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Clínica Cirúrgica

Renato Santos de Oliveira Filho


Pedro Crisologo Peralta Rojas Neurofibromatose
Lydia Masako Ferreira
Heitor Carvalho Gomes tipo 1
Ivan Dunshee Abranches de
Oliveira Santos

neurofibromatose é desordem genética tipo 1 desenvolve apenas manifestações cutâneas da


que acomete um em cerca de 3.000 a 4.000 nasci- doença e nódulos de Lisch. Entretanto, a freqüência
mentos; metade dos casos é composta por muta- de complicações mais sérias aumenta com a idade.
ções novas. As neurofibromatoses, divididas em ti- Manchas café com leite estão freqüentemente pre-
pos 1 e 2, são doenças de origem genética em que os sentes ao nascimento e aumentam de número nos
indivíduos afetados desenvolvem neoplasias com primeiros anos de vida. Manifestações ósseas, como
maior freqüência, geralmente tumores da linhagem espessamento da cortical, são usualmente congêni-
neuroectodérmica. Inicialmente tidas como entida- tas. Os neurofibromas plexiformes raramente desen-
de única, descritas pela primeira vez no final do sé- volvem-se após a adolescência e neurofibroma
culo 19 por Von Recklinghausen, apresentam crité- plexiforme difuso da face e pescoço raramente apare-
rios diagnósticos bem definidos e distintos. O me- ce após um ano de idade. Os gliomas ópticos desen-
lhor conhecimento de suas características clínicas, volvem-se durante a infância e os neurofibrossarcomas
fisiopatológicas e genéticas é importante para o ocorrem em adolescentes e adultos. A escoliose tor-
oncologista, tanto no diagnóstico quanto no plane- na-se sintomática na adolescência e pode progredir
jamento terapêutico e no aconselhamento genético nessa fase de crescimento. Os neurofibromas podem
dos portadores.1 afetar virtualmente qualquer órgão no corpo. Os
Apesar da penetrância de a neurofibromatose cutâneos e subcutâneos podem desenvolver-se em
tipo 1 ser essencialmente completa, as manifestações qualquer período da vida, mas seus números são usu-
clínicas são extremamente variáveis. 2 Achados almente pequenos antes da puberdade, podendo che-
cutâneos incluem manchas café com leite ocorrendo gar a centenas e mesmo a milhares na vida adulta.1
em mais de 90% dos pacientes. Numerosos tumores A maioria das mulheres experimenta aumen-
cutâneos benignos, ou neurofibromas subcutâneos, to no número de neurofibromas durante a gravidez.
usualmente estão presentes em adultos com A maioria das pessoas com neurofibromatose tipo 1
neurofibromatose tipo 1. Neurofibromas plexiformes apresenta inteligência normal, embora a média de
são menos comuns e podem causar desfiguramento, pontos em testes de função intelectual seja menor do
comprometer função e mesmo a vida. Manifestações que a esperada.4 Mais da metade das crianças com
oculares incluem gliomas ópticos, que podem levar à neurofibromatose tipo 1 tem disfunções de aprendi-
cegueira, e nódulos de Lisch (hamartomas na íris, zagem, embora não se tenha encontrado nenhum
inócuos). Escoliose, displasia vertebral, crescimento déficit específico. Pacientes com neurofibromatose
exagerado e pseudoartrose são as mais sérias compli- tipo 1 tendem a estar abaixo do peso e acima da mé-
cações ósseas. Outras ocorrências incluem hiperten- dia na medida da circunferência da cabeça para a ida-
são e tumores intracranianos. Metade dos pacientes de. O desenvolvimento puberal é usualmente nor-
de neurofibromatose com tumor intracraniano apre- mal, mas puberdade precoce pode ocorrer em crian-
senta algum grau de disfunção de aprendizagem.3 ças com neurofibromatose tipo 1, particularmente
A maioria dos pacientes com neurofibromatose naquelas com tumores do quiasma óptico.

