [37–53] / 127 58 0,026

PaCO 2 máx, mmHg (n) [53–75] (742) [53–76] [53-75] [48–72] 0,007

Terapias adjuvantes

Manobras de recrutamento 479/602 (79%) 190/237 (80%) 210/264 (79%) 79/101 (78%) 0,910

Propenso 564/735 (76%) 238/282 (84,4%) 246/327 (75%) 80/126 (63%) <0,001 *

Bloqueadores neuromusculares 536/742 (72%) 220/283 (77,7%) 234/331 (70%) 82/128 (64%) 0,011

ECMO 21/738 (2,8%) 11/283 (3,9%) 9/329 (2,7%) 1/126 (0,8%) 0,232

Resultados

Dias sem ventilação 4 [0–18] 0 [0–16] 6 [0–18] 8 [0–21] 0,069

Alta da UTI 401/742 (54%) 136/283 (48%) 185/331 (55%) 80/128 (62%) 0,017

Tempo no ventilador Ainda na UTI 14 [7-24] 14 [8–24] 14 [7-24] 13 [7-24] 0,582

100 (13%) 36 (12%) 47 (14%) 17 (13%) 0,880

Ainda sob VM invasiva 72 (9,7%) 26 (9,1%) 34 (10%) 12 (9,3%) 1.000

mortalidade de 28 dias 241 (32%) 111 (39%) 99 (29%) 31 (24%) 0,005

Tempo de internação na UTI 19 [11–37] 19 [12-35] 19 [11-39] 19 [11-36] 0,894

Tempo de internação de pacientes falecidos na 17 [11-28] 17 [12-28,5] 17 [11-30] 17,5 [10-27] 0,940

UTI 17 [10-25] 17 [11-27] 17 [9-26] 17 [10-21] 0,803

Os parâmetros são mostrados na linha de base (primeiro dia em VM) e durante o período de suporte respiratório invasivo (máximo ou mínimo, dependendo do parâmetro).
As variáveis categóricas são expressas como números (%) e as variáveis contínuas como mediana (IQR). A relação ventilatória é definida como [ventilação minuto (ml / min) × PaCO 2
(mmHg) / (peso corporal previsto × 100 × 37,5)]

ARDS síndrome respiratória aguda Grave, PEEP pressão expiratória final positiva, PaO 2 / FiO 2 pressão parcial de oxigênio arterial para proporção de fração de oxigênio inspiratório,
PaCO 2 pressão parcial de dióxido de carbono, ECMO oxigenação por membrana extracorpórea, unidade de Terapia Intensiva unidade de Tratamento Intensivo

* <0,05 após a correção de Benjamin - Hochberg

#
FiO médio 2 foi calculado com os valores relatados durante o período geral sob ventilação mecânica invasiva

após o diagnóstico de ARDS [ 21 ] Essa redução na porcentagem de
p = 0,026] e taxa de risco moderada de ARDS (RR) 0,69 (IC 95% 0,47-0,97), p = 0,035]
em comparação com ARDS grave (Fig. 3 ) A análise de sensibilidade para os
resultados é mostrada na Figura S8. A alta da UTI e o risco de mortalidade em
28 dias não foram afetados pela Crs (Tabela S3 e Figura S9). A associação da
pressão motriz e Pplat nos resultados é mostrada na Figura S10. Pacientes
classificados como SDRA moderada que, após 24 h de VM mudaram para
SDRA leve, tiveram uma forte tendência para uma mortalidade menor em 28
dias, do que aqueles que permaneceram classificados como SDRA moderada
no dia 2, mas esta associação não foi estatisticamente significativa [HR: 0,55
(IC 95% 0,26-1,15), p valor = 0,113]. Em geral, ser tratado em hospitais
específicos não teve impacto nos resultados (Figura S11).
Discussão
Neste estudo observacional multicêntrico em 742 pacientes ventilados
mecanicamente com SDRA COVID-19, predominantemente mais velhos,
pacientes do sexo masculino com comorbidades, com tempo médio de
internação na UTI de 21 dias, a maioria com SDRA moderada e maior que
80% tinham Crs baixos. Os valores de Crs, Pplat e pressão de direção foram
muito semelhantes aos de coortes de pacientes com SDRA publicados
anteriormente. Em média, os pacientes foram tratados com VT baixo e níveis
moderados de PEEP dentro do paradigma padrão de VT de proteção
pulmonar. Terapias adjuvantes, como RMs ou posição prona, eram usadas
com frequência. A mortalidade em 28 dias foi semelhante aos pacientes com
SDRA não COVID. Conforme relatado anteriormente para pacientes com
COVID-19, as comorbidades mais comuns foram hipertensão arterial e
obesidade [ 4 , 18 ] O principal motivo de admissão na UTI em nosso estudo foi
insuficiência respiratória aguda, embora os escores SOFA indicassem mais de
uma disfunção orgânica. O comprometimento hemodinâmico com necessidade
de vasopressores foi a disfunção orgânica associada mais comum,
concordando com os achados de Goyal et al. [ 18 ], onde 95% de seus
pacientes ventilados invasivamente necessitaram de vasopressores. Digno de
nota, o tempo médio desde o início dos sintomas até a admissão hospitalar foi
semelhante ao relatado anteriormente [ 19 ] Em média, a hipóxia foi grave
dentro da faixa de relatórios anteriores em pacientes com ARDS COVID-19 e
não COVID-19 [ 4 , 13 , 20 ] As proporções de pacientes com SDRA COVID-19
grave foram maiores do que as relatadas em estudos epidemiológicos de
SDRA não COVID-19 [ 14 ] (Tabela S6). No entanto, encontramos, conforme
relatado anteriormente, uma redistribuição acentuada da gravidade da SDRA
em 24 horas
(Veja a figura na próxima página.)
FIG. 3 Curvas de tempo até o evento usando Kaplan-Meier com regressão de Cox univariável. A probabilidade de descontinuação da ventilação mecânica e a probabilidade de alta da UTI aumentam com a redução
da SDRA. A probabilidade de morte em 28 dias foi maior na SDRA grave. unidade de Terapia Intensiva unidade de Tratamento Intensivo, ARDS síndrome respiratória aguda Grave
2207
pacientes com critérios graves de SDRA pode estar relacionada à
ventilação com pressão positiva por si só, à eficácia de medidas adjuvantes
ou (improvável) à história natural do processo da doença (Fig. 2 ) Embora
não tenha sido o objetivo desta análise, é importante destacar que alguns
investigadores argumentam que o grau de severidade da SDRA
é melhor avaliada 24 horas após a avaliação da PaO 2 / FiO 2 sob certas
configurações ventilatórias [ 22 ]
Nossos achados em uma coorte de mais de 700 pacientes estão de acordo
com estudos preliminares de pacientes com SDRA do COVID-19 [ 23 , 24 ] Não
encontramos diferenças significativas quando a linha de base Crs, Pplat e
pressão motriz foram comparados com ARDS não COVID-19 observacionais e
estudos randomizados de ARDS (Tabela S6). Essas comparações não foram
baseadas em uma meta-análise formal e, portanto, essas comparações
servem para demonstrar que não há grandes diferenças nesses valores basais
para ARDS COVID-19 em comparação com ARDS não COVID-19.
Em geral, a conformidade com a ventilação de proteção pulmonar foi alta,
independente do grau de gravidade do processo da doença e um pouco mais
alta em média do que em estudos observacionais anteriores de pacientes com
SDRA não COVID-19 [ 13 , 20 ] Essa descoberta provável foi provavelmente
devido a uma maior consciência de que esses pacientes tinham SDRA.
Conforme relatado no estudo LUNG SAFE, um dos principais problemas em não
cumprir as estratégias de proteção pulmonar era o subdiagnóstico de SDRA [ 25 ]
Em nossa coorte, a VM invasiva foi mantida dentro dos limites da ventilação de
proteção pulmonar, conforme definido por meio de um VT ≤ 8 ml / kg PBW, placa
<30
cmH 2 Ah, e uma pressão motriz ≤ 15 cmH 2 O [ 26 ] Em nossa coorte, os MRs
foram os terapêuticos adjuvantes mais frequentes
tortas usadas, seguidas de posição prona e NMBA. Esses achados estão
em contraste com a prática relatada em pacientes com SDRA grave não
COVID-19 [ 4 , 13 , 20 ] Surpreendentemente, o uso de MRs não foi
influenciado pela gravidade da SDRA ou pela Crs. Ambos os MRs e
ventilação prona são geralmente realizados para melhorar a oxigenação
arterial e reduzir a lesão pulmonar induzida pelo ventilador [ 27 , 28 ] O
impacto dessas manobras depende da capacidade de recrutamento do
pulmão, que se mostrou variável na ARDS do COVID-19 [ 29 ]
Em nossa experiência, o impulso respiratório em pacientes com SARA
COVID-19 parecia ser alto, apesar da sedação adequada, tornando difícil
manter pressões transpulmonares baixas, o que poderia levar a pulmão
autoinfligido
2208

