INTRODUÇÃO

As penicilinas são antibióticos do grupo dos beta-lactâmicos profusamente utilizados

no tratamento de infecções causadas por bactérias sensíveis. A maioria das
penicilinas são derivadas do ácido 6-aminopenicilânico, diferenciando-se umas das
outrasconforme a substituição na cadeia lateral do seu grupoamino.

A benzilpenicilina, ou penicilina G, foi o primeiro antibiótico amplamente utilizado

na medicina; a sua descoberta foi atribuída ao médico e bacteriologista
escocês Alexander Fleming em 1928, que juntamente com os cientistas Ernst Boris
Chain e Howard Walter Florey - que criaram um método para produzir em massa o
medicamento - ganhou o Prémio Nobel de Medicina em 1945. O fármaco está
disponível desde 1941, sendo o primeiro antibiótico a ser utilizado com sucesso.

Existe uma grande diversidade de penicilinas, algumas espécies de fungos do

género Penicillium sintetizam naturalmente penicilinas, como o primeiro tipo isolado,
a penicilina G. As penicilinas diferenciam-se entre si de acordo com o seu espectro
de acção. Por exemplo, abenzilpenicilina é eficaz contra bactérias gram-
positivas como estreptococos e estafilococos, assim como gonococos e
menigococos porém deve administrar-se por via parenteral (por injecção) devido à
sua sensibilidade ao pH ácido do estômago. A fenoximetilpenicilina é, no entanto,
resistente a este pH e pode ser administrada por via oral. A ampicilina, além de
apresentar resistência ao pH, é efetiva contra bactérias gram-negativas
como Haemophilus, Salmonella e Shigella.

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 1. Estrutura química

1.1-Estrutura geral das penicilinas.

As penicilinas contêm um anel activo, o anel beta-lactâmico, que partilham com

as cefalosporinas. As penicilinas contêm um núcleo comum a todas elas e uma
região que varia conforme o subtipo. Todas penicilinas têm a mesma estrutura
básica: ácido 6 aminopenicilanico, um anel tiazolidina unido a um anel beta
lactâmico que leva um grupo amino livre.

2. Mecanismo de acção

Todos os antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas) interferem na

síntese de parede celular bacteriana, através de sua ligação com as enzimas PBP. A
penicilina acopla num receptor presente na membrana interna bacteriana (PBP) e
interfere com a transpeptidação que ancora o peptidoglicano estrutural de forma
rígida em volta da bactéria. Como o interior desta é hiperosmótico, sem uma parede
rígida há afluxo de água do exterior e a bactéria lisa (explode).

O principal mecanismo de resistência de bactérias à penicilina baseia-se na

produção de Beta-lactamases, enzimas que degradam a penicilina impedindo sua
ação. Outro mecanismo de ação da penicilina é a inativação do inibidor das enzimas
autolíticas na parede celular. Isto dá, como resultado, a lise celular.

3. Propriedades farmacológicas

Em relação à farmacocinética, as penicilinas apresentam várias diferenças, as quais

definem seu uso clínico:

 Benzilpenicilinas ou penicilinas naturais;

 Penicilinas resistentes às penicilinases;
 Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação com inibidores de ß-
lactamase.

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3.1- Benzilpenicilinas

Entre as benzilpenicilinas, a associação da penicilina com determinadas

substâncias determina sua farmacocinética e farmacodinâmica.

3.1.1- Penicilina cristalina ou aquosa

Restrita ao uso endovenoso. Apresenta meia-vida curta (30 a 40 minutos), é

eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4 horas). Distribuí-se amplamente
pelo organismo, alcançando concentrações terapêuticas em praticamente todos os
tecidos. É a única benzilpenicilina que ultrapassa a barreira hemato-encefálica em
concentrações terapêuticas, e mesmo assim, somente quando há inflamação.

3.1.2- Penicilina G procaína

Apenas para uso intramuscular. A associação com procaína retarda o pico máximo e
aumenta os níveis séricos e teciduais por um período de 12 horas.

3.1.3- Penicilina G benzatina

Foi a primeira descoberta, geralmente injectável (intra-muscular) ainda que existam

formas bucais para tratamento dental. Ela é mal absorvida a partir do intestino por
isso a via oral não é utilizada.

