Projeto Diretrizes

Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Tumores Adrenocorticais

Autoria: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Colgio Brasileiro de Radiologia

Elaborao Final: 20 de junho de 2006 Participante: Latronico AC, Prando A

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, tem por objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

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DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA: Reviso bibliogrfica em bases de dados e literatura. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. C: Relatos de casos (estudos no controlados). D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO: Oferecer as recomendaes para o estadiamento e o tratamento dos tumores adrenocorticais. CONFLITO DE INTERESSE: Nenhum conflito de interesse declarado.

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INTRODUO O crtex da glndula supra-renal humana pode ser afetado por processos neoplsicos benignos ou malignos. Estes tumores podem se desenvolver em ambos os sexos e em qualquer faixa etria. A grande parte dos tumores adrenocorticais, no entanto, pequena e de comportamento benigno. Em contraposio, os tumores adrenocorticais malignos ou carcinomas adrenocorticais so raros, agressivos e com prognstico desfavorvel. A incidncia dos carcinomas adrenocorticais estimada em 1 a 2 casos por 1 milho de habitantes por ano, resultando em 0,2% das mortes por cncer nos Estados Unidos1(B). Contudo, uma elevada incidncia dos tumores adrenocorticais afetando crianas e adultos tem sido observada nas regies sul e sudeste do Brasil. A incidncia estimada dos tumores adrenocorticais, em crianas brasileiras provenientes da regio sul, 10 a 15 vezes maior que a incidncia mundial2(C). Numa reviso das caractersticas clnicas e histria natural de 47 pacientes brasileiros, incluindo crianas e adultos, portadores de tumores adrenocorticais durante um perodo de 17 anos3(B), mostrou que a idade de aparecimento dos tumores adrenocorticais influenciou o prognstico, uma vez que crianas com carcinoma adrenocortical no metasttico apresentaram melhor prognstico aps completa resseco tumoral, quando comparadas a adultos com o mesmo padro histolgico, submetidos ao mesmo procedimento teraputico3(B)4(C). Estes achados foram confirmados pela avaliao dos parmetros histolgicos dos tumores adrenocorticais de 83 crianas americanas5(B). Neste estudo, apenas 31% dos tumores adrenais histologicamente malignos tiveram comportamento maligno de acordo com a evoluo clnica. CLASSIFICAO As neoplasias adrenocorticais so usualmente classificadas como benignas ou malignas, funcionantes ou no funcionantes, espordicas ou hereditrias. O achado incidental de massas adrenais durante exames de imagem, tais como ultra-sonografia, tomografia computadorizada ou ressonncia magntica da regio abdominal, realizados por diferentes propsitos, tem aumentado a incidncia

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e prevalncia dos tumores adrenocorticais. A prevalncia de massas adrenais reconhecidas incidentalmente varia de 0,6% a 2%, com maior predomnio em adultos com mais de 50 anos6(B). O carcinoma adrenocortical pode ocorrer em todas as idades, da primeira infncia stima e oitava dcadas da vida7,8(B). Uma distribuio bimodal tem sido demonstrada com um primeiro pico de incidncia antes dos 5 anos de idade, e um segundo pico na quarta e quinta dcadas7(B). Um claro predomnio do sexo feminino tem sido frequentemente observado nas grandes sries, perfazendo 65% a 90% dos casos publicados. Bilateralidade dos tumores foi documentada em 2% a 10% dos casos8(B). APRESENTAO CLNICA Pacientes com tumores adrenocorticais funcionantes (aproximadamente 60%) apresentam sndromes endcrinas, que resultam da secreo de cortisol e seus precursores, andrgenos adrenais e seus precursores ou raramente estrgenos ou mineralocorticides 8(B). A sndrome mais comumente associada aos tumores adrenocorticais a sndrome de Cushing, presente em 30% a 40% dos pacientes com carcinomas adrenocorticais9(B). A virilizao ocorre em 20% a 30% dos adultos com tumores adrenocorticais funcionantes, sendo a mais prevalente sndrome hormonal em crianas afetadas por esta condio tumoral (72%)2,4(C). A virilizao secundria hipersecreo dos andrgenos adrenais, incluindo dehidroepiandrosterona (DHEA), e seu derivado sulfatado (DHEAS), testosterona e androstenediona4(C). Os sinais e sintomas em