ferimentos [ 30 ] Essa observação à beira do leito pode explicar o grande
número de pacientes nos quais os NMBAs foram usados. Outro motivo para o
alto uso de ABNM pode ser o grande número de pacientes tratados em
decúbito ventral; embora o NMBA não seja necessário, eles são
frequentemente usados nesses pacientes, conforme relatado em estudos
anteriores [ 17 ] No entanto, a proteção e os efeitos do NMBA foram seriamente
questionados na SDRA [ 16 , 31 ] A probabilidade de receber alta da UTI foi
influenciada pela gravidade da SDRA, mas não pela Crs, conforme relatado
em estudos de pacientes com SDRA não COVID-19 [ 13 ] A mortalidade por
todas as causas em 28 dias foi semelhante ou inferior à publicada
anteriormente para não COVID (Tabela S6) e ARDS COVID-19 [ 4 , 32 , 33 ]
pacientes.
Este estudo tem vários pontos fortes. O estudo foi muito grande, com mais de 700 pacientes
de 36 UTIs. Além disso, este é o primeiro estudo a fornecer dados fisiológicos e estratégias de
ventilação muito detalhados durante todo o período de ventilação em pacientes com SDRA do
COVID-19. No entanto, reconhecemos uma série de limitações. Em primeiro lugar, nosso
desenho de estudo não nos permitiu analisar associações potenciais de estratégias ventilatórias
com resultados. Em segundo lugar, não fomos capazes de determinar por que certas abordagens
terapêuticas foram usadas; por exemplo, como a PEEP foi ajustada (abordagem pragmática ou
individualizada), ou por que as terapias adjuvantes (RM, posição prona) foram aplicadas (prática
usual, hipoxemia refratária, etc.), ou as indicações e horários de ECMO, ou corticosteróides.
Terceiro, a análise de regressão de Cox não foi ajustada para fatores de confusão. As principais
razões foram o baixo grau de desequilíbrios nos grupos nas variáveis de referência relevantes.
Quarto, devido ao momento crítico da pandemia e que a maioria dos centros participantes atingiu
rapidamente a saturação da UTI e os intensivistas foram forçados a tomar decisões difíceis, não
coletamos o número total de pacientes internados em UTI participantes durante o período de
estudo. Por fim, é plausível que, devido à carga de cuidado vivenciada pelos médicos
participantes durante o período do estudo, a estratégia ventilatória e, especificamente, o uso de
terapias adjuvantes podem não ser representativas da prática clínica em circunstâncias não
pandêmicas. e que a maioria dos centros participantes atingiu rapidamente a saturação da UTI e
os intensivistas foram forçados a tomar decisões difíceis, não coletamos o número total de
pacientes admitidos nas UTI participantes durante o período do estudo. Por fim, é plausível que,
devido à carga de cuidado vivenciada pelos médicos participantes durante o período do estudo, a
estratégia ventilatória e, especificamente, o uso de terapias adjuvantes podem não ser
representativas da prática clínica em circunstâncias não pandêmicas. e que a maioria dos centros
participantes atingiu rapidamente a saturação da UTI e os intensivistas foram forçados a tomar
decisões difíceis, não coletamos o número total de pacientes admitidos nas UTI participantes
durante o período do estudo. Por fim, é plausível que, devido à carga de cuidado vivenciada pelos
médicos participantes durante o período do estudo, a estratégia ventilatória e, especificamente, o uso de terapias adjuvantes podem não ser representativas da prática clínica em circunstâncias não pandêmicas.
Em conclusão, nesta grande série, os pacientes com SDRA do
COVID-19 parecem ter características fisiológicas semelhantes (incluindo
complacência do sistema respiratório, pressão de platô e pressão motriz) a
outras causas de SDRA. A adesão à ventilação de proteção pulmonar foi
alta, e o risco de mortalidade em 28 dias aumentou com a gravidade da
SDRA, mas não foi maior do que outros estudos em pacientes com SDRA
não COVID-19.
Material eletrônico suplementar
A versão online deste artigo ( https://doi.org/10.1007/s00134-020-06192-2 ) contém material
suplementar, que está disponível para usuários autorizados.
2209
Detalhes do autor
1 Departamento de Anestesiologia e Cuidados Críticos, Instituto de Pesquisa August Pi I Sunyer,
Hospital Clínic, Villarroel 170, 08025 Barcelona, Espanha.
2 CIBER de Doenças Respiratórias, Instituto de Saúde Carlos III, Madrid, Espanha. 3 Departamento de
Ciências Cirúrgicas, Laboratório Hedenstierna, Uppsala University Hospital, Uppsala, Suécia. 4 Unidade de
Terapia Intensiva, Hospital Universitário La Princesa, Madrid, Espanha. 5 Departamento de Anestesiologia e
Cuidados Críticos, Hospital de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, Espanha. 6 Departamento de Medicina Preventiva
e Saúde Pública, Faculdade de Medicina, Universidade de Navarra, Pamplona, Espanha. 7 Ubikare
Technology, Vizcaya, Espanha. 8 Departamento de Anestesiologia e Terapia Intensiva, Hospital Universitário
Río Universega, Valladolid, Espanha.
9 Departamento de Nutrição, Escola de Saúde Pública Harvard TH Chan, Boston, EUA. 10 CIBER de
Fisiopatologia da Obesidade e Nutrição, Instituto de Saúde Carlos III, Madrid, Espanha. 11 Instituto de
Conhecimento Li Ka Shing, Hospital St. Michael, Toronto, ON, Canadá. 12 Departamento de Medicina,
Universidade de Toronto, Toronto, ON, Canadá. 13 Rede de Pesquisa Multidisciplinar de Avaliação de
Disfunção de Órgãos, Unidade de Pesquisa, Hospital Universitário Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria,
Espanha.
Agradecimentos
José Tomás Ortiz, Anna Peiró, Manuel Pérez, Esteban Poch, Margarida Pujol, Eduard
Quintana, Bartomeu Ramis, Enric Reverter, Irene Rovira, Pablo Ruiz, Elena Sandoval, Stefan
Schneider, Oriol Sibila, Carla Solé, Alex Soriano, Dolors Soy, M Suárez, Adrián Téllez, Néstor
David Toapanta, Antoni Torres, Xavier Urra. Hospital Universitário Hortega River: César
Aldecoa, Alicia Bordell, Silvia Martín, Judith Andrés. Hospital Universitário Cruces: Alberto
Martínez Ruiz, Gonzalo Tamayo Medel, Iñaki Bilbao Villasante, Fernando Iturri Clavero,
Covadonga Peralta Álvarez, Julia T. Herrera, Andrea García Trancho, Iñaki Sainz Mandiola,
Carmen Ruano Suarez, Angela Ruiz Bocos, Eneritz Urrutia Izagirre, Pablo Ortiz de Urbina
Fernández, Naiara Apodaka, Leire Prieto Molano, Eunate Ganuza, Iratxe Vallinas, Karmele de
Orte, Celia González Paniagua, Gemma Ortiz, Mireia Pérez, Marta López, Estíbaliz Bárcena,
Erik Urutxurtu, Maria Jesús Maroño, Blanca Escontrela. Aitziber Ereñozaga, Deiene Lasuen,
Ainhoa Zabal, Ane Guereca. Hospital del Mar: Ramón Adalia, Luigi Zattera, Irina Adalid
Hernandez, Leire Larrañaga Altuna, Aina Serrallonga Castells, Adriana Vilchez Garcia, María
Núñez, Lorena Román. Hospital Geral Universitário de Ciudad Real: Francisco Javier
Redondo Calvo, Ruben Villazala González, Victor Baladron González, Patricia Faba, Omar
Montenegro, Natalia Bejarano Ramírez. Complexo Universitário de León: Sergio Marcos
Contreras, Alejandro Garcia Rodríguez, Saleta Rey Vázquez, Cristina Garcia Pérez, Eva
Higuera Miguelez, Irene Pérez Blanco, David García Rivera. Hospital Urduliz: Ane Martín de la
Fuente, Marta Pardo, Vanessa Rodriguez, Unai Bengoetxea. Hospital Universitário Princess:
Fernando Ramasco, Sheila Olga Santidrián Bernal, Alvar Santa Cruz Hernando. Hospital
Povisa: Beatriz Domínguez, Ana Vázquez Lima. Hospital Ramón y Cajal: Ángel Candela,
Ismael A Acevedo Bambaren, Maria Isabel Albala Blanco, Paloma Alonso Montoiro, Fernando
Álvarez Utrera, Juan Avellanosa Esteruelas, Amal Azzam López, Alberto José Balvis Balvis,
María Beltrán Martín, Jacobo Benatar Haserfaty, Alberto Berruecho , Laura
2210
Hospital Universitário Severo Ochoa: Soraya Gholamian Ovejero, Marta Vicente Orgaz,
Patricia Lloreda Herradon, Cristina Crespo Gómez. Hospital Universitário de Gran Canaria Dr.
Negrín: Tatiana Sarmiento-Trujillo. Hospital Terrassa: Noemí García Medina, María Martínez
García, Carles Espinós Ramírez, Nabil Mouha ff el Rivero, Jose Antonio Bernia Gil. Hospital
Central da Cruz Vermelha San José e Santa Adela: Sonsoles Martín. Hospital de la Santa
Creu e Sant Pau: María Victoria Moral, Joseña Galán, Pilar Paniagua, Sergio Pérez, Albert
Bainac, Ana Arias, Elsa Ramil, Jorge Escudero. Clínica da Universidade de Navarra: Pablo
Monedero, Carmen Cara, Andrea Lara, E. Mendez Martínez, Jorge Mendoza, Íñigo Rubio
Baines. Medicina Preventiva e Saúde Pública: Alfredo Gea, Alejandro Montero. Hospital
Universitário Dr. Peset Aleixandre: Rocío Armero Ibañez, Juan Vicente Llau Pitarch, Fernando
Rauer Alcover, Cristina Álvarez Herreros, Cyntia Sánchez Martín, Lucía López Ocáriz Olmos,
Marta Navas Moruno. Complexo Hospitalar Universitário de Cáceres: Fernando García
Montoto. MF. Mirón Rodriguez, Laura Fuentes Coco, Cristina Hernández Gamito, Antonio
Barba Orejudo, Luis Gerardo Smith Vielma, Yasmina González Marín, Francisco de Borja
Amador Penco, Marta Donoso Domínguez, Silvia Esquivel Ramírez. Hospital das Clínicas
Universitárias de Valência: José Antonio Carbonell, Berta Monleón López, Sara
Martínez-Castro, Gerardo Aguilar. Hospital Universitário da Coruña: María Gestal, Pablo
Casas, Angel Outeiro Rosato, Andrea Naveiro Pan, María Alonso Portela, Adrián García
Romar, Eva Mosquera Rodríguez, Diego Ruanova Seijo, Pablo Rama Maceiras. Complexo
Universitário do Ferrol: Francisco Castro-Ceoane, Esther Moreno López. Hospital Clínico
Universitario Lozano Blesa: Sergio Gil, Julia Guillén Antón, Patricia García-Consuegra Tirado,
Aurora Callau Calvo, Laura Forés Lisbona, María Carbonell Romero, Belén Albericio Gil, Laura
Pradal Jarne, María Soria Lozano, Diego Loscos López, Andrea Patiño Abarca . Médicos
universais: Jordi Serrano. LOCALIZAÇÃO: Javier Pérez-Asenjo, Ángel Díez-Domínguez, Ion
Zubizarreta, Jon Ramos, Iosu Fernández. Hospital Universitário de La Paz: Emilio Maseda,
Alejandro Suárez de la Rica, Javier Veganzones, Itziar Insausti, Javier Sagra, Sofía Díaz
Carrasco, Ana Montero Feijoo, Julio Yagüe. Hospital Universitário Gregorio Marañon: Ignacio
Garutti. Hospital San Joan Despí Moises Broggi: Eva Bassas Parga, Carmen Deiros Garcia,
Elisenda Pujol Rosa, Ana Tejedor Navarro, Roser Font Gabernet, Maria José Bernat, Meritxell
Serra Valls,
Carmona Blesa, Arantxa Mas Serra. Hospital Universitário Infanta Leonor: Javier Ripollés Melchor,
Ana Nieto Moreno, Káteri Chao Novo, Sandra Gadín López, Elena Nieto Moreno, Bérénice Gutiérrez
Tonal, Elena Lucena de Pablo, Barbara Algar Yañez, Beatriz Vázquez Rivero, Beatriz Nozal Mateo,
Marina de Retes, Norma Aracil Escoda, Cristina Gallardo Mayo, Rosa Sanz González, Alicia Ruiz
Escobar, MariaLaura Pelegrina López, Marina Valenzuela Peña, David Stolle Dueñas, Ane Abad
Motos, Alfredo Abad-Gurumeta, Ana Tirado Errazquin,
Elena Sáez Ruiz, Nerea Gómez Perez, Francisco de Borja Bau González. Hospital sanitas CIMA:
Cesar Morcillo Serra, Jessica Souto Higueras. Hospital Politécnico e Universitário La Fé: Rosario
Vicente, Raquel Ferrandis, Silvia Polo Martín, Azucena Pajares Moncho, Ignacio Moreno Puigdollers,
Juan Pérez Artacho Cortés, Ana Moret Calvo, Ana Pi Peña, María Catalán Fernández. Complexo
Hospitalar Universitário de Pontevedra: Marina Varela, Pilar Diaz. Hospital Arnau de Vilanova: María
Isabel Forés Chiva. Hospital Geral de Alicante: A. Javier Agulló. Hospital Universitário Infanta Sofia:
Antonio Pérez, María Barrionuevo, Paloma Medrano, Cristina Sanz, Manuel Ortega. Hospital
Universitário San Juan de Alicante: Maria Galiana. Hospital Nuestra Señora de Meritxell SAAS: Antoni
Margarit, Válerie Mourre del Río, Eva Heras Muxella, Anna Vidal.
Contribuições do autor
Todos os autores contribuíram com a concepção e desenho do estudo. A preparação do material, a coleta
e a análise dos dados foram realizadas por CF, RM, MM, AG, EA, CA e GM-P. O primeiro rascunho do
manuscrito foi escrito por CF e todos os autores comentaram as versões anteriores do manuscrito. Todos
os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
Instituto de Saúde Carlos III, Madrid, Espanha (# CB06 / 06/1088; # PI16 / 00049;
# PI18 / 01611; # PI19 / 00141); e Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (CIHR) FDN143285 e
OV3-170344.
Disponibilidade de dados
A pedido ao autor para correspondência. Disponibilidade de
código
Não aplicável.
Conformidade com os padrões éticos Conflitos
de interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses em relação a este manuscrito.
Aprovação ética
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Clínic, Barcelona, Espanha
(número de código HBC / 2020/0399).
Consentimento para participar
Este é um estudo observacional. A necessidade de consentimento informado por escrito dos participantes
foi considerada por cada centro participante.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e
análises institucionais.
Recebido: 12 de maio de 2020 Aceito: 17 de julho de 2020 Publicado
on-line: 29 de julho de 2020
Referências
1 Wenjie T, Xiang Z, Xuejun M, et al. (2020) Um novo genoma de coronavírus identificado em um
grupo de casos de pneumonia - Wuhan, China, 2019 - 2020.
https://weekly.chinacdc.cn/en/article/id/a3907201-f64f-4154-a19e4253b453d10c . Acessado
em 03 de julho de 2020
2 Grasselli G, Pesenti A, Cecconi M (2020) Utilização de cuidados intensivos para o surto
COVID-19 na Lombardia, Itália: experiência inicial e previsão durante uma resposta de
emergência. JAMA. https://doi.org/10.1001/ jama.2020.4031
3- Ruan Q, Yang K, WangW et al (2020) Preditores clínicos de mortalidade devido a COVID-19
com base em uma análise de dados de 150 pacientes de Wuhan. China Intensive Care Med 46:
846–848. https://doi.org/10.1007/s0013 4-020-05991-x