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Hipertensão é freqüente em neurofibromatose • síndrome de McCune-Albright (manchas café
tipo 1 e pode desenvolver-se em qualquer idade. Na com leite grandes com margens irregulares,
maioria dos casos, a hipertensão é essencial, mas displasia fibrosa poliosteótica);
feocromocitoma e estenose de artéria renal devem ser • neoplasia endócrina múltipla tipo 2B (neuromas
considerados em portadores de neurofibromatose tipo de mucosa, neuromas conjuntivais, feocro-
1 com hipertensão. mocitoma, carcinoma medular de tireóide, hábi-
Neoplasias também podem aparecer em qual- to; marfanóide);
quer idade na neurofibromatose tipo 1, mas os tumo- • lipomatose múltipla (lipomas cutâneos múltiplos);
res diferem nas crianças e adultos. Nas crianças, são • síndrome de Noonan (estatura baixa, fácies não
mais comuns os gliomas do nervo óptico e os tumores usual, estenose pulmonar);
cerebrais. Leucemia e linfoma também desenvolvem- • síndrome de Proteus (crescimento exacerbado re-
se mais freqüentemente do que o esperado em crian- gional, hiperpigmentação, lipomas múltiplos);
ças com neurofibromatose tipo 1. Em adultos, os • esclerose tuberosa (máculas despigmentadas,
neurofibrossarcomas são os tumores mais comuns es- fibroangiomas, manchas café com leite, gliomas
pecificamente associados com neurofibromatose tipo córtico-cerebrais, convulsões, retardo mental).
1. A expectativa de vida dos pacientes com
neurofibromatose tipo 1 está reduzida em pelo menos Recomenda-se o seguinte roteiro diagnóstico
15 anos, sendo as neoplasias e a hipertensão as mais para todos os indivíduos suspeitos de serem portado-
importantes causas de morbiletalidade. res de neurofibromatose tipo 1: a) história clínica com
atenção especial aos achados da neurofibromatose tipo
Diagnóstico 1; b) história familiar com atenção especial aos acha-
dos da neurofibromatose tipo 1; c) exame físico com
Os critérios diagnósticos da neurofibromatose atenção especial para a pele, esqueleto e sistema neu-
tipo 1, originalmente estabelecidos, especificam que rológico; d) exame oftalmológico incluindo fundo de
dois ou mais dos seguintes elementos devem estar olho e e) desenvolvimento global (em crianças).
presentes:1 (a) seis ou mais manchas café com leite, Se a neurofibromatose tipo 1 é diagnosticada,
com mais de 5 mm no maior diâmetro nos indivídu- uma avaliação similar dever ser feita nos pais e filhos.5
os pré-puberais, e mais de 15 mm após a puberdade; O seguimento desses pacientes deve incluir
(b) dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou exame físico anual, exame oftalmológico anual em
um neurofibroma plexiforme; (c) hiperpigmentação crianças e, menos freqüentemente, em adultos, ava-
axilar ou inguinal; (d) tumor do nervo óptico; (e) liação regular do desenvolvimento por meio de ques-
dois ou mais nódulos de Lisch, ou seja, hamartomas tionário (crianças) e avaliação regular da pressão ar-
de íris; (f) displasia da asa do esfenóide e displasia terial. Pacientes com neurofibromatose tipo 1 que
cortical dos ossos longos, com ou sem pseudartrose e têm complicações envolvendo os olhos, sistema ner-
(g) parente de primeiro grau acometido pela doença. voso periférico e central ou ossos devem ser encami-
As condições que mais comumente se confundem nhados para o especialista.
com neurofibromatose tipo 1 incluem: O gene da neurofibromatose tipo 1 é um gene
• neurofibromatose tipo 2 (neuroma acústico bila- supressor de tumor. Estando ele mutado, os indiví-
teral, tumores de nervos cranianos e de raízes es- duos portadores sofrem o risco de desenvolver uma
pinhais, manifestações de pele menos freqüentes variedade de tumores benignos e malignos. Os tu-
do que na neurofibromatose tipo 1); mores mais comuns na neurofibromatose tipo 1 são
• múltiplas manchas café com leite (uma manifes- os neurofibromas e os gliomas do nervo óptico.
tação auto-sômica dominante sem outros acha- Os neurofibromas histologicamente caracte-
dos de neurofibromatose); rizam-se por um crescimento irregular das células de
• síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (lipomas Schwann associado a um aumento de reticulina e
múltiplos e hemangiomas, macrocefalia, pigmen- colágeno, com penetração de fibras nervosas no seu
tação da glande peniana); interior. São semelhantes aos schwannomas, mas es-
• fibromatose hialina juvenil (múltiplos tumores tes costumam ser encapsulados e apresentar uma ar-
subcutâneos, fibromatose gengival); quitetura mais ordenada. Os neurofibromas podem
• síndrome de Leopard (múltiplos lentigos, ocorrer em qualquer parte do sistema nervoso perifé-
hipertelorismo ocular, surdez, doença cardíaca rico ou central, sendo os de localizacão dérmica os
congênita); mais comuns, ocorrendo em praticamente 100% dos

