DESENVOLVIMENTO DE PELLETS DE CLORIDRATO DE DIILTIAZEM Grace Correa de Oliveira 1; Marcello Nitz 2

Aluno de Iniciao Cientfica da Escola de Engenharia Mau (EEM/CEUT-IMT); 2 Professor da Escola de Engenharia Mau (EEM/CEUT-IMT).

Resumo. Pellets so microgrnulos esfricos originados de uma mistura de ps. Os pellets apresentam diversas vantagens tecnolgicas e teraputicas. Neste trabalho, foi feito um estudo do perfil de liberao de pellets de cloridrato de diltiazem com teor de 25%. Os pellets foram preparados pelo processo de extruso esferonizao, que consiste em maxalagem, extruso, esferonizao e secagem. Os grnulos com dimetro mdio entre 1,09 e 1,29 mm foram recobertos com uma suspenso de Surelease, polmero comercial base de etilcelulose, num leito fluidizado tipo Wurster. Os pellets recobertos tiveram o perfil de dissoluo determinado segundo padres estabelecidos pela farmacopeia norte-americana. Os resultados mostraram que o ganho de massa na operao de recobrimento necessrio para a liberao de acordo com os padres farmacopeicos situa-se entre 1,36 mgcm- e 1,85 mgcm-. Introduo A indstria farmacutica tem procurado inovaes a fim de que seus produtos se tornem cada vez mais competitivos. Dentre essas inovaes, podem-se citar os pellets, que so sistemas multiparticulados muito utilizados para produo de dosagens com liberao modificada. Dentre as diversas formas farmacuticas por via oral existentes, os pellets vm chamando a ateno devido s diversas vantagens tecnolgicas e teraputicas apresentadas (Reynolds, 1970). A maior distribuio no trato gastrointestinal melhora a liberao e absoro do princpio ativo e, consequentemente, aumenta a biodisponibilidade, diminuindo irritaes locais. Outra vantagem do pellet a segurana de se atingir um determinado perfil de liberao com base em um comportamento mdio de vrias unidades administradas em uma dose. Essas vantagens nem sempre so conseguidas com um medicamento em comprimido (Nitz et al, 2008). Essa forma de medicamento, pellet, j se encontra no Brasil, porm a maior parte deles importada, gerando assim uma maior motivao para pesquisas nesse produto farmacutico. Os pellets so produzidos por meio de um processo de extruso esferonizao. A primeira etapa a maxalagem, que consiste na mistura de ps secos e adio de gua a fim de conseguir uma massa mida apropriada para a etapa seguinte. Aps a maxalagem, a massa mida segue para a etapa de extruso, em que a massa modelada em forma de cilindros ou macarro. H diversos tipos de extrusores, como: extrusor de parafuso sem fim, extrusor de cesto, extrusor de tamis e extrusor de rolos (Hicks, Freese, 1989). A esferonizao a etapa em que os cilindros so modificados para se obter grnulos esfricos em um equipamento que tem uma placa rotatria dentro de uma cmera cilndrica. Os pellets produzidos seguem para a etapa de secagem que pode ser feita tanto em temperatura ambiente como em temperatura elevada, em leito esttico ou dinmico (Santos et al, 2004). H dois principais tipos de liberao modificada, liberao prolongada e gastrorresistente, sendo que essa liberao atingida em um processo de recobrimento em que uma soluo ou suspenso polimrica aspergida em um leito fluidizado sob condies de processo predeterminadas. Existem diversos polmeros comerciais para recobrimento, como o Eudragit, Kollicoat e Surelease. Nesse ltimo, por exemplo, o polmero responsvel pela modificao da liberao a etilcelulose. A suspenso escolhida com base no perfil de liberao desejado.