4- The COVID-19 Lombardy ICU Network (2020) Características de linha de base e resultados de
1.591 pacientes infectados com SARS-CoV-2 admitidos em UTIs da região da Lombardia, Itália.
JAMA 323: 1574–1581. https: // doi. org / 10.1001 / jama.2020.5394 20
5 Huang C, YemingW, Xingwang L et al (2020) Características clínicas de pacientes infectados com o
novo coronavírus de 2019 emWhan, China. Lancet 395: 497–
506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5 21
6 Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M (2020) Covid-19 não leva a uma síndrome de angústia
respiratória aguda “típica”. Am J Respir Crit Care Med 201: 1299–1300. https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817LE
22
7 Gattinoni L, Chiumello E, Caironi P et al (2020) Pneumonia COVID-19: tratamento
respiratório diferente para fenótipos diferentes? Intensive Care Med 46: 1099–1102. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06033-2
Med 43: 346-353. https://doi.org/10.1097/ CCM.0000000000000703
8 23 Ziehr DR, Alladina J, Petri CR et al (2020) fisiopatologia respiratória de pacientes ventilados
Marini JJ, Gattinoni L (2020) Gestão do desconforto respiratório COVID-19. JAMA. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6825
9 Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, ARDS De fi nition Task Force et al (2012) Síndrome
da angústia respiratória aguda: a definição de Berlim. JAMA 307: 2526–2533. https://doi.org/10.1001/jama.2012.5669
24
10 Von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gotzsche PC, Vanderbrouche JP, STROBE
Initiative (2007) Reforçando o relato de estudos observacionais em epidemiologia (STROBE)
25
declaração: diretrizes para relatar estudos observacionais. BMJ 335: 806–808. https://doi.org/10.1136/
bmj.39335.541782.AD
11 OMS (2020) Manejo clínico de infecção respiratória aguda grave quando há suspeita de nova infecção 26
por coronavírus (nCoV): orientação provisória, 25 de janeiro de 2020. Publicado em 25 de janeiro. https://apps.who.int/iris/handl
e / 10665/330854 . Acessado em 15 de abril de 2020.
27
12 Brock GN, Barnes C, Ramirez JA, Myers J (2011) Como lidar com a mortalidade ao
investigar o tempo de internação e o tempo para a estabilidade clínica. BMC Med
Res Methodol 11: 144. https: // doi. org / 10.1186 / 1471-2288-11-144
13 Bellani G, La ff ey JG, PhamT et al (2016) Epidemiologia, padrões de cuidado e mortalidade para 28
pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo em unidades de terapia intensiva em 50
países. JAMA 315: 788–800. https: // doi. org / 10.1001 / jama.2016.0291
14 Kacmarek RM, Villar J, Sulemanji D, Open Lung Approach Network et al (2016) Abordagem de
pulmão aberto para a síndrome do desconforto respiratório agudo: um estudo piloto, randomizado
controlado. Crit Care Med 44: 32–42. https: // doi. org / 10.1097 / CCM.0000000000001383
29
15 Grupo de Redação para o Estudo de Recrutamento Alveolar para Síndrome de Angústia Respiratória
Aguda (ART) Investigators, Cavalcanti AB, Suzumura ÉA et al (2017) Efeito do recrutamento pulmonar e
pressão expiratória final positiva titulada (PEEP) vs PEEP baixa na mortalidade em pacientes com quadro 30
agudo síndrome do desconforto respiratório: um ensaio clínico randomizado. JAMA 318: 1335–1345.
https://doi.org/10.1001/jama.2017.14171
16 Moss M, Ulysse CA, Angus DC, Rede de ensaios clínicos PETAL do Instituto Nacional do Coração, 31
Pulmão e Sangue (2019) Bloqueio neuromuscular precoce na síndrome do desconforto respiratório
agudo. N Engl J Med 380: 1997–2008. https://doi.org/10.1056/NEJMc1908874
32
17 Guérin C, Reignier J, Richard JC et al (2013) Posicionamento prono na síndrome da angústia
respiratória aguda grave. N Engl J Med 368: 2159–2168. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1214103
33
18 Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC et al (2020) Características clínicas do COVID-19 na cidade de
Nova York. N Engl J Med 382: 2372–2374. https: // doi. org / 10.1056 / NEJMc2010419
19 Yang X, Yu Y, Xu J et al (2020) Curso clínico e resultados de pacientes criticamente enfermos com
pneumonia SARS-CoV-2 em Wuhan, China. Lancet Respir
2211
Med S2213–2600 (20): 30079–30085. https://doi.org/10.1016/S2213
- 2600 (20) 30079-5
Villar J, Blanco J, Añón JM et al (2011) O estudo ALIEN: incidência e resultado da síndrome do
desconforto respiratório agudo na era da ventilação pulmonar protetora. Intensive Care Med 37:
1932–1941. https://doi.org/10.1007/ s00134-011-2380-4
Madoto F, PhamT, Bellani G et al (2018) ARDS resolvido versus fi rmado após 24h:
insights do estudo LUNG SAFE. Intensive Care Med 44: 564–577. https://doi.org/10.1007/s00134-018-5152-6
Villar J, Fernández RL, Ambrós A et al (2015) Uma classificação clínica na síndrome do
desconforto respiratório agudo para predizer o resultado e orientar a terapia médica. Crit Care
mecanicamente com COVID-19: um estudo de coorte. Am J Respir Crit Care Med 201:
1506–1564. https://doi.org/10.1164/rccm.20200 4-1163LE
Schenck EJ, Ho ff man K, Goyal P et al (2020) Mecânica respiratória e trocas gasosas em
insuficiência respiratória associada ao COVID-19. Ann AmThorac Soc. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202005-427RL
Bellani G, PhamT, La ff ey J (2020) Diagnóstico perdido ou atrasado de SDRA: um problema
comum e sério. Intensive Care Med 46: 1180–1183. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06035-0
Pistillo N, Fariña O (2018) A condução das vias aéreas e a pressão transpulmonar estão correlacionadas
aos determinantes de LPIVM durante a ventilação controlada. Intensive Care Med 44: 674–675. https://doi.org/10.1007/s00134-018-509
Pensier J, de Jong A, Hajjej Z et al (2019) Efeito da manobra de recrutamento pulmonar na
oxigenação, parâmetros fisiológicos e mortalidade em pacientes com síndrome do desconforto
respiratório agudo: uma revisão sistemática e meta-análise. Intensive Care Med 45: 1691–1702. https://doi.org/10.1007/
s00134-019-05821-9
Guérin C, Beuret P, Constantin JM, Investigators of the APRONET Study Group, the REVA
Network, the Réseau recherche de la Société Française d'Anesthésie-Réanimation
(SFAR-recherche), e o ESICMTrials Group et al (2018) A perspectiva internacional estudo de
prevalência observacional sobre posicionamento prono de pacientes com SDRA: o estudo
APRONET (ARDS Prone Position Network). Intensive Care Med 44: 22–37. https: // doi. org /
10.1007 / s00134-017-4996-5
Beloncle FM, Pavlovsky B, Desprez C et al (2020) Recrutabilidade e ff ect of PEEP na síndrome
do desconforto respiratório agudo associado a SARS-Cov-2. Ann Intensive Care 10:55. https://doi.org/10.1186/s13613-020-0
Spinelli E, Mauri T, Beitler J et al (2020) Drive respiratório na síndrome do desconforto
respiratório agudo: fisiopatologia, monitoramento e intervenções terapêuticas. Intensive
Care Med 46: 606–618. https: // doi. org / 10.1007 / s00134-020-05942-6
Slutsky AS, Villar J (2019) Primeiros agentes paralíticos para ARDS? Sim, não, às vezes. N Engl J
Med 380: 2061–2063. https://doi.org/10.1056/NEJMe19056 27
Huang C, Wang Y, Li X et al (2020) Características clínicas de pacientes infectados com novo
coronavírus de 2019 em Wuhan, China. Lancet 395: 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736
(20) 30183-5
Arentz M, Yim E, Kla ff L et al (2020) Características e resultados de 21 pacientes gravemente enfermos
com COVID-19 no estado de Washington. JAMA 323: 1612–
1614. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4326
Intensive Care Med (2020) 46:2200–2211
https://doi.org/10.1007/s00134-020-06192-2

ORIGINAL

Clinical features, ventilatory management,

and outcome of ARDS caused by COVID-19 are
similar to other causes of ARDS
Carlos Ferrando1,2* , Fernando Suarez-Sipmann2,3,4, Ricard Mellado-Artigas1, María Hernández5, Alfredo Gea6,
Egoitz Arruti7, César Aldecoa8, Graciela Martínez-Pallí1, Miguel A. Martínez-González9,10, Arthur S. Slutsky11,12
and Jesús Villar2,11,13 on behalf of the COVID-19 Spanish ICU Network

© 2020 Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature

Abstract
Purpose: The main characteristics of mechanically ventilated ARDS patients affected with COVID-19, and the adher-
ence to lung-protective ventilation strategies are not well known. We describe characteristics and outcomes of con-
firmed ARDS in COVID-19 patients managed with invasive mechanical ventilation (MV).
Methods: This is a multicenter, prospective, observational study in consecutive, mechanically ventilated patients
with ARDS (as defined by the Berlin criteria) affected with with COVID-19 (confirmed SARS-CoV-2 infection in nasal or
pharyngeal swab specimens), admitted to a network of 36 Spanish and Andorran intensive care units (ICUs) between
March 12 and June 1, 2020. We examined the clinical features, ventilatory management, and clinical outcomes of
COVID-19 ARDS patients, and compared some results with other relevant studies in non-COVID-19 ARDS patients.
Results: A total of 742 patients were analysed with complete 28-day outcome data: 128 (17.1%) with mild, 331
(44.6%) with moderate, and 283 (38.1%) with severe ARDS. At baseline, defined as the first day on invasive MV, median
(IQR) values were: tidal volume 6.9 (6.3–7.8) ml/kg predicted body weight, positive end-expiratory pressure 12 (11–14)
cmH2O. Values of respiratory system compliance 35 (27–45) ml/cmH2O, plateau pressure 25 (22–29) cmH2O, and
driving pressure 12 (10–16) cmH2O were similar to values from non-COVID-19 ARDS patients observed in other stud-
ies. Recruitment maneuvers, prone position and neuromuscular blocking agents were used in 79%, 76% and 72% of
patients, respectively. The risk of 28-day mortality was lower in mild ARDS [hazard ratio (RR) 0.56 (95% CI 0.33–0.93),
p = 0.026] and moderate ARDS [hazard ratio (RR) 0.69 (95% CI 0.47–0.97), p = 0.035] when compared to severe ARDS.
The 28-day mortality was similar to other observational studies in non-COVID-19 ARDS patients.
Conclusions: In this large series, COVID-19 ARDS patients have features similar to other causes of ARDS, compliance
with lung-protective ventilation was high, and the risk of 28-day mortality increased with the degree of ARDS severity.
Keywords: Acute respiratory distress syndrome, Coronavirus, Mechanical ventilation, Outcome

*Correspondence: cafeoranestesia@gmail.com
1
Department of Anesthesiology and Critical Care, Institut D’investigació
August Pi I Sunyer, Hospital Clínic, Villarroel 170, 08025 Barcelona, Spain
Full author information is available at the end of the article

Members of the COVID-19 Spanish ICU Network are listed in the

Acknowledgements section.