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pacientes. Surgem a partir da pré-adolescência, po- do a ablação cirúrgica um dilema. Os plexiformes
dendo tornar-se, progressivamente, um problema es- algumas vezes têm crescimento autolimitado. São de
tético grave. Mesmo sendo numerosos ou volumo- difícil remoção cirúrgica completa, tendendo a reci-
sos, não se transformam em tumores malignos. divas, sendo a decisão de tratamento cirúrgico muito
Quando um neurofibroma afeta um nervo rela- individualizada e criteriosa. Um crescimento rápido
tivamente calibroso, este apresenta crescimento cilín- ou o grande volume de um neurofibroma plexiforme
drico irregular. Nesse caso, dá-se o nome de indicam transformação maligna, devendo haver pron-
neurofibroma plexiforme. Os neurofibromas plexiformes tamente investigação diagnóstica. Os tumores
são, diferentemente dos dérmicos, quase sempre congê- neuroectodérmicos que eventualmente forem diag-
nitos e freqüentemente causam crescimento aberrante nosticados são altamente agressivos e metastáticos,
do tecido ósseo e das partes moles circunvizinhas. Po- devendo receber rápido tratamento.
dem ainda apresentar-se de forma difusa ou nodular, O tratamento da neurofibromatose tipo 1 está
que é a mais comum. Neurofibrossarcomas ou vinculado à expressão clínica de cada caso, podendo
schwannomas malignos e o extremamente raro tumor ser necessária a participação de diversos especialistas.
de Triton, que apresenta evidência histológica de dife- Estudos colaborativos envolvendo ácido retinóico e
renciação celular muscular, podem desenvolver-se asso- interferon alfa-2b para tratamento de pacientes com
ciadamente aos neurofibromas plexiformes. neurofibromas plexiformes estão em andamento.
Existem também formas viscerais de neuro- A neurofibromatose tipo 1 e a tipo 2 têm de-
fibromas, identificadas em dezenas de casos na litera- sordens geneticamente determinantes. Isso significa
tura; porém, são casos esporádicos, sem incidência que pessoas com neurofibromatose têm 50% de
significativa. chance de passar a desordem para qualquer criança.
Os gliomas do nervo óptico geralmente são A mutação genética causando neurofibromatose ocor-
identificados no período pré-escolar, com pico de in- re espontaneamente em 50% de todos os casos. Essa
cidência entre quatro e seis anos. São muito comuns. é uma alta taxa de mutações espontâneas para uma
A progressão até perda visual é infreqüente. Em 52% condição genética.1
dos casos, são associados a exame visual alterado, po- Até hoje foram identificadas 180 diferentes
rém, uma vez detectados e tratados, raramente existe mutações da neurofibromatose tipo 1. O Consenso
progressão. Histologicamente apresentam-se, basica- de Análises Genéticas da Neurofibromatose tipo 1
mente, em três tipos: astrocitomas, neurilenomas e mantém dados de mutações identificadas em mais
neurofibromas. A cirurgia tem papel muito limitado de 45 laboratórios colaboradores de todo o mundo.
nos tumores que apresentam progressão, sendo o tra- De acordo com os dados do Consenso, as mutações
tamento baseado principalmente na quimioterapia e, descritas até hoje incluem quatro rearranjos
com menos freqüência, na radioterapia. cromossômicos, 89 deleções (14 deleções envolven-
Existem vários outros tipos de tumores com in- do o gene inteiro, 35 deleções envolvendo múltiplos
cidência aumentada nos portadores da neurofi- braços, e 37 pequenas deleções), 23 inserções (três
bromatose tipo 1. São neoplasias raras e, nos portado- grandes e 20 pequenas), 45 pontos de mutação (29
res, pouco freqüentes. Porém, quando se estuda a po- mutações fixas e 16 substituições de aminoácidos),
pulação atingida por esses tumores, encontram-se 18 mutações intrínsecas afetando ligações, e quatro
muitos portadores de neurofibromatose tipo 1. Entre mutações em três regiões não transladadas do gene.1
eles estão os rabdomiossarcomas, os feocromocitomas O gene da neurofibromatose tipo 1 foi identi-
e a leucemia mielóide crônica juvenil. A mesma corre- ficado e o produto protéico caracterizado em 1990.6
lação com os carcinomas é inexistente. A população Mais recentemente, a seqüência inteira do gene da
adulta portadora de neurofibromatose tipo 1 apresen- neurofibromatose tipo 1 foi reportada.7 O gene é
ta a incidência de sarcomas por volta de 5%, índice grande (aproximadamente 350 Kilobases e pelo me-
extremamente elevado. nos 59 éxons) e codifica uma proteína de 2.818
aminoácidos (neurofibromina). A penetrância do
Tratamento gene neurofibromatose tipo 1 é completa, ou seja, a
medida de capacidade do gene de se expressar sem-
O tratamento dos neurofibromas é va- pre que esteja presente tem sido estimada em 100%.8
riável. Os de apresentação dérmica podem ser retira- A alteração genética que produz a neuro-
dos sem maiores problemas, porém, em muitos ca- fibromatose é considerada a mutação autossômica
sos, são numerosos e/ou de grande volume, tornan- dominante mais comum na espécie humana, sendo