O cloridrato de diltiazem um frmaco pertencente ao grupo das benzodiazepinas. um bloqueador dos canais de clcio com atividades de vasodilatao coronariana. Reduz a frequncia das crises de angina, reduz a presso arterial e relaxa a musculatura arterial. O diltiazem um p branco muito solvel em gua. Para a indstria farmacutica interessante o desenvolvimento de uma formulao de liberao controlada do cloridrato de dialtiazem, o que reduziria o nmero de doses dirias mantendo os nveis plasmticos teraputicos. Este trabalho tem como objetivo desenvolver uma formulao de pellets contendo diltiazem e estudar o recobrimento desses pellets com a suspenso comercial Surelease, relacionando o ganho de camada polimrica com a liberao in vitro do ativo. Materiais e Mtodos Materiais e equipamentos O principio ativo utilizado foi o cloridrato de diltiazem, fornecido pela empresa Valdequmica Produtos Qumicos Ltda, fabricado pela Piramidal Healthcare e de origem indiana. O polmero de recobrimento para liberao modificada utilizado foi o Surelease, da Colorcon no Brasil LTDA. Surelease consiste numa disperso aquosa completa e plastificada desenvolvida especificamente para aplicaes de liberao modificada e mascaramento de sabor. Etilcelulose o polmero controlador da liberao. Foram utilizados diversos excipientes para a produo dos pellets, dentre eles h ligantes, diluentes e desagregantes. A celulose microcristalina (MCC) largamente usada na obteno de frmacos slidos em geral, sendo que sua funo se d como diluente e desagregante. um p cristalino branco composto por partculas porosas, inodoro e inspido. Foi utilizada MCC do tipo 101 da fornecedora Valdequmica Produtos Qumicos LTDA, originria de Taiwan. O methocel utilizado o hidropropilmetilcelulose (HPMC), um componente solvel em gua que atua como ligante e tambm pode ser utilizado para reter gua e melhorar o desempenho da formulao. Esse excipiente foi fornecido pela empresa Colorcon do Brasil LTDA, originria dos EUA. A lactose farmacutica um dissacardeo amplamente utilizado como diluente, sendo constitudo por partculas cristalinas brancas e inodoras. uma substncia inerte utilizada para criar o volume desejado. Foi fornecido pela empresa Valdequmica Produtos Qumicos LTDA, proveniente dos EUA. Para a extruso as massa, utilizou-se um extrusor do tipo rolos, marca Zelus, da empresa Zelus Servios para Indstrias Farmacuticas Ltda., modelo EX-01, nmero de srie 0003, com alimentao de 220 V, potncia de 5 CV e velocidade de rotao mxima de 110 rpm. Para esferonizao na etapa seguinte da extruso, utilizou-se o esferonizador da marca Zelus, modelo ES-015, nmero de srie 0003, alimentao de 220 V, potncia de 5 CV, velocidade de rotao de at 1700 rpm e placa de esferonizao do tipo ranhuras perpendiculares. O dimetro do disco de 23 cm. Utilizou-se estufa com circulao de ar e controle de temperatura para o processo de secagem dos pellets. O equipamento da marca Nova tica, modelo 420-4D, srie 14351/09, com tenso de 220 V e potncia de 1580 W. Para classificao granulomtrica dos grnulos foram utilizadas peneiras com telas de ao inox/ Stainless Steel wiie doth. O equipamento que promove a vibrao das peneiras da Laboratory Test Slevi. O sistema consiste em 8 peneiras com diferentes dimetros. O equipamento montado do menor dimetro para o maior dimetro, ou seja, 0,425 mm, 0,500 mm, 0,600 mm, 0,710 mm, 0,850 mm, 1,00 mm, 1,18 mm e 1,40 mm. Para recobrimento das partculas, utilizou-se um equipamento de leito fluidizado tipo Wurster da marca Zelus, modelo LF-50, nmero de srie 0004, com alimentao de 220 V e potncia de 700 W, mostrado na Figura 1.