Introduction
In late December 2019, the Chinese Center for Disease
Control and Prevention (Chinese CDC) reported a series
of cases of unknown pneumonia which was subsequently
termed Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused
by the severe acute respiratory syndrome coronavirus
2 (SARS-CoV-2) [1]. The health, social, and economic
impact of this disease is unprecedented in our life-time.
The COVID-19 pandemic has collapsed health care sys-
tems and led to an overwhelming pressure on Intensive
Care Units (ICUs), since many patients developed pro-
found hypoxemia and extensive pulmonary infiltrates
requiring intubation and ventilatory support [2].
Recent publications from China and Italy have
described the epidemiology, clinical characteristics, and
prognostic factors of patients who developed acute res-
piratory distress syndrome (ARDS) caused by COVID-
19 [3–5]. A number of editorials and anecdotal points of
view have suggested that COVID-19 ARDS has an atypi-
cal behavior, since a number of patients with profound
hypoxemia had normal or close to normal respiratory
system compliance (Crs) [6–8]. However, data confirm-
ing this assumption are scarce, and the view that severe
COVID-19 causes an “atypical” ARDS has generated
debate. Consequently, there is controversy as to what are
the most appropriate oxygenation and ventilation strate-
gies without increasing ventilation-induced lung injury
or multi-organ damage.
It has long been known that patients with ARDS have
markedly varied clinical presentations, and the Ber-
lin definition did not include a threshold value for res-
piratory compliance as a diagnostic criterion for ARDS,
because it did not add to predictive validity [9]. As well,
it can be difficult to measure accurately in non-passive
patients.
The clinical features of patients with SARS-CoV-
2-induced ARDS, and the ventilatory management, and
patient outcomes have not been well described [4]. The
main objective of this large observational study was to
describe the physiologic characteristics over time, the
ventilatory management, and outcomes in a large cohort
of confirmed ARDS COVID-19 patients. A secondary
objective was to compare respiratory parameters and
outcomes of ARDS COVID-19 patients with ARDS of
other causes, where possible.
Methods
Study design
This is a prospective, multicenter, observational, cohort
study that enrolled patients with COVID-19 ARDS
admitted into 36 hospitals from Spain and Andorra (par-
ticipating centers are listed in the Supplementary file).
2201
Take-home message
The COVID-19 pandemic has collapsed health care systems and led
to a critically overwhelming pressure on Intensive Care Units (ICUs),
since many patients developed profound hypoxemia and extensive
pulmonary infiltrates requiring intubation and ventilatory support.
COVID-19 patients with ARDS predominantly presented a typical
moderate-to-severe ARDS. Ventilatory management, and 28-day
outcome did not differ from other causes of ARDS.
During the pandemic, there were no specific hospitals
that were designated as COVID-19 centers, and thus the
distribution of patients among centers was similar to that
observed pre-COVID-19. The study was approved by the
referral Ethics Committee of Hospital Clínic, Barcelona,
Spain (code number: HBC/2020/0399). According to
Spanish legislation, this approval is valid for all partici-
pating centers. The informed consent was waived, except
in three centers where the institutional review boards
requested oral informed consent from patient’s relatives.
This study followed the “Strengthening the Reporting of
Observational Studies in Epidemiology (STROBE)” state-
ment guidelines for observational cohort studies [10].
Study population and data collection
Data from patients’ electronic medical records were
reviewed and collected by physicians trained in critical
care, according to a previously standardized protocol.
Each investigator had a personal username and pass-
word and entered data into a specifically pre-designed
online data acquisition system (CoVid19.ubikare.io).
Patient confidentiality was protected by assigning a
de-identified patient code. All consecutive COVID-19
patients included in the dataset from March 12 to June
1, 2020 were enrolled if they fulfilled the following crite-
ria: ≥ 18 years old, intubated and mechanically ventilated,
confirmed SARS-CoV-2 infection from a respiratory
tract sample using PCR-based tests, and had acute onset
of ARDS, as defined by the Berlin criteria [9], which
includes a new or worsening respiratory symptoms due
to COVID infection, bilateral pulmonary infiltrates on
chest imaging (X-ray or CT scan), absence of left atrial
hypertension or no clinical signs of left heart failure, and
hypoxemia, as defined by a ratio between partial pres-
sure of oxygen in arterial blood (PaO2) and fraction of
inspired oxygen (PaO2/FiO2) ≤ 300  mmHg on positive
end-expiratory pressure (PEEP) ≥ 5 cmH2O, regardless
of FiO2. Exclusion criteria were patients with non-con-
firmed SARS-CoV-2 infection according to WHO guid-
ance [11], patients with no data at baseline, patients with
no information on ventilatory parameters, or non-intu-
bated patients.
2202
Recorded data included demographics [age, gender,
body mass index (BMI), comorbidities], vital signs [tem-
perature, mean arterial pressure (MAP), heart rate], labo-
ratory parameters (blood test, coagulation, biochemical),
ventilatory parameters [tidal volume (VT), inspiratory
oxygen fraction (FiO2), respiratory rate (RR), PEEP, pla-
teau pressure (Pplat), driving pressure (DP), respiratory
system compliance (Crs)], the use of adjunctive thera-
pies [recruitment maneuvers (RM), prone position, neu-
romuscular blocking agents (NMBA), extracorporeal
membrane oxygenation (ECMO)], pharmacological treat-
ments, disease chronology [time from onset of symptoms
and from hospital admission to initiation of mechanical
ventilation (MV), ventilator-free days (VFDs) during the
first 30 days, ICU length of stay (LOS)]. Sequential Organ
Failure Assessment (SOFA) and APACHE II scores,
patients discharged from ICU, patients who had died or
still being treated in the ICU on June 1, 2020 were also
reported.
A full data set was obtained on the first day on inva-
sive MV which was defined as baseline. We also collected
the “worst” values during the period of invasive respira-
tory support (maximum or minimum, depending on the
parameter). Site investigators collected what they consid-
ered to be the most representative data of each day from
admission to ICU discharge, alive or dead. Prior to data
analysis, two independent investigators and a statistician
screened the database for errors against standardized
ranges and contacted local investigators with any queries.
Validated or corrected data were then entered into the
database.
Statistical analysis
For the main objective of the study, two descriptive
analyses including clinical characteristics, mechanical
ventilation data, respiratory parameters, and adjunctive
measures were performed. First, we describe patients
stratified as mild, moderate, and severe ARDS based on
the Berlin criteria. Second, we describe patients strati-
fied as having normal Crs (≥ 50  ml/cmH2O) or low Crs
(< 50  ml/cmH2O) according to baseline values [12].
Patients were considered as having low Crs if < 50  ml/
cmH2O on day 1 of invasive MV. Descriptive variables
are expressed as percentage, mean and standard devia-
tion (SD), or median and interquartile range (IQR), as
appropriate. Then, we compared variables across groups
using Student’s ttest or Mann–Whitney test and one-way
ANOVA or Kruskal–Wallis test for numerical variables,
and Chi-squared test or Fisher exact test for categorical
variables. Second, to assess the relationship among ARDS
severity and discontinuation from mechanical ventila-
tion, ICU discharge and mortality at day 28 time to event
curves were plotted using the Kaplan–Meier method and
analyzed with log-rank test and univariable Cox regres-
sion analysis. The same analysis was performed for Crs.
Time to discontinuation from mechanical ventilation/
mortality/ICU discharge was described using Kaplan–
Meier plots across categories of ARDS severity, Crs, pla-
teau pressure and driving pressure. For the Kaplan–Meier
analyses, patients with the complementary outcome were
right-censored at the longest recorded length of stay.
Additionally, to test differences between groups, we used
log-rank test and univariable Cox regression model due
to the absence of imbalances between groups at baseline
(or multivariable, adjusted for ARDS, in the case of pla-
teau pressure and driving pressure). As a sensitivity anal-
ysis, we reported results using competing-risks approach.
Results were consistent across methods [12]. We com-
pared our results for Crs, Pplat, and driving pressure to
five studies in the literature [13–17] using one sample
Student’s t test. For the largest study (LUNG SAFE), we
estimated median Crs from Supplemental Figure e2,
since it was not explicitly reporter in the study. When
mean values of the whole cohort were not reported, we
calculated it from the mean values of the study groups.
As this was an observational study with no harm or
benefit to patients in the study, we aimed to recruit as
many patients as possible, with no pre-defined sample
size. All time to events were defined from day 1 of inva-
sive MV. Missing data were not imputed. Analyses were
performed in a complete case analysis basis. All tests
were two-sided, and a p-value < 0.05 was considered
statistically significant. We have applied the Benjamini–
Hochberg corrections procedure, and have marked with
an asterisk the p values that were < 0.05 after the correc-
tion. All analyses were performed with STATA version
16.
Results
Characteristics
Over a period of 81  days (between 12 March and June
1, 2020), 742 mechanically ventilated patients admit-
ted to 36 ICUs were included in the study and followed
for at least 28 days (Fig. 1). The distribution of included
patients among the different participating hospitals is
shown in Table  S1. The enrollment and follow-up of
patients are still ongoing, and as of June 29 2020, 100
(13%) patients were still in the ICU. Demographics,
APACHE II and SOFA scores, vital signs and laboratory
findings at baseline are shown in Table  1 and Table  S2.
The percent of patients with severe, moderate and mild
ARDS was 38.1%, 44.6% and 17.2%, respectively (Table 1);
the percentage of severe ARDS patients was higher than
a number of other large observational studies in non-
COVID-19 ARDS patients.