mulheres adultas com quadro de virilizao incluem: oligomenorria, hirsutismo, acne, aumento da massa muscular, calvcie temporal, aumento do libido e clitoromegalia7(B). Em crianas do sexo feminino, ocorre puberdade precoce heterosexual2,4(C). A combinao da sndrome de Cushing e virilizao tem sido observada em 10% a 30% dos pacientes8(B). Tumores secretores de estrgeno no sexo masculino determinam ginecomastia e atrofia testicular7(B). Outras apresentaes clnicas incomuns dos tumores adrenocorticais incluem: hipoglicemia, resistncia insulina no relacionada secreo de glicocorticides, policitemia8(B). Os tumores adrenocorticais no funcionantes caracterizam-se pelo achado de dor e/ou massa abdominal9(B). Aproximadamente 50% dos pacientes com carcinomas adrenocorticais no funcionantes apresentam massa abdominal palpvel no momento do diagnstico. Finalmente, a doena metasttica pode causar sinais e sintomas antes do diagnstico do tumor primrio adrenal em uma proporo significante de pacientes 7(B). Invaso tumoral local afeta comumente rins e veia cava inferior, enquanto que a doena metasttica afeta os linfonodos retroperitoneais, pulmes, fgado e ossos8(B). ESTUDOS LABORATORIAIS As dosagens hormonais so teis no estabelecimento ou confirmao da secreo excessiva de esterides adrenais e na monitorizao dos pacientes com neoplasias adrenocorticais aps resseco cirrgica. As medidas da excreo do cortisol urinrio livre de 24 horas e/ou da concentrao de cortisol plasmtico aps supresso com 1 mg de dexametasona so recomen-

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dadas como exames iniciais na suspeita de hipercortisolismo7(B). Vrios esterides sricos e urinrios esto elevados em pacientes com sndrome de Cushing causada por tumores adrenocorticais funcionantes, como DHEA, DHEAS, androstenediona, 17-hidroxiprogesterona, testosterona e 11-deoxicortisol no plasma, e 17-hidroxiesterides e 17-cetoesterides na urina. Embora os precursores esterides, como o 11-deoxicortisol, no sejam essenciais para a avaliao do hipercortisolismo, eles podem indicar mau prognstico nos tumores adrenais associados com sndrome de Cushing. Algumas enzimas envolvidas na biosntese dos esterides adrenais esto deficientes nos carcinomas adrenocorticais, gerando padres plasmticos elevados de precursores hormonais tpicos dos bloqueios enzimticos4(C). Nveis plasmticos suprimidos do hormnio adrenocorticotrfico associados a concentraes plasmticas elevadas de cortisol indicam atividade adrenal autnoma. Diversos testes dinmicos endcrinos podem contribuir para o diagnstico diferencial da sndrome de Cushing, causada por neoplasias funcionantes adrenocorticais das formas de sndrome de Cushing ACTH-dependentes. MTODOS
DE IMAGEM