É uma penicilina de depósito, pouco hidrossolúvel, e seu uso é exclusivamente

intramuscular. Os níveis séricos permanecem por 15 a 30 dias, dependendo da dose
utilizada.

3.1.4- Penicilina V

É geralmente administrada por via oral e é absorvida para o sangue ao nível

intestinal. Os níveis séricos atingidos por esta preparação são 2 a 5 vezes maiores
do que os obtidos com as penicilinas G administradas por via intramuscular e com
distribuição tecidual similar a esta. Pode ser utilizada como terapêutica sequencial
oral na substituição das penicilinas parenterais, exceto contra Neisseria
spp e Haemophilus spp.

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 3.1.5- Aminopenicilinas

As aminopenicilinas são penicilinas semi-sintéticas, disponíveis desde 1960, após a

adição de um grupo amino na cadeia lateral, e de espectro de ação mais amplo, em
relação às benzilpenicilinas. Apresentam boa absorção, tanto oral como parenteral.

As aminopenicilinas disponíveis para uso clínico no Brasil são:

 Ampicilina
 Amoxicilina

Ampicilina

Apresenta meia-vida de 1,2 horas, não devendo ser utilizada com intervalos maiores
que 6 horas. Tem boa distribuição em todos os compartimentos orgânicos e atinge
concentrações terapêuticas no LCR, líquido pleural, articulações e fluidos peritoneais
na presença de inflamação e após administração parenteral.

Amoxicilina

Difere da ampicilina pela presença do grupo hidroxil na cadeia benzênica. A

absorção por via oral é melhor do que a da ampicilina. Utilizada com intervalos de 8
horas. Alcança níveis no LCR inferiores a ampicilina, não havendo vantagem do seu
uso para terapêutica de pacientes com meningoencefalites bacterianas.

3.2. Penicilinas resistentes às penicilinases

Após o advento da penicilina G, houve uma rápida disseminação de resistência a

esta droga, por produção de ß-lactamases, pelos estafilococos. Assim, foram
desenvolvidas as penicilinas resistentes às penicilinases.No Brasil, atualmente, o
único representante disponível: é a oxacilina.

3.2.1- Oxacilina

Disponível apenas para uso endovenoso. Apresenta metabolização hepática,

excreção renal. Atinge concentrações liquóricas satisfatórias quando na presença de
processos inflamatórios.

Posteriormente, para ampliar a cobertura contra os bacilos gram-negativos, foram

desenvolvidas as penicilinas chamadas de penicilinas de amplo espectro.

Dividem-se em dois grupos:

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  Carboxipenicilinas (representadas por carbenicilina e ticarcilina); e

 Ureído-penicilinas (representadas por mezlocilina, piperacilina e azlocilina).

3.3- Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação com inibidores de

ß-lactamase

Apesar do desenvolvimento de toda essa variedade de penicilinas, a produção das

ß-lactamases continuou sendo o meio mais eficiente e comum das bactérias se
tornarem resistentes aos antimicrobianos ß–lactâmicos.

Novas estratégias foram desenvolvidas para recuperar o espectro destes

antimicrobianos.

Os inibidores de ß–lactamases, quando em associação com antimicrobianos ß-

lactâmicos, ligam-se às ß-lactamases. Dessa forma, evitam a hidrólise do anel ß–
lactâmico e potencializam sua atividade.

Identifique cada um deles:

 amoxiclina - ácido clavulânico

 Ticarcilina - ácido clavulânico
 Ampicilina – sulbactam
 Pneumonias

3.3.1- Amoxicilina - ácido clavulânico

Tanto a amoxacilina quanto o ácido clavulânico são absorvidos rapidamente pelo

trato digestivo. Tem meia-vida de aproximadamente uma hora. Ligação proteica
baixa (18 e 25%), com rápida penetração na maioria dos tecidos e líquidos
extravasculares, incluindo líquidos pleural, peritoneal e secreções pulmonares.
Apresenta excelente atividade contra S. aureus e anaeróbios produtores da ß-
lactamases. Ativo contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de ß-
lactamases.

3.3.2- Ticarcilina – ácido clavulânico

Ambas apresentam meia-vida de uma hora. Atingem bom nível sérico em ossos,
líquidos biliares e articulares. Embora atravesse a barreira hematoliquórica na
presença de inflamação, esta combinação não deve ser utilizada para tratamento de

5
infecções neste sítio. Esta associação está indicada em infecções graves causadas
por E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Pseudomonas
aeruginosa, Serratia spp., Providencia spp., S. aureus oxacilina sensível,
e Bacteroides fragilis.