Fig. 1 Patients flowchart. A total of 742 patients were followed-up for
28 days and stratified as mild, moderate and severe ARDS based on
baseline PaO2/FiO2. ARDS acute respiratory distress syndrome, PaO2/
FiO2 partial pressure of arterial oxygen to inspiratory oxygen fraction
ration
The percent of patients with severe ARDS decreased
markedly from Day 1 to Day 2 and remained at this lower
level from day 2 onwards (Fig. 2). This was paralleled by
an increase in the percentage of patients with mild ARDS.
From the 296 patients (40.8%) with compliance data, 78%
(231) were classified as having low Crs (Tables S2, S3 and
Figure S1). From these 296 patients, 35.7% were classified
as severe, 44.4% as moderate and 18.9% as mild.
Mechanical ventilation and respiratory parameters
Median time from the onset of symptoms to initiation of
invasive MV was 12 (IQR: 9–16) days, and from hospital
admission to initiation of invasive MV was 5 (IQR: 2–8)
days. The median VT at baseline was 6.9 (IQR: 6.3–7.8)
ml/kg predicted body weight (PBW); in 23% of patients
the VT never exceeded 6 ml/kg PBW. The median high-
est VT, including during the weaning process with assist
modes, was 8.4 (IQR: 7.3–9.5) ml/kg PBW. The median
PEEP at baseline was 12 (IQR: 11–14) cmH2O, similar to
2203
the highest collected values of 14 (IQR:12–15) cmH2O
(Table  1). Mean VT and PEEP during MV are shown
in Figures  S2 and S3. The ventilation strategy (VT and
PEEP) did not vary with the degree of lung severity or
with Crs (Table  2 and S3). The median PaO2/FiO2 at
baseline was 120 (IQR: 83–177) mmHg. The lowest val-
ues reported during the patient´s evolution was 84 (IQR:
65–114) mmHg.
At baseline, median values for Crs, Pplat and driving
pressures were 35 (IQR: 27–45) ml/cmH2O, 25 (IQR:
22–29) cmH2O, and 12 (IQR: 10–16) cmH2O, respec-
tively (Table  2). These values were not statistically dif-
ferent from values obtained from a number of large
relatively recent observational and randomized studies of
ARDS patients (Table S4).
The worst values during the MV period were 29 (IQR:
22–37) ml/cmH2O, 28 (IQR: 23–31) cmH2O, and 15
(IQR: 12–19) cmH2O, respectively. Figures  S4 and S5
show mean values during controlled MV. There were no
differences in oxygenation (PaO2/FiO2) between patients
with normal or low Crs (Table  S3). Although the distri-
bution of patients with normal or low Crs showed sig-
nificant differences in driving pressure, both at baseline
[8 (IQR: 6–9) vs 14 (IQR: 12–17) cmH2O, p < 0.001] and
at maximum values [10 (IQR: 8–13) vs 16 (IQR: 13–20)
cmH2O, p < 0.001], these differences were not associated
with ARDS severity (Table 2 and Figure S5).
Adjunctive measures
Continuous NMBA were used in 72% of patients, prone
position in 76%, and RM in 79%. Degree of ARDS severity
was associated with significant differences in the use of
prone position (p < 0.001) and NMBA (p = 0.01), but not
RM (Table 2, Figure S6). No differences were observed in
patients with normal vs low Crs (Table S3 and Figure S7).
The pharmacological treatments received by the patients
is shown in Table S5.
Clinical outcomes
Mean VFDs (to day 30) was 14 [IQR: 3–20] days. As of
June 29, 2020, 401 (54%) patients were discharged from
the ICU with an ICU LOS of 19 [IQR: 11–37] days. All-
cause 28-day mortality was 32% (241 patients) distributed
as 39% in severe, 29% in moderate and 24% in mild ARDS
(Table  2). These mortality values were similar to those
from four observational studies from the past 10  years
(Table S6). The probability of discontinuation of MV was
not significantly affected by ARDS severity (Fig.  3). The
probability of ICU discharge was higher in mild [hazard
ratio (RR) 1.49 (95% CI 1.08–2.04), p = 0.014], but not
in moderate when compared to severe ARDS (Table  2
and Fig.  3). The risk of 28-day mortality was lower in
mild ARDS [hazard ratio (RR) 0.56 (95% CI 0.33–0.93),
2204

Table 1 Patient characteristics according to ARDS severity

All Severe ARDS Moderate ARDS Mild ARDS p value
(n = 742) (n = 283) (n = 331) (n = 128)

Patients demographics and comorbidities at baseline

Age (n) 64 [56–71] (737) 64 [56–71] (280) 64 [56–71] (329) 64 [55–71] (128) 0.859
Gender, male 504/740 (68.1%) 185/281 (65.8%) 238/331 (71.9%) 81/128 (63.3%) 0.118
Body mass index, kg/m2 (n) 29 [26–33] (480) 29 [26–34] (169) 28 [26–32] (223) 29 [26–31] (88) 0.035
Arterial hypertension 364/742 (49.1%) 143/283 (50.5%) 161/331 (48.6%) 60/128 (46.9%) 0.779
Diabetes mellitus 180/742 (24.3%) 76/283 (26.9%) 77/331 (23.3%) 27/128 (21.1%) 0.397
Chronic cardiac failure 13/742 (1.8%) 3/283 (1.1%) 7/331 (2.1%) 3/128 (2.3%) 0.459
Chronic renal failure 36/742 (4.9%) 9/283 (3.2%) 19/331 (5.7%) 8/128 (6.2%) 0.219
Asthma 19/742 (2.6%) 13/283 (4.6%) 6/331 (1.8%) 0/128 (0%) 0.009
COPD 35/742 (4.7%) 15/283 (5.3%) 18/331 (5.4%) 2/128 (1.6%) 0.167
Obesity 262/681 (38.5%) 112/262 (42.7%) 111/302 (36.8%) 39/117 (33.3%) 0.161
Dyslipidemia 131/742 (17.7%) 57/283 (20.1%) 52/331 (15.7%) 22/128 (17.2%) 0.351
Scores
APACHE II (n) 13 [10–18] (513) 14 [10–18] (203) 13 [9–17] (230) 12 [8–19] (80) 0.110
SOFA (n) 6 [4–8] (393) 7 [4–9] (131) 6 [4–7] (193) 6 [4–8] (69) 0.023
SOFA maximum (n) 9 [7–12] (619) 9 [7–12] (241) 9 [7–11] (275) 8 [7–11] (103) 0.158
Vital signs
Temperature, °C 36.6 [36–37.5] (708) 36.8 [36–37.5] (269) 36.5 [36–37.5] (316) 36.6 [36.0–37.1] (123) 0.083
Temperature max, °C 38 [37.4–38.7] (740) 38 [37.5–38.8] (283) 38.0 [37.4–38.7] (330) 38.1 [37.4–38.9] (127) 0.337
Mean blood pressure, mmHg 82 [73–93] (718) 83 [73–95] (270) 82 [75–91] (324) 80 [73–90] (124) 0.281
Mean blood pressure min, mmHg 67 [61–74] (739) 67 [61–73] (280) 68 [60–75] (331) 67 [61–74] (128) 0.974
Heart rate, bpm 80 [68–96] (722) 86 [70–100] (275) 80 [68–95] (322) 78 [63–90] (125) < 0.001*
Heart rate maximum, bpm 110 [95–120] (740) 110 [99–123] (281) 108 [92–120] (331) 110 [94–120] (128) 0.025
Laboratory findings
Ferritin, ng/mL (n) 1401 [741–2315] (271) 1405 [767–2400] (93) 1330 [677–1999] (125) 1452 [793–2993] (53) 0.574
Ferritin maximum, ng/mL (n) 1674 [881–2919] (578) 1738 [918–2771] (216) 1726 [852–3095] (259) 1519 [780–3097] (103) 0.910
D-Dimer, ng/mL (n) 1200 [720–2620] (498) 1200 [780–2550] (185) 1186 [720–2487] (224) 1219 [600–3030] (89) 0.679
D-Dimer maximum, ng/mL (n) 5455 [2975–8005] (700) 5879 [3444–7986] (264) 5413 [2882–8085] (312) 4750 [2439–7486] (124) 0.129
CRP, mg/dL (n) 29 [13–140] (637) 45 [15–186] (239) 25 [11–114] (287) 27 [10–88] (111) < 0.001*
CRP maximum, mg/dL (n) 45 [22–252] (721) 139 [26–276] (269) 39 [20–227] (325) 31 [17–203] (127) < 0.001*
Lymphocytes, 10e3/μL (n) 0.6 [0.4–0.9] (694) 0.6 [0.43–1] (262) 0.6 [0.4–0.9] (313) 0.6 [0.33–0.81] (119) 0.109
Lymphocytes min, 10e3/μL (n) 0.37 [0.2–0.51] (725) 0.38 [0.22–0.53] (273) 0.36 [0.2–0.5] (325) 0.32 [0.2–0.51] (127) 0.746
IL-6, pg/mL (n) 98 [29–270] (157) 97 [36–198] (70) 97 [28–448] (59) 148 [45–414] (28) 0.334
IL-6 max, pg/mL (n) 224 [49–986] (310) 313 [63–1000] (129) 180 [49–1000] (131) 154 [40–651] (50) 0.406
Leukocytes, 103/μL (n) 9.4 [6.5–13] (643) 9.2 [6.1–13.3] (256) 9.7 [6.8–13.8] (284) 8.7 [6.4–11.8] (103) 0.160
Leukocytes max, 103/μL (n) 14.2 [9.7–20.9] (725) 15.3 [10.6–23] (275) 14 [8.7–20.4] (324) 13.5 [9.2–17.7] (126) 0.015
Procalcitonin, ng/mL (n) 0.24 [0.11–0.61] (442) 0.24 [0.13–0.75] (166) 0.23 [0.11–0.5] (202) 0.26 [0.13–0.96] (74) 0.254
Procalcitonin max, ng/mL (n) 0.71 [0.27–3.59] (645) 0.85 [0.3–3.84] (238) 0.66 [0.28–3.61] (290) 0.70 [0.23–2.9] (117) 0.169
Platelets, 1000/mm3 (n) 234 [178–314] (712) 237 [179–310] (270) 235 [182–316] (320) 220 [165–301] (122) 0.453
Platelets max, 1000/mm3 (n) 381 [284–476] (727) 386 [288–481] (275) 376 [290–482] (325) 385 [273–463] (127) 0.610
Bilirubin, mg/dL (n) 0.67 [0.44–1] (629) 0.62 [0.47–0.9] (229) 0.64 [0.42–1] (292) 0.71 [0.41–1.03] (108) 0.274
Bilirubin max, mg/dL (n) 1.36 [0.8–2.9] (698) 1.35 [0.8–2.7] (261) 1.3 [0.8–2.8] (315) 1.47 [0.8–3.5] (122) 0.685
Troponin, ng/mL (n) 13 [4.1–39.4] (335) 13 [0.9–39.4] (114) 12.8 [4.1–28.5] (164) 18 [7–65] (57) 0.097
Troponin max, ng/mL (n) 26.3 [5.9–117] (568) 29.6 [0.9–111] (202) 24 [6–139.9] (261) 27 [11.9–103] (105) 0.246
Parameters are shown at baseline (the first day on MV) and during the period of invasive respiratory support (maximum or minimum, depending on the parameter).
Categorical variables are expressed as numbers (%), and continuous variables as median (IQR)
ARDS acute respiratory distress syndrome, COPD chronic obstructive pulmonary disease, SOFA sequential organ failure assessment, RCP C-reactive protein, IL
interleukin, min minimum, max maximum
*< 0.05 after Benjamini–Hochberg penalization
 2205

Fig. 2 Top panel: daily distribution of patients under invasive mechanical ventilation by ARDS severity (mild, moderate, and severe) from day 1 to
28. Mild: PaO2/FiO2 < 100 mmHg, moderate: PaO2/FiO2 100–200 mmHg, severe: PaO2/FiO2 > 201 and < 300 mmHg. Bottom panel: Daily mean (95%
confidence interval) of respiratory system compliance in cmH2O. Only patients under controlled mechanical ventilation are included. ARDS acute
respiratory distress syndrome, PaO2/FiO2 partial pressure of arterial oxygen to inspiratory oxygen fraction ration, MV mechanical ventilation
2206

Table 2 Ventilation and outcomes according to ARDS severity

All Severe ARDS Moderate ARDS Mild ARDS p value
(n = 742) (n = 283) (n = 331) (n = 128)