O diagnstico da neoplasia adrenocortical depende da identificao de massa adrenal por meio da ultra-sonografia, tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonncia magntica (RM). A ultra-sonografia abdominal, embora seja um mtodo operador-dependente, tem sido efetiva na identificao de massas adrenais, particularmente em crianas e em pacientes

magros. As supra-renais normais e tumorais so facilmente visveis na TC, devido abundncia de tecido adiposo que envolve estas glndulas no retroperitneo 9(B). O carcinoma adreno-cortical se manifesta inicialmente TC, por intermdio de uma massa grande (90% das leses maior que 6 cm)7(B).Embora de fcil deteco, s vezes, estas massas, por serem de grande tamanho e deslocarem estruturas vizinhas, podem ter a determinao de sua origem dificultada.Quando grandes, estas massas apresentam-se com margens irregulares e textura heterognea.Os componentes slidos da leso impregnam-se fortemente por contraste8(B). Cerca de 25% a 30% dos carcinomas adrenais so calcificados.Cerca de 15% dos carcinomas, todavia, so menores que 6 cm e quando homogneos podem ser indistinguveis de um adenoma. A TC fornece informaes sobre as dimenses, homogeneidade, presena de calcificaes, reas de necrose e a extenso da invaso local, sendo portanto de grande valor na deciso de ressecabilidade da leso adrenal. Tumores to pequenos como 0,5 cm tm sido detectados pela TC, embora a ausncia relativa de gordura retroperitoneal nas crianas possa reduzir a sensibilidade deste exame neste grupo etrio. A RM igualmente efetiva e pode fornecer melhores informaes sobre a invaso do carcinoma adrenocortical em vasos sanguneos, particularmente nas veias adrenal,renal e cava inferior, onde trombos tumorais podem ser identificados7,9(B). Os carcinomas adreno-corticais se manifestam RM como massas com sinal relativamente hipointenso em relao ao fgado nas imagens ponderadas em T1 e sinal hiperintenso nas imagens ponderadas em T2. Presena de necrose central,ndulos perifricos impregnveis por contraste e hemorragia interna so achados comuns RM. Pequenos carcinomas,

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menores que 5 cm e homogneos, podem ser indistinguveis do adenoma adrenal. Para esta diferenciao, utiliza-se a tcnica de chemicalshift, na qual se obtm imagens com os prtons da gua e da gordura em fase e fora de fase. Os adenomas, por conterem alto teor de lpdeos intracelulares, apresentam queda de sinal nas imagens em que estes prtons estejam fora de fase em relao s imagens com os prtons em fase. Casos raros de carcinoma adrenocortical com focos de gordura tm sido descritos. A RM tem melhor resoluo de contraste que a TC para caracterizar se uma grande leso retroperitoneal de origem adrenal ou no. Por ter melhor resoluo, inclusive na demonstrao da invaso vascular, a RM recomendada para um adequado estadiamento pr-operatrio das leses tumorais adrenais. Outras modalidades de imagens, tais como, mapeamento com iodo-colesterol, venografia e arteriografia, so raramente indicadas. PATOLOGIA Histologicamente, os tumores adrenocorticais so caracterizados por clulas depletadas de lpides com citoplasma granular e grandes ncleos e nuclolos. A diferenciao das neoplasias adrenocorticais benignas e malignas por meio dos achados histolgicos tem sido proposta10(B). Entretanto, diversos relatos foram apresentados em que pacientes cujos tumores exibiram caractersticas histolgicas de benignidade, subsequentemente, desenvolveram recorrncia ou metastses. Em contraste, outros pacientes com

tumores histologicamente malignos evoluram livres da doena tumoral por muitos anos 5(B). Vrios critrios macroscpicos e microscpicos so conjuntamente usados para definir a malignidade de um tumor adrenocortical e predizer desta forma seu comportamento biolgico5(B). Macroscopicamente, peso superior a 500 g, superfcie grosseira e lobulada, presena de reas de necrose, calcificaes e hemorragias intratumorais sugerem malignidade10(B). Microscopicamente, o desarranjo da arquitetura celular, frequentes mitoses, marcante pleomorfismo celular, atipia nuclear e hipercromasia, assim como invaso de cpsula, sugerem malignidade. A classificao histolgica e os fatores prognsticos dos tumores adrenocorticais no grupo peditrico difere dos adultos. As caractersticas histolgicas associadas evoluo maligna no grupo peditrico so: peso tumoral (> 400g), tamanho tumoral (10 cm), invaso de