3.3.3- Ampicilina – sulbactam

A relação é de 2:1 e a dose total de sulbactam não deve ultrapassar a 4g por dia.
Meia-vida de uma hora para ambas as drogas. Mais de 75% desta associação é
eliminada por via renal. Ambos penetram bem tanto nos tecidos como nos líquidos
extravasculares. No líquido peritoneal atinge 90% da concentração sérica. Na
presença de meninges inflamadas atinge bom nível liquórico, porém a correlação
clínica precisa ser melhor avaliada. A ampicilina quando em associação com
sulbactam é ativa contra cepas produtoras de ß-lactamases incluindo S. aureus, H.
influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus spp., Providencia spp., Klebsiella spp. e
anaeróbios. Não tem atividade contra P. aeruginosa ou cepas de enterobacteriaceas
indutoras de ß-lactamases. Já existem relatos de cepas de E. coli resistentes a esta
associação.

3.3.4-Pneumonias

Agente mais freqüente: S. pneumoniae é o agente mais freqüente das pneumonias

adquiridas na comunidade. Droga de escolha: as penicilinas permanecem como
opção para tratar estas infecções, porém as penicilinas não têm atividade contra
agentes intracelulares (atípicos) e devem ser avaliadas com cuidado em regiões
com alta resistência à penicilina. Outros agentes freqüentes: Haemophilus
influenzae é um dos agentes mais freqüentes de pneumonia em idosos e crianças
menores de 4 anos. A resistência deste microrganismo às penicilinas varia entre 5 a
30%, conforme a localidade.

As penicilinas anti-pseudomonas (piperacilina/tazobactam), entre outras, são opções

para o tratamento:

 Pneumonias de repetição dos portadores de fibrose cística (geralmente

causado por Pseudomonas spp.);

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  Tratamento das pneumonias em pacientes internados em instituições para
idosos, alcoólatras ou desnutridos (geralmente causadas por bacilos gram-
negativos);

 Pneumonia associada à assistência à saúde.

4. Otites e sinusites

 Agentes usuais: Nas crianças menores de cinco anos, os agentes usuais são
H. influenzae e S. pneumoniae.

Opção: aminopenicilinas geralmente em combinação com ácido clavulânico.

 Em processos crônicos: a cultura de secreções é importante, podendo estar

presentes os estafilococos, bacilos gram-negativos e anaeróbios. Neste caso,
devem ser usadas penicilinas com atividade anti-estafilocócica e anti-
pseudomonas.

 Em pacientes diabéticos: com a cronificação dos processos infecciosos, surge

a Pseudomonasspp, como agente freqüente, sendo necessário o uso de
penicilinas anti-pseudomonas.

5. Faringites e epiglotites

 Agente mais freqüente: em pacientes não neutropênicos, o agente mais

freqüente deste tipo de infecção é o S. pyogenes (Streptococcus ß-hemolítico,
do grupo A).

 Drogas de escolha: as penicilinas G e V ou aminopenicilinas. O uso de

ampicilina com inibidor de beta-lactamase ou cefalosporina de terceira
geração está indicado.

 H. influenzae: nas epiglotites, em crianças e às vezes nos adultos jovens, o H.

influenzae é o microrganismo envolvido e pode desencadear bacteremia,
sendo neste caso tratadas como infecções potencialmente graves, com
terapêutica parenteral.

6. Infecções cutâneas

 Estreptococo: a maioria destas infecções é causada por estreptococos, em

particular as infecções superficiais.

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  Estafilococo: algumas infecções cutâneas, as mais profundas, que surgem em
pacientes diabéticos e as da região da face.

 Pós-trauma, são devidas ao estafilococo. Neste caso, deve-se utilizar

penicilinas resistentes às penicilinases: oxacilina é a terapêutica mais
recomendada.

7. Meningites bacterianas

 Agentes causadores mais freqüentes*: N. meningitides, S pneumoniae e H.

influenzae.

 Drogas de escolha*: penicilina cristalina em altas doses é uma boa opção

terapêutica de germes sensíveis.