Modes of ventilation
Mechanical ventilation on ICU admission (n) 479 (64.6%) (742) 188 (66.4%) 213 (64.4%) 78 (60.9%) 0.56
Days from symptoms onset to mechanical ventila- 12 [9–16] (734) 12 [9–16] 12 [9–17] 11 [8–14] 0.26
tion (n)
Days from hospital admission to mechanical ventila- 5 [2–8] (742) 5 [2–9] 4 [2– 8] 4.5 [2–7] 0.51
tion (n)
Ventilatory parameters
Tidal volume, ml (n) 6.9 [6.3–7.8] (723) 6.9 [6.3–7.8] 7 [6.3–7.7] 6.9 [6.3–7.9] 0.919
Tidal volume max, ml (n) 8.4 [7.3–9.5] (723) 8.4 [7.3–9.4] 8.4 [7.5–9.7] 8.3 [7.2–9.3] 0.481
Tidal volume ≤ 6 ml/kg, PBW (n) 173 (23%) (742) 67 (23%) 76 (23%) 30 (23%) 0.973
PEEP, cmH2O (n) 12 [11–14] (716) 12 [10–14] 12 [11–14] 12 [12–14] 0.579
PEEP max, cmH2O (n) 14 [12–15] (716) 14 [12–15] 14 [12–15] 13 [12–15] 0.034
PEEP > 12 cmH2O (n) 46 (6.4%) (716) 14 (5%) 25 (7.9%) 7 (5.7%) 0.348
Inspiratory oxygen fraction, % (n) 80 [60–100] (728) 100 [80–100] 75 [60–100] 60 [50–80] < 0.001*
Mean FiO2, %#(n) 61 [53–70] (741) 65 [57–75] 60 [53–69] 53 [47–61] < 0.001*
Respiratory rate, bpm (n) 24 [20–30] (715) 25 [20–33] 24 [20–28] 23 [18–26] < 0.001*
Respiratory rate max, bpm (n) 30 [25–35] (734) 30 [27–36] 30 [25–35] 30 [25–35] < 0.001*
Plateau pressure, cmH2O (n) 25 [22–29] (215) 25 [20–29] 26 [22–29] 24 [22–26] 0.022
Plateau pressure max, cmH2O (n) 28 [23–31] (410) 28 [24–30] 28 [23–32] 26 [22–29] 0.011
Driving pressure, cmH2O (n) 12 [10–16] (260) 13 [9–16] 12 [10–16] 12 [11–14] 0.473
Driving pressure max, cmH2O (n) 15 [12–19] (386) 15 [12–20] 15 [12–20] 14 [11–17] 0.064
Respiratory system compliance, ml/cmH2O (n) 35 [27–45] (296) 32 [25–48] 35 [27–45] 35 [30–49] 0.461
Respiratory system compliance min, ml/cmH2O (n) 29 [22–37] (501) 27 [20–35] 30 [22–37] 32 [23–40] 0.052
Ventilatory ratio (n) 2 [1.49–2.63] (610) 2.09 [1.53–2.71] 2 [1.52–2.59] 1.84 [1.42–2.59] 0.136
Ventilatory ratio max (n) 2.83 [2.23–3.69] (665) 2.92 [2.3–3.7] 2.79 [2.19–3.73] 2.59 [2.03–3.38] 0.015
Arterial blood gases
PaO2/FiO2 (n) 120 [83–177] (742) 74 [62–88] 142 [118–166] 260 [222–293] < 0.001*
PaO2/FiO2 min (n) 84 [65–114] (742) 66 [57–80] 104 [76–125] 118 [85–160] < 0.001*
PaCO2, mmHg (n) 45 [37–55] / (737) 43 [36–52] / 281 46 [38–56] / 329 45 [37–53] / 127 0.026
PaCO2 max, mmHg (n) 62 [53–75] (742) 64 [53–76] 62 [53–75] 58 [48–72] 0.007
Adjunctive therapies
Recruitment maneuvers 479/602 (79%) 190/237 (80%) 210/264 (79%) 79/101 (78%) 0.910
Prone 564/735 (76%) 238/282 (84.4%) 246/327 (75%) 80/126 (63%) < 0.001*
Neuromuscular blockers 536/742 (72%) 220/283 (77.7%) 234/331 (70%) 82/128 (64%) 0.011
ECMO 21/738 (2.8%) 11/283 (3.9%) 9/329 (2.7%) 1/126 (0.8%) 0.232
Outcomes
Ventilation-free days 4 [0–18] 0 [0–16] 6 [0–18] 8 [0–21] 0.069
Discharged from ICU 401/742 (54%) 136/283 (48%) 185/331 (55%) 80/128 (62%) 0.017
Length of time on the ventilator 14 [7–24] 14 [8–24] 14 [7–24] 13 [7–24] 0.582
Still in ICU 100 (13%) 36 (12%) 47 (14%) 17 (13%) 0.880
Still under invasive MV 72 (9.7%) 26 (9.1%) 34 (10%) 12 (9.3%) 1.000
28-day mortality 241 (32%) 111 (39%) 99 (29%) 31 (24%) 0.005
ICU length of stay 19 [11–37] 19 [12–35] 19 [11–39] 19 [11–36] 0.894
ICU length of stay of discharge patients 17 [11–28] 17 [12–28.5] 17 [11–30] 17.5 [10–27] 0.940
ICU length of stay of deceased patients 17 [10–25] 17 [11–27] 17 [9–26] 17 [10–21] 0.803
Parameters are shown at baseline (the first day on MV) and during the period of invasive respiratory support (maximum or minimum, depending on the parameter).
Categorical variables are expressed as numbers (%), and continuous variables as median (IQR). Ventilatory ratio is defined as [minute ventilation (ml/min) × PaCO2
(mmHg)/ (predicted body weight × 100 × 37.5)]
ARDS acute respiratory distress syndrome, PEEP positive end-expiratory pressure, PaO2/FiO2 partial pressure of arterial oxygen to inspiratory oxygen fraction ratio,
PaCO2 partial pressure of carbon dioxide, ECMO extracorporeal membrane oxygenation, ICU intensive care unit
*< 0.05 after Benjamini–Hochberg correction
#
Mean FiO2 was calculated with the values reported during the overall period under invasive mechanical ventilation

p = 0.026] and moderate ARDS [hazard ratio (RR) 0.69
(95% CI 0.47–0.97), p = 0.035] compared to severe ARDS
(Fig.  3). Sensitivity analysis for outcomes are shown in
Figure S8. The ICU discharge and risk of 28-day mortal-
ity was not affected by Crs (Table S3 and Figure S9). The
association of driving pressure and Pplat on outcomes
is shown in Figure S10. Patients classified as moderate
ARDS who, after 24 h of MV moved to mild ARDS, had a
strong trend towards a lower 28 day mortality, than those
who remained classified as moderate ARDS on day 2, but
this association was not statistically significant [HR: 0.55
(95% CI 0.26–1.15), p value = 0.113]. In general, being
treated in specific hospitals had no impact on outcomes
(Figure S11).
Discussion
In this multicenter, observational study in 742 mechani-
cally ventilated patients with COVID-19 ARDS, predom-
inantly older, male patients with comorbid conditions,
with a median ICU length of stay of 21 days, the majority
had moderate ARDS, and greater than 80% had low Crs.
The values of Crs, Pplat and driving pressure were very
similar to previously published cohorts of ARDS patients.
On average, patients were managed with low VT and
moderate PEEP levels within the standard paradigm of
lung-protective VT. Adjunctive therapies, such as RMs
or prone position, were used frequently. Mortality at
28-days was similar to patients with non-COVID ARDS.
As previously reported for patients with COVID-19,
the most common comorbidities were arterial hyperten-
sion and obesity [4, 18]. The main reason for ICU admis-
sion in our study was acute respiratory failure, although
the SOFA scores indicated more than one organ dysfunc-
tion. Hemodynamic impairment requiring vasopressors
was the most common associated organ dysfunction, in
agreement with the findings of Goyal et  al. [18], where
95% of their invasively ventilated patients required
vasopressors. Of note, the median time from symptom
onset to hospital admission was similar to that reported
previously [19]. On average, hypoxia was severe within
the range of previous reports on COVID-19 and non-
COVID-19 ARDS patients [4, 13, 20]. The proportions of
severe COVID-19 ARDS patients were greater than those
reported in epidemiological studies of non-COVID-19
ARDS [14] (Table S6). However, we found, as previously
reported, a marked redistribution of ARDS severity 24 h
(See figure on next page.)
Fig. 3 Time to event curves using Kaplan–Meier with univariable Cox regression. The probability of discontinuation from mechanical ventilation
and the probability of ICU discharge increase with decreasing ARDS. The 28-day probability of death was higher in severe ARDS. ICU intensive care
unit, ARDS acute respiratory distress syndrome
2207
after ARDS diagnosis [21]. This reduction in the percent-
age of patients with severe ARDS criteria may be related
to positive pressure ventilation by itself, to the effective-
ness of adjunctive measures, or (unlikely) the natural his-
tory of the disease process (Fig.  2). Although it was not
the aim of this analysis, it is important to highlight that
some investigators argue that the degree of ARDS sever-
ity is best evaluated 24 h after assessing PaO2/FiO2 under
certain ventilatory settings [22].
Our findings in a cohort of over 700 patients are in line
with preliminary studies of COVID-19 ARDS patients
[23, 24]. We found no significant differences when base-
line Crs, Pplat and driving pressure were compared to
non-COVID-19 ARDS observational and randomized
ARDS studies (Table  S6). These comparisons were not
based on a formal meta-analysis, and thus, these com-
parisons serve to demonstrate that there are no major
differences in these baseline values for COVID-19 ARDS
compared to non-COVID-19 ARDS.
In general, compliance with lung-protective ventilation
was high, independent of the degree of severity of the
disease process and somewhat higher on average than in
previous observational studies of non-COVID-19 ARDS
patients [13, 20]. This finding was likely due to a greater
awareness that these patients had ARDS. As reported in
the LUNG SAFE study, one of the main problems in not
complying with lung protection strategies was the under-
diagnosis of ARDS [25]. In our cohort, invasive MV was
maintained within the limits of lung-protective venti-
lation, as defined using a VT ≤ 8  ml/kg PBW, Pplat < 30
cmH2O, and a driving pressure ≤ 15 cmH2O [26]. In our
cohort, RMs were the most frequent adjunctive thera-
pies used, followed by prone position, and NMBA. These
findings are in contrast to reported practice in non-
COVID-19 severe ARDS patients [4, 13, 20]. Surprisingly,
the use of RMs was not influenced by ARDS severity
or by Crs. Both RMs and prone ventilation are usually
performed to improve arterial oxygenation, and reduce
ventilator-induced lung injury [27, 28]. The impact of
these maneuvers depends on the recruitability of the
lung, which has been shown to be variable in COVID-19
ARDS [29].
In our experience, respiratory drive in COVID-19
ARDS patients appeared to be high, despite adequate
sedation, making it difficult to maintain low transpul-
monary pressures, which could lead to self-inflicted lung
2208