Figura 1 - Leito Fluidizado tipo Wurster. Para quantificao do ativo no meio de dissoluo e no procedimento de determinao de teor, foi utilizado o Espectrofotmetro UV/VIS 800 XI da marca FEMTO, com nmero de srie 81004154. Nos testes de dissoluo, utilizou-se um dissolutor de 6 cubas (900 mL) da marca Nova tica, modelo 299 com controle de temperatura e rotao. Foi utilizado o aparato 2 (ps), com rotao de 100 rpm e temperatura de 37C. Mtodos O incio do processo de preparao dos pellets se d pela mistura dos ps e posterior homogeneizao por 3 minutos em uma batedeira planetria. Essa homogeneizao necessria para que o ativo se distribua uniformemente em toda a massa. Aps a mistura dos ps, preciso adicionar gua destilada aos poucos, sob agitao constante. A gua adicionada para se obter a textura e consistncia necessrias para os processos seguintes. Essa massa mida deve apresentar-se sem umidade em excesso para evitar a formao de grnulos grandes, bem como no pode ser muito seca, a fim de evitar a formao de ps. Depois de repetidos experimentos, determinou-se a quantidade de gua que deve ser adicionada: 48,3% da massa de ps. Por exemplo, para uma formulao em que a massa de ps de 600 g, so necessrios 290 g de gua destilada. Aps a mistura, que contm 25% de Cloridrato de Diltiazem, a massa passa pelos processos de extruso-esferonizao, na qual sero preparados os pellets. A extruso, realizada em um extrusor de rolos, responsvel por transformar a massa mida em cilindros. O equipamento opera com uma rotao de 50 rpm. Os cilindros obtidos apresentam aproximadamente 25 mm de comprimento e uma textura escamosa, ou seja, quebradia, que facilita o processo de formao de pellets esfricos. Antes da etapa de esferonizao, os pellets so distribudos em bandejas com 270 g de massa extrudada. So ento pesados 16 g de dixido de silcio e espalhados uniformemente sobre a massa. Aps aguardar 3 minutos com o dixido de silcio, os pellets seguem para a esferonizao por 4 minutos e 30 segundos com uma rotao de 900 rpm. Aps extrudados e esferonizados, os pellets permanecem em estufa temperatura de 50C durante aproximadamente 24 horas. A seguir, os pellets vo para a etapa de classificao granulomtrica. O peneiramento a operao utilizada para classificar o dimetro dos pellets esfricos. O processo de classificao realizado por meio da passagem do material por 8 peneiras. Devido ao da gravidade e ao movimento vibratrio, as esferas passam pelas peneiras at ficarem retidas nas peneiras de dimetro menor ou igual aos dos grnulos. As massas retidas em cada peneira so pesadas para determinao da frao retida em cada faixa granulomtrica. A determinao do teor de pellets feita da seguinte maneira. Macerar cerca de 0,200 g de pellets, pesar 0,01 g do macerado em balana analtica, solubilizar em um balo

volumtrico de 250 mL e levar a um banho de ultrassom por 20 minutos. Esse banho necessrio para que as partculas do macerado se dissolvam por completo. Aps o banho, e seguinte homogeneizao, feita a leitura no espectrofotmetro a 237 nm. A curva de calibrao do espectrofotmetro foi preparada com base numa soluo padro, contendo 100 mL de uma soluo de Cloridrato de Diltiazem a uma concentrao de 0,100 mgmL-1. As dissolues foram feitas em bales volumtricos. Fez-se a leitura, em duplicata das solues no comprimento de onda de 237 nm. O recobrimento dos pellets realizado sob condies predeterminadas de processo, como vazo do ar de asperso, 146 Nm/h, temperatura de entrada 60C, de sada 39C, presso de atomizao, 1,2 bar e presso de ar de fluidizao 4 bar. O tempo de recobrimento varia de acordo com a vazo de alimentao da soluo polimrica, sendo que a vazo de alimentao utilizada foi de 5,12 gmin-1. Todas essas condies operacionais foram determinadas com ensaios exploratrios que verificaram a viabilidade do recobrimento sem ocorrncia de aglomerao e com boa movimentao das partculas. Os testes de dissoluo so feitos para traar o perfil de liberao do ativo. O teste feito nos pellets com e sem recobrimento. A dissoluo realizada seguindo-se a norma da Pharmacopeia USP 32 (2009) Teste 8. O teste 8 farmacopeico determina que o meio para dissoluo deve conter 900 mL de gua, sistema de agitao Apparatus 2, rotao de 100 rpm, temperatura de 37C 0,5C e os tempos de coleta devem ser de 1, 4, 10 e 15 horas, sendo que a alquota retirada de 5 mL e a anlise feita em comprimento de onda de 237 nm. Cada teste foi realizado em duplicata. Para cada tomada de amostra foi reposto o mesmo volume removido do meio de dissoluo. Para que seja confirmada a liberao controlada, necessrio que as porcentagens de liberao do ativo estejam dentro das especificaes, conforme visto na Tabela 1. Tabela 1 Faixas de Tolerncia admitidas pela Farmacopeia. Tempo (horas) Quantidade Dissolvida 1 Entre 5% e 20% 4 Entre 30% e 50% 10 Entre 60% e 90% 15 No menos do que 80% Fonte: Pharmacopeia USP 32 (2009) Resultados e Discusso Sero apresentados a seguir os resultados e discusses referentes ao processo de produo dos pellets, seguido do recobrimento polimrico e anlise dos perfis de liberao do diltiazem. Partiu-se de uma formulao que j havia sido estudada anteriormente. Entretanto, foi preciso determinar a quantidade de gua necessria para que a massa ficasse com a textura apropriada para a extruso e posterior esferonizao. A formulao utilizada apresentada na Tabela 2. Tabela 2 - Formulao do ncleo do pellet. Formulao Diltiazem 25% Lactose 5% Methocel 4% MCC 66% A quantidade ideal de gua necessria foi determinada aps diversos testes e possui o valor de 44,3% da massa de ps total utilizada.