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que de 10% a 50% dos pacientes apresentam nova gênicas presentes na neurofibromatose tipo 1 e de
mutação genética.1 marcadores gênicos de risco para desenvolvimento de
Uma porção do gene neurofibromatose tipo 1 câncer muito ajudarão os portadores de neurofi-
contém o código de informações para a seqüência de bromatose tipo 1. Até o momento, ainda não é conhe-
aminoácidos encontrados em numerosas proteínas co- cida a função normal dos genes da neurofibromatose
muns. Esse achado identifica a proteína neurofibro- tipo 1, falta compreensão de sua extrema variabilidade
matose tipo 1 com a família de proteínas GAP e isso clínica (qual a participação dos fatores genéticos e não-
sugere uma possível função para neurofibromatose tipo genéticos?), e a causa do alto índice de mutações é ain-
1 na célula. Proteínas GAP surgem para fazer parte de da desconhecida, sendo considerada a mais alta entre
um complexo mecanismo por onde o crescimento e os genes humanos (1/10.000)1.
diferenciação das células é regulado.
Novas técnicas de biologia molecular têm con- Renato Santos de Oliveira Filho. Professor doutor, Orientador
do Programa de Pós-graduação da Disciplina de Cirurgia
seguido detectar cerca de 70% das mutações. Rara- Plástica da Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de
mente existe a necessidade de testes genéticos para Medicina.
confirmação diagnóstica, já que ela é feita clinica- Pedro Crisologo Peralta Rojas. Médico residente da Disciplina
mente na grande maioria dos portadores. Os porta- de Cirurgia Plástica da Universidade Federal de São Paulo/
Escola Paulista de Medicina.
dores de neurofibromatose tipo 1 devem receber es-
clarecimentos quanto à hereditariedade da doença e Lydia Masako Ferreira. Professora titular e Coordenadora do
Programa de Pós-graduação da Disciplina de Cirurgia Plástica
à ampla variação de sua apresentação clínica, para que da Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de
possam tomar uma postura consciente na decisão de Medicina.
procriação. Heitor Carvalho Gomes. Professor doutor, colaborador da
Disciplina de Cirurgia Plástica da Universidade Federal de São
Paulo/Escola Paulista de Medicina.
Considerações finais
Ivan Dunshee Abranches de Oliveira Santos. Professor
doutor, docente da Disciplina de Cirurgia Plástica da Universida-
O conhecimento e identificação das mutações de Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina.

Informações Destaques
Local onde foi produzido o manuscrito: • Os portadores de neurofibromatose desenvolvem neoplasias com maior freqüência do que a po-
Disciplina de Cirurgia Plástica da pulação geral.
Universidade Federal de São Paulo/Escola
Paulista de Medicina. • Adultos portadores de neurofibromatose tipo 1 apresentam incidência de sarcoma por volta de
5%, índice extremamente elevado.
Endereço para correspondência: • A maioria das mulheres apresentam aumento no número de neurofibromas durante a gravidez.
Renato Santos de Oliveira Filho
Rua Carlos Millan, 37 - Jardim Paulistano
São Paulo/SP - CEP 01456-030
Tel. (11) 211-5809 / Fax (11) 211-7681
E-mail: renato.dcir@epm.br

Fontes de fomento: Não houve.


Conflito de interesse: Não há.
Data de entrada: 11/11/1999
Data da última modificação: 1/8/2001
Data de aprovação: 1/8/2001

Referências
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