injury [30]. This bedside observation may explain the
large number of patients in whom NMBA were used.
Another reason for the high use of NMBA could be the
large number of patients treated in the prone position;
although NMBA are not required, they are often used
in these patients, as reported in previous studies [17].
Nonetheless, the protective effects of NMBA have been
seriously questioned in ARDS [16, 31]. The probability of
being discharged from the ICU was influenced by ARDS
severity but not by Crs, as reported in studies of non-
COVID-19 ARDS patients [13]. All-cause 28-day mor-
tality was similar or lower than previously published for
non-COVID (Table S6) and COVID-19 ARDS [4, 32, 33]
patients.
This study has several strengths. The study was very
large with over 700 patients from 36 ICUs. As well, this
is the first study to provide very detailed physiological
data and ventilation strategies during the entire ventila-
tory period in COVID-19 ARDS patients. However, we
acknowledge a number of limitations. First, our study
design did not allow us to analyze potential associations
of ventilatory strategies with outcomes. Second, we were
unable to determine why certain therapeutic approaches
were used; for example, how PEEP was adjusted (prag-
matic or individualized approach), or why adjunctive
therapies (RM, prone position) were applied (usual prac-
tice, refractory hypoxemia, etc.), or the indications and
timings of ECMO, or corticosteroids. Third, Cox regres-
sion analysis was not adjusted for confounders. The main
reasons were the low grade of imbalances in the groups
in the relevant baseline variables. Fourth, due to the criti-
cal moment of the pandemic, and that most participating
centers had rapidly reached ICU saturation and intensiv-
ists were forced to make difficult decisions, we did not
collect the total number of patients admitted to partici-
pant ICUs during the study period. Finally, it is plausible
that due to the burden of care experienced by participat-
ing clinicians during the study period, the ventilatory
strategy and specifically, the use of adjunctive therapies
may not be representative of clinical practice in non-pan-
demic circumstances.
In conclusion, in this large series, COVID-19 ARDS
patients appear to have similar physiological features
(including respiratory system compliance, plateau pres-
sure and driving pressure) to other causes of ARDS.
Compliance with lung-protective ventilation was high,
and the risk of 28-day mortality increased with the sever-
ity of ARDS, but was not greater than other studies in
non-COVID-19 ARDS patients.
Electronic supplementary material
The online version of this article (https://doi.org/10.1007/s00134-020-06192-2)
contains supplementary material, which is available to authorized users.
2209
Author details
1
Department of Anesthesiology and Critical Care, Institut D’investigació
August Pi I Sunyer, Hospital Clínic, Villarroel 170, 08025 Barcelona, Spain.
2
CIBER de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Salud Carlos III, Madrid,
Spain. 3 Department of Surgical Sciences, Hedenstierna Laboratory, Uppsala
University Hospital, Uppsala, Sweden. 4 Intensive Care Unit, Hospital Universi-
tario La Princesa, Madrid, Spain. 5 Department of Anesthesiology and Critical
Care, Hospital de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, Spain. 6 Department of Preventive
Medicine and Public Health, Medical School, University of Navarra, Pamplona,
Spain. 7 Ubikare Technology, Vizcaya, Spain. 8 Department of Anesthesiol-
ogy and Critical Care, Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid, Spain.
9
Department of Nutrition, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston,
USA. 10 CIBER de Fisiopatología de La Obesidad.Y Nutrición, Instituto de Salud
Carlos III, Madrid, Spain. 11 Li Ka Shing Knowledge Institute, St Michael’s Hos-
pital, Toronto, ON, Canada. 12 Department of Medicine, University of Toronto,
Toronto, ON, Canada. 13 Multidisciplinary Organ Dysfunction Evaluation
Research Network, Research Unit, Hospital Universitario Dr. Negrín, Las Palmas
de Gran Canaria, Spain.
Acknowledgements
The members for the COVID-19 Spanish ICU Network are listed as Hospital
Clínic de Barcelona, Department of Anesthesiology and Critical Care: Carlos
Ferrando, Graciela, Martínez-Pallí, Jordi Mercadal, Guido Muñoz, Ricard
Mellado, Adriana Jacas, Marina Vendrell, Gerard Sánchez-Etayo, Amalia Alcón,
Isabel Belda, Mercé Agustí, Albert Carramiñana, Isabel Gracia, Miriam Panzeri,
Irene León, Jaume Balust, Ricard Navarro, María José Arguís, Maria José
Carretero, Cristina Ibáñez, Juan Perdomo, Antonio López, Manuel López,
Tomás Cuñat, Marta Ubré, Antonio Ojeda, Andrea Calvo, Eva Rivas, Paola
Hurtado, Roger Pujol, Nuria Martín, Javier Tercero, Pepe Sanahuja, Marta
Magaldi, Miquel Coca, Elena del Rio, Julia Martínez-Ocon, Paula Masgoret,
Angel Caballero, Raquel Risco, Lidia Gómez, Nicolás de Riva, Ana Ruiz, Beatriz,
Tena, Sebastián Jaramillo, Jose María Balibrea, Francisco Borja de Lacy, Ana
Otero, Ainitze Ibarzabal, Raquel Bravo, Anna Carreras, Daniel Martín-Barreda,
Alfonso Jesús Alias, Mariano Balaguer, Jorge Aliaga, Alex Almuedo, Joan
Ramón Alonso, Rut Andrea, Gerard Sergi Angelès, Marilyn Arias, Fátima Aziz,
Joan Ramon Badía, Enric Barbeta, Toni Torres, Guillem Batiste, Pau Benet, Xavi
Borrat, María Borrell, Ernest Bragulat, Inmaculada Carmona, Manuel Castellà,
Pedro Castro, Joan Ceravalls, Oscar Comino, Claudia Cucciniello, Clàudia De
Deray, Oriol De Diego, Paula De la Matta, Marta Farrero, Javier Fernández, Sara
Fernández, Anna Fernández, Miquel Ferrer, Ana Fervienza, María Tallo Forga,
Daniel Forné, Clàudia Galán, Andrea Gomez, Eduard Guasch, Maria Hernández-
Tejero, Beltrán Jiménez, Pere Leyes, Teresa López, José Antonio Martínez, Jose
Muñoz, Ricard Navarro, Josep Maria Nicolás, José Tomás Ortiz, Anna Peiró,
Manuel Pérez, Esteban Poch, Margarida Pujol, Eduard Quintana, Bartomeu
Ramis, Enric Reverter, Irene Rovira, Pablo Ruiz, Elena Sandoval, Stefan
Schneider, Oriol Sibila, Carla Solé, Alex Soriano, Dolors Soy, M. Suárez, Adrián
Téllez, Néstor David Toapanta, Antoni Torres, Xavier Urra. Hospital Universitario
Río Hortega: César Aldecoa, Alicia Bordell, Silvia Martín, Judith Andrés. Hospital
Universitario Cruces: Alberto Martínez Ruiz, Gonzalo Tamayo Medel, Iñaki
Bilbao Villasante, Fernando Iturri Clavero, Covadonga Peralta Álvarez, Julia T.
Herrera, Andrea García Trancho, Iñaki Sainz Mandiola, Carmen Ruano Suarez,
Angela Ruiz Bocos, Eneritz Urrutia Izagirre, Pablo Ortiz de Urbina Fernández,
Naiara Apodaka, Leire Prieto Molano, Eunate Ganuza, Iratxe Vallinas, Karmele
de Orte, Celia González Paniagua, Gemma Ortiz, Mireia Pérez, Marta López,
Estíbaliz Bárcena, Erik Urutxurtu, Maria Jesús Maroño, Blanca Escontrela.
Aitziber Ereñozaga, Deiene Lasuen, Ainhoa Zabal, Ane Guereca. Hospital del
Mar: Ramón Adalia, Luigi Zattera, Irina Adalid Hernandez, Leire Larrañaga
Altuna, Aina Serrallonga Castells, Adriana Vilchez Garcia, María Núñez, Lorena
Román. Hospital General Universitario De Ciudad Real: Francisco Javier
Redondo Calvo, Ruben Villazala González, Victor Baladron González, Patricia
Faba, Omar Montenegro, Natalia Bejarano Ramírez. Complejo Asistencial
Universitario León: Sergio Marcos Contreras, Alejandro Garcia Rodríguez,
Saleta Rey Vázquez, Cristina Garcia Pérez, Eva Higuera Miguelez, Irene Pérez
Blanco, David García Rivera. Hospital Urduliz: Ane Martín de la Fuente, Marta
Pardo, Vanessa Rodriguez, Unai Bengoetxea. Hospital Universitario de la
Princesa: Fernando Ramasco, Sheila Olga Santidrián Bernal, Alvar Santa Cruz
Hernando. Hospital Povisa: Beatriz Domínguez, Ana Vázquez Lima. Hospital
Ramón y Cajal: Ángel Candela, Ismael A Acevedo Bambaren, Maria Isabel
Albala Blanco, Paloma Alonso Montoiro, Fernando Álvarez Utrera, Juan
Avellanosa Esteruelas, Amal Azzam López, Alberto José Balvis Balvis, María
Beltrán Martín, Jacobo Benatar Haserfaty, Alberto Berruezo Camacho, Laura
2210
Betolaza Weimer, Maria del Mar Carbonell Soto, Cristina Carrasco Seral, Cristina
Cerro Zaballos, Elizabeth Claros Llamas, Pilar Coleta Orduna, Ingrid P. Cortes
Forero, Pascual Agustín, Crespo Aliseda, María Angélica de Pablo Pajares,
Yolanda Díez Remesal, Trinidad Dorado Díaz, Noemí Echevarría Blasco, María
Elena Elías Martín, Javier Felices Triviño, Natalia Fernández López, Cristina
Fernández Martín, Natalia Ferreiro Pozuelo, Luis Gajate Martín, Clara Gallego
Santos, Diego Gil Mayo, María Gómez Rojo, Claudia González Cibrián, Elena
Herrera López, Borja Hinojal Olmedillo, Berta Iglesias Gallego, Sassan Khonsari,
María Nuria Mane Ruiz, María Manzanero Arroyo, Ana María Mariscal Ortega,
Sara Martín Burcio, María del Carmen Martín González, Ascensión Martín
Grande, Jose Juan Martín López, Cecilia Martín Rabes, Marcos Martínez Borja,
Nilda Martínez Castro, Adolfo Martínez Pérez, Snejana Matcan, Cristina
Medrano Viñas, Lisset Miguel Herrera, Adrián Mira Betancur, María Montiel
Carbajo, Javier Moya Moradas, Lorena Muñoz Pérez, Mónica Nuñez Murias, Eva
Ordiales González, Óscar Ordoñez Recio, Miguel Ángel Palomero Rodriguez,
Diego Parise Roux, Lucia Pereira Torres, David Pestaña Lagunas, Juana María
Pinto Corraliza, Marian Prieto Rodrigo, Inmaculada Rodriguez Diaz-Regaño,
David Rodriguez Esteban, Víctor Rojas Pernia, Álvaro Ruigómez Saiz, Bárbara
Saavedra Villarino, Noemí Samaranch Palero, Gloria Santos Pérez, Jaume Serna
Pérez, Ana Belén Serrano Romero, Jesús Tercero López, Carlos Tiscar García,
Marta de la Torre Concostrina, Eva María Ureta Mesa, Eva Velasco Olarte, Judith
Villahoz Martínez, Raúl Villalaba Palacios, Gema Villanueva García, Cristina Vogel
de Medeiros. Hospital Universitario Severo Ochoa: Soraya Gholamian Ovejero,
Marta Vicente Orgaz, Patricia Lloreda Herradon, Cristina Crespo Gómez.
Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín: Tatiana Sarmiento-Trujillo.
Hospital de Terrassa: Noemí García Medina, María Martínez García, Carles
Espinós Ramírez, Nabil Mouhaffel Rivero, Jose Antonio Bernia Gil. Hospital
Central de la Cruz Roja San José y Santa Adela: Sonsoles Martín. Hospital de la
Santa Creu i Sant Pau: María Victoria Moral, Josefina Galán, Pilar Paniagua,
Sergio Pérez, Albert Bainac, Ana Arias, Elsa Ramil, Jorge Escudero. Clínica
Universidad de Navarra: Pablo Monedero, Carmen Cara, Andrea Lara, E.
Mendez Martínez, Jorge Mendoza, Íñigo Rubio Baines. Medicina Preventiva y
Salud Pública: Alfredo Gea, Alejandro Montero. Hospital Universitario Dr. Peset
Aleixandre: Rocío Armero Ibañez, Juan Vicente Llau Pitarch, Fernando Rauer
Alcover, Cristina Álvarez Herreros, Cyntia Sánchez Martín, Lucía López Ocáriz
Olmos, Marta Navas Moruno. Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres:
Fernando García Montoto. MF. Mirón Rodriguez, Laura Fuentes Coco, Cristina
Hernández Gamito, Antonio Barba Orejudo, Luis Gerardo Smith Vielma,
Yasmina González Marín, Francisco de Borja Amador Penco, Marta Donoso
Domínguez, Silvia Esquivel Ramírez. Hospital Clínico Universitario de Valencia:
José Antonio Carbonell, Berta Monleón López, Sara Martínez-Castro, Gerardo
Aguilar. Hospital Universitario a Coruña: María Gestal, Pablo Casas, Angel
Outeiro Rosato, Andrea Naveiro Pan, María Alonso Portela, Adrián García
Romar, Eva Mosquera Rodríguez, Diego Ruanova Seijo, Pablo Rama Maceiras.
Complexo Universitario de Ferrol: Francisco Castro-Ceoane, Esther Moreno
López. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa: Sergio Gil, Julia Guillén
Antón, Patricia García-Consuegra Tirado, Aurora Callau Calvo, Laura Forés
Lisbona, María Carbonell Romero, Belén Albericio Gil, Laura Pradal Jarne, María
Soria Lozano, Diego Loscos López, Andrea Patiño Abarca. Universal Doctors:
Jordi Serrano. UBIKARE: Javier Pérez-Asenjo, Ángel Díez-Domínguez, Ion
Zubizarreta, Jon Ramos, Iosu Fernández. Hospital Universitario La Paz: Emilio
Maseda, Alejandro Suárez de la Rica, Javier Veganzones, Itziar Insausti, Javier
Sagra, Sofía Díaz Carrasco, Ana Montero Feijoo, Julio Yagüe. Hospital
Universitario Gregorio Marañon: Ignacio Garutti. Hospital San Joan Despí
Moises Broggi: Eva Bassas Parga, Carmen Deiros Garcia, Elisenda Pujol Rosa,
Ana Tejedor Navarro, Roser Font Gabernet, Maria José Bernat, Meritxell Serra
Valls, Cristina Cobaleda Garcia-Bernalt, Jesus Fernanz Anton, Adriana Aponte
Sierra, Lucia Gil Gomez, Olaia Guenaga Vaqueiro, Susana Hernandez Marin,
Laura Pardo Pinzon, Sira Garcia Aranda, Carlos Briones Orejuela, Edgar Cortes
Sanchez, Alejandro Romero Fernandez, Esther Fernández Sanjosé, Patricia
Iglesias Garsabal, Guillermo Isidro Lopez, Ana Vicol, Sara Espejo Malagon, Maria
Sanabra Loewe, Laura Grau Torradeflo, Lourdes Blanco Alcaide, Gloria
Buenaventura Sanclemente, Pere Serra Pujol, Gustavo Cuadros Mendoza,
Miroslawa Konarska, Fedra Bachs Almenara, Agnieszka Golska, Aleix
Carmona Blesa, Arantxa Mas Serra. Hospital Universitario Infanta Leonor: Javier
Ripollés Melchor, Ana Nieto Moreno, Káteri Chao Novo, Sandra Gadín López,
Elena Nieto Moreno, Bérénice Gutiérrez Tonal, Elena Lucena de Pablo, Barbara
Algar Yañez, Beatriz Vázquez Rivero, Beatriz Nozal Mateo, Marina de Retes,
Norma Aracil Escoda, Cristina Gallardo Mayo, Rosa Sanz González, Alicia Ruiz
Escobar, MariaLaura Pelegrina López, Marina Valenzuela Peña, David Stolle
Dueñas, Ane Abad Motos, Alfredo Abad-Gurumeta, Ana Tirado Errazquin,
Elena Sáez Ruiz, Nerea Gómez Perez, Francisco de Borja Bau González. Hospital
sanitas CIMA: Cesar Morcillo Serra, Jessica Souto Higueras. Hospital Universi-
tario y Politécnico La Fé: Rosario Vicente, Raquel Ferrandis, Silvia Polo Martín,
Azucena Pajares Moncho, Ignacio Moreno Puigdollers, Juan Pérez Artacho
Cortés, Ana Moret Calvo, Ana Pi Peña, María Catalán Fernández. Complexo
hospitalario Universitario de Pontevedra: Marina Varela, Pilar Diaz. Hospital
Arnau de Vilanova: María Isabel Forés Chiva. Hospital General de Alicante: A.
Javier Agulló. Hospital Universitario Infanta Sofía: Antonio Pérez, María
Barrionuevo, Paloma Medrano, Cristina Sanz, Manuel Ortega. Hospital
Universitario San Juan de Alicante: Maria Galiana. Hospital Nuestra Señora de
Meritxell SAAS: Antoni Margarit, Válerie Mourre del Rio, Eva Heras Muxella,
Anna Vidal.
Author contributions
All authors contributed to the study conception and design. Material prepara-
tion, data collection and analysis were performed by CF, RM, MM, AG, EA, CA
and GM-P. The first draft of the manuscript was written by CF and all authors
commented on previous versions of the manuscript. All authors read and
approved the final manuscript.
Funding
Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain (#CB06/06/1088; #PI16/00049;
#PI18/01611; #PI19/00141); and Canadian Institutes of Health Research (CIHR)
FDN143285, and OV3-170344.
Data availability
By request to the corresponding author.
Code availability
Not applicable.
Compliance with ethical standards
Conflicts of interest
The authors declare no conflicts of interest in relation to this manuscript.
Ethics approval
The study was approved by the referral Ethics Committee of Hospital Clínic,
Barcelona, Spain (code number HBC/2020/0399).
Consent to participate
This is an observational study. The need for written informed consent from
participants was considered by each participating center.
Consent for publication
Not applicable.
Publisher’s Note
Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in pub-
lished maps and institutional affiliations.
Received: 12 May 2020 Accepted: 17 July 2020
Published online: 29 July 2020
References
1. Wenjie T, Xiang Z, Xuejun M, et al. (2020) A novel coronavirus genome
identified in a cluster of pneumonia cases—Wuhan, China 2019−2020.
https://weekly.chinacdc.cn/en/article/id/a3907201-f64f-4154-a19e-
4253b453d10c. Accessed 03 July 2020
2. Grasselli G, Pesenti A, Cecconi M (2020) Critical care utilization for the
COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy: early experience and fore-
cast during an emergency response. JAMA. https://doi.org/10.1001/
jama.2020.4031
3. Ruan Q, Yang K, Wang W et al (2020) Clinical predictors of mortality due
to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan.
China Intensive Care Med 46:846–848. https://doi.org/10.1007/s0013
4-020-05991-x