A distribuio granulomtrica obtida est representada na Figura 2.

60%

40%

20%

0%

Dimetro (mm)

Figura 2 - Distribuio Granulomtrica. possvel notar que o dimetro mdio de maior concentrao de pellets de 1,09 mm. Mais de 80% dos pellets so compreendidos entre 0,75 mm e 1,40 mm. importante ressaltar que o dimetro mdio tem efeito sobre a rea superficial dos pellets, sendo necessrio, ento, o uso de partculas com distribuio uniforme. Uma distribuio uniforme de tamanho facilita a mistura de diferentes lotes de pellets, obtendo-se um produto final de desempenho uniforme. Foram utilizados nos testes de recobrimento grnulos com dimetros entre 1,00 e 1,40 mm. Realizaram-se testes de recobrimento como ponto de partida para um estudo mais detalhado do perfil de liberao. Para esses ensaios, utilizou-se o teste 8 da Farmacopeia, que estabelece gua como meio de dissoluo. Na Tabela 3 esto representados os dimetros mdios das partculas e os ganhos de massa, expressos em mg/cm, de cada ensaio. . Tabela 3 - Testes Analisados. Ensaio 1 2 3 4 5 0,925 1,156 1,21 0,925 1,153 Dimetro mdio (mm) 2,15 1,36 1,09 1,85 Ganho de camada (mgcm ) 2,03 Os resultados de liberao obtidos encontram-se na Tabela 4. Tabela 4 - Liberao in vitro do ativo. Ensaios 1 2 3 4 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% 11,00% 8,00% 15,00% 28,72% 32,86% 26,61% 40,37% 89,01% 66,14% 56,43% 78,27% 102,50% 78,07% 70,13% 89,06% 102,50%

Tempo (h) 0 1 4 10 15

5 0,00% 13,84% 45,90% 73,10% 90,23%

O perfil de liberao desses ensaios mostrado na Figura 3.

120 Liberao do Ativo (%) 100 80 60 40 20 0 0 5 10 Tempo (horas) 15 20 1,09 mg/cm 1,36 mg/cm 1,85 mg/cm 2,03 mg/cm 2,15 mg/cm

Figura 3 - Perfil de Liberao do ativo. Com base nesses resultados, observa-se que quanto maior o ganho de camada atingido, menor a porcentagem de liberao do ativo, ou seja, quanto maior a camada de polmero, maior a resistncia difuso, diminuindo a taxa de liberao do ativo. Comparando-se os resultados da Tabela 4 com os da Tabela 1, observa-se que somente os ensaios 3 e 5 respeitaram os limites farmacopeicos de liberao. Nota-se uma sensibilidade na liberao devido ao ganho de camada, pois uma diferena mnima entre ganhos de camada causa um efeito grande na liberao do ativo. No ensaio 1 conseguiu-se um perfil adequado de liberao nas primeiras 10 horas. No entanto, houve reteno do ativo no perodo final da liberao. uma indicao de que a camada de polmero foi excessiva. No ensaio 2, com maior camada, a reteno foi ainda maior. No ensaio 4, em contrapartida, a liberao foi rpida demais, o que indica camada de polmero insuficiente. Observou-se tambm que todos os ensaios, com exceo do 4, em que o perfil de liberao foi muito rpido, apresentaram perfil de dissoluo de ordem zero nas primeiras 10 horas. Os resultados indicam a existncia de uma camada mnima crtica, que corresponde a um valor suficiente para recobrir toda a superfcie do pellet, modificando o perfil de liberao. Se a superfcie das partculas no est totalmente recoberta ou se existem imperfeies, como rachaduras na camada de recobrimento, de se esperar uma rpida liberao do ativo, j que o diltiazem muito solvel em gua. A dependncia do perfil de liberao do ativo com a camada aplicada mais visvel no grfico da Figura 3. Nota-se que para respeitar os padres farmacopeicos o ganho de camada deve estar entre 1,36 e 1,85 mgcm-. Na Tabela 5 esto apresentados os resultados obtidos com o recobrimento polimrico dos pellets, sendo que foi estudado o ganho de camada com o rendimento do processo. O rendimento (%) foi calculado relacionando-se o ganho de massa real com o ganho de massa terico, ou seja, aquele que seria obtido se todos os slidos da suspenso aspergida tivessem aderido superfcie dos pellets. Observa-se que o rendimento est compreendido entre 70 e 85%, o que satisfatrio para esse tipo de processo. Um estudo mais aprofundado da relao entre as variveis de operao e o rendimento do processo recomendado para trabalhos futuros. Com o objetivo de verificar o efeito do recobrimento foi feita uma anlise do teor aps o recobrimento e os resultados so mostrados na Tabela 6.

Tabela 5 - Resultados obtidos dos ensaios de recobrimento. Ganho de camada Ensaios (%) (mg.cm-) 1 2,03 75,6 2 2,15 85,0 3 1,36 70,6 4 1,09 71,2 5 1,85 84,8 Tabela 6 - Teor do ativo antes e depois do recobrimento. Ganho de camada Teor Ensaios . (%) (mg cm) 1 2,03 22,0 2 2,15 22,8 3 1,36 23,4 4 1,09 22,6 5 1,85 22,0 Sem Recobrimento 23,4 Nota-se que o recobrimento proporcionou um pequeno decrscimo no teor do ativo alcanado, o que se deve ao ganho de massa, ainda que pequeno, causado pela incorporao do polmero superfcie do pellet. importante ressaltar que o teor utilizado nos clculos para a liberao do ativo foi o teor encontrado aps o processo de recobrimento. Concluso Obteve-se uma formulao de pellets com diltiazem contendo celulose microcristalina e lactose como diluentes e methocel como ligante. Para granulao dessa massa visando s operaes de extruso e esferonizao, foi necessria a utilizao de 44,3 g de gua/100 g de ps. Os pellets obtidos tm estreita faixa de distribuio granulomtrica, sendo 80% compreendidos entre 0,75 e 1,40 mm. O recobrimento polimrico com suspenso de Surelease modifica a liberao do ativo com camadas maiores do que 1,36 mgcm-2. Para respeitar os limites farmacopeicos de liberao controlada, a camada de recobrimento no deve exceder 1,85 mgcm-2. O perfil de liberao apresenta cintica de ordem zero nas primeiras 10 horas. Referncias Bibliogrficas Hicks, D. C; Freese, H. L. (1989) Extrusion and spheronizing equipment. Pharmaceutical Pelletization Technology, New York, Basel: Marcel Dekker Inc., 71 - 100. Nitz, M.; Taranto, O. P. (2008) Film coating of theophylline pellets in a pulsed fluid bed coater. Chemical Engineering and Processing, 47, 14121419. Reynolds, A. D. (1970) A new technique for the production of spherical particles. Mfg Chem. Aerosol News, 41, 40 43. Santos, H. M. M.; Veiga, F. J. B.; Pina, M. E. R. T.; Sousa, J. J. M. S. (2004) Obteno de pellets por extruso e esferonizao farmacutica Parte 1 Avaliao das variveis tecnolgicas e de formulao. Braz. J. of Pharm. Sci., 40. USP XXXV The United States Pharmacopeia, 2009.