8. Reacções de hipersensibilidade

A penicilina não tem efeitos secundários significativos, mas pode raramente

causar reacções alérgicas e até choque anafilático nos indivíduos susceptíveis.

Sintomas iniciais nesses casos pode incluir eritemas cutâneos disseminados, febre
e edema da laringe, com risco de asfixia. A sua introdução por injeção no organismo
também é conhecida por ser dolorosa.

Toxicidade: Geralmente as penicilinas apresentam pouca toxicidade, mas suas

reações de hipersensibilidade são freqüentes, ocorrendo em até 8% dos pacientes.

 Variações: podem variar desde uma simples reação urticariforme até choque
anafilático.

 Agentes: É mais comum com as benzilpenicilinas, entretanto, pode ocorrer

com qualquer penicilina.

9. Manifestações cutâneas

São bastante variáveis, desde eritema difuso, “rash” cutâneo, placas urticariformes,
até raramente a síndrome de Stevens-Johnson. Estas reações geralmente são
tardias e ocorrem em 1 a 10% dos pacientes. Podem ser acompanhadas por
eosinofilia e febre. As aminopenicilinas são as mais associadas com estas reações
dermatológicas.

8
Outros

Além disso uso prolongado ou em altas doses pode causar deplecção

da flora normal no intestino e supra-infecção com espécie patogénica.

10. Fármacos derivados

Existem muitos antibióticos derivados por métodos químicos industriais da penicilina,

constituindo as penicilinas semi-sintéticas:

 Amoxicilina, Ampicilina e Pivampicilina têm maior espectro de ação, e são

eficazes contra mais tipos de organismos.

 Flucloxacilina é mais resistente à beta-lactamase (uma penicilinase).

 Carbenicilina, Aziocilina, Ticarcilina são eficazes contra espécies

de Pseudomonas, especialmente a P.aeruginosa, que são importantes
patogénios do meio hospitalar.

9
Conclusão
O mecanismo de acção das penicilinas não é totalmente conhecido, embora sua
analogia com a D-alanil-D-alanina terminal, localizada na cadeia lateral peptídica da
subunidade do peptidoglicano (o principal constituinte da parede bacteriana) sugere
que o seu carácter bactericida deriva da sua intervenção como inibidor enzimático
do processo de transpeptidação durante a sua síntese. Desta forma, a penicilina
actua debilitando a parede bacteriana e favorecendo a lise osmótica da bactéria
durante o processo de multiplicação.

Emboraas penicilinas sejam antibióticos menos tóxicos, é comum que

produzam alergias. Cerca de 10% dos pacientes que recebem tratamentos de
betalactâmicos desenvolvem-nas. Uma vez que um choque anafiláctico pode
provocar a morte do paciente, é necessário interrogá-lo antes de se dar início ao
tratamento.

Além das suas propriedades antibacterianas, a penicilina é um antídoto eficaz contra

os efeitos de envenenamento por α-amanitina, um dos aminoácidos tóxicos
dos fungos do género Amanita.As penicilinas são eliminadas por secreção tubular
nos rins.

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Referências Bibliografica
1. ↑ Nossa capa: Alexander Fleming e a descoberta da penicilina. J. Bras. Patol.
Med. Lab., Rio de Janeiro , v. 45, n. 5, Oct. 2009

2. ↑ A Penicilina. Superinteressante, fevereiro de 1988

3. ↑Prescott, L.M. (1999). McGraw-Hill Interamericana de España, S.A.U.,

ed. Microbiologia. [S.l.: s.n.] ISBN 84-486-0261-7

4. ↑ Crueger, Wulf; Crueger, Anneliese (1989). Sinauer Associates, ed. A texbook of

industrial microbiology 2 ed. Sunderland: [s.n.] ISBN 0878931317

5. ↑ Solensky R (2003). Clinical reviews in allergy & immunology,

ed. Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. 24. [S.l.: s.n.] pp. 201–
20. PMID 12721392. doi:10.1385/CRIAI:24:3:201

6. ↑ Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Soulé J, Guillon S, Amouroux N, Cabot C

(2002). Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis. 40.
[S.l.]: J Toxicol Clin Toxicol. PMID 12475187

7. ↑ «FLEMING, O ACASO E A OBSERVAÇÃO». Cultura.com. Consultado em 15

de setembro de 2012

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