4. The COVID-19 Lombardy ICU Network (2020) Baseline characteristics
and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to
ICUs of the Lombardy region, Italy. JAMA 323:1574–1581. https://doi.
org/10.1001/jama.2020.5394
5. Huang C, Yeming W, Xingwang L et al (2020) Clinical features of patients
infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395:497–
506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
6. Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M (2020) Covid-19 does not lead to a
“typical” acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med
201:1299–1300. https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817LE
7. Gattinoni L, Chiumello E, Caironi P et al (2020) COVID-19 pneumonia:
different respiratory treatment for different phenotypes? Intensive Care
Med 46:1099–1102. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06033-2
8. Marini JJ, Gattinoni L (2020) Management of COVID-19 respiratory dis-
tress. JAMA. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6825
9. Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, ARDS Definition Task Force et al
(2012) Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA
307:2526–2533. https://doi.org/10.1001/jama.2012.5669
10. Von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gotzsche PC, Vanderbrouche
JP, STROBE Initiative (2007) Strengthening the reporting of observational
studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for report-
ing observational studies. BMJ 335:806–808. https://doi.org/10.1136/
bmj.39335.541782.AD
11. WHO (2020) Clinical management of severe acute respiratory infection
when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: interim guidance,
25 January 2020. Published January 25. https://apps.who.int/iris/handl
e/10665/330854. Accessed 15 Apr 2020.
12. Brock GN, Barnes C, Ramirez JA, Myers J (2011) How to handle
mortality when investigating length of hospital stay and time
to clinical stability. BMC Med Res Methodol 11:144. https://doi.
org/10.1186/1471-2288-11-144
13. Bellani G, Laffey JG, Pham T et al (2016) Epidemiology, patterns of care,
and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in
intensive care units in 50 countries. JAMA 315:788–800. https://doi.
org/10.1001/jama.2016.0291
14. Kacmarek RM, Villar J, Sulemanji D, Open Lung Approach Network et al
(2016) Open lung approach for the acute respiratory distress syndrome:
a pilot, randomized controlled trial. Crit Care Med 44:32–42. https://doi.
org/10.1097/CCM.0000000000001383
15. Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress
Syndrome Trial (ART) Investigators, Cavalcanti AB, Suzumura ÉA et al
(2017) Effect of lung recruitment and titrated positive end-expiratory
pressure (PEEP) vs low PEEP on mortality in patients with acute respira-
tory distress syndrome: a randomized clinical trial. JAMA 318:1335–1345.
https://doi.org/10.1001/jama.2017.14171
16. Moss M, Ulysse CA, Angus DC, National Heart, lung, and blood institute
PETAL clinical trials network (2019) Early neuromuscular blockade in the
acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 380:1997–2008. https
://doi.org/10.1056/NEJMc1908874
17. Guérin C, Reignier J, Richard JC et al (2013) Prone positioning in severe
acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 368:2159–2168. https
://doi.org/10.1056/NEJMoa1214103
18. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC et al (2020) Clinical characteristics of
COVID-19 in New York city. N Engl J Med 382:2372–2374. https://doi.
org/10.1056/NEJMc2010419
19. Yang X, Yu Y, Xu J et al (2020) Clinical course and outcomes of critically
ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China. Lancet Respir
2211
Med S2213–2600(20):30079–30085. https://doi.org/10.1016/S2213
-2600(20)30079-5
20. Villar J, Blanco J, Añón JM et al (2011) The ALIEN study: incidence and out-
come of acute respiratory distress syndrome in the era of lung protective
ventilation. Intensive Care Med 37:1932–1941. https://doi.org/10.1007/
s00134-011-2380-4
21. Madoto F, Pham T, Bellani G et al (2018) Resolved versus confirmed
ARDS after 24h: insights from the LUNG SAFE study. Intensive Care Med
44:564–577. https://doi.org/10.1007/s00134-018-5152-6
22. Villar J, Fernández RL, Ambrós A et al (2015) A clinical classification on the
acute respiratory distress syndrome for predicting outcome and guiding
medical therapy. Crit Care Med 43:346–353. https://doi.org/10.1097/
CCM.0000000000000703
23. Ziehr DR, Alladina J, Petri CR et al (2020) Respiratory pathophysiology of
mechanically ventilated patients with COVID-19: a cohort study. Am J
Respir Crit Care Med 201:1506–1564. https://doi.org/10.1164/rccm.20200
4-1163LE
24. Schenck EJ, Hoffman K, Goyal P et al (2020) Respiratory mechanics and
gas exchange in COVID-19 associated respiratory failure. Ann Am Thorac
Soc. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202005-427RL
25. Bellani G, Pham T, Laffey J (2020) Missed or delayed diagnosis of ARDS: a
common and serious problem. Intensive Care Med 46:1180–1183. https
://doi.org/10.1007/s00134-020-06035-0
26. Pistillo N, Fariña O (2018) Driving airway and transpulmonary pressure are
correlated to VILI determinants during controlled ventilation. Intensive
Care Med 44:674–675. https://doi.org/10.1007/s00134-018-5092-1
27. Pensier J, de Jong A, Hajjej Z et al (2019) Effect of lung recruitment
maneuver on oxygenation, physiological parameters and mortality in
acute respiratory distress syndrome patients: a systematic review and
meta-analysis. Intensive Care Med 45:1691–1702. https://doi.org/10.1007/
s00134-019-05821-9
28. Guérin C, Beuret P, Constantin JM, Investigators of the APRONET Study
Group, the REVA Network, the Réseau recherche de la Société Française
d’Anesthésie-Réanimation (SFAR-recherche), and the ESICM Trials Group
et al (2018) A prospective international observational prevalence study
on prone positioning of ARDS patients: the APRONET (ARDS Prone
Position Network) study. Intensive Care Med 44:22–37. https://doi.
org/10.1007/s00134-017-4996-5
29. Beloncle FM, Pavlovsky B, Desprez C et al (2020) Recruitability and effect
of PEEP in SARS-Cov-2-associated acute respiratory distress syndrome.
Ann Intensive Care 10:55. https://doi.org/10.1186/s13613-020-00675-7
30. Spinelli E, Mauri T, Beitler J et al (2020) Respiratory drive in the acute
respiratory distress syndrome: pathophysiology, monitoring, and
therapeutic interventions. Intensive Care Med 46:606–618. https://doi.
org/10.1007/s00134-020-05942-6
31. Slutsky AS, Villar J (2019) Early paralytic agents for ARDS? Yes, no, some-
times. N Engl J Med 380:2061–2063. https://doi.org/10.1056/NEJMe19056
27
32. Huang C, Wang Y, Li X et al (2020) Clinical features of patients infected
with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395:497–506. https
://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
33. Arentz M, Yim E, Klaff L et al (2020) Characteristics and outcomes of 21
critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 323:1612–
1614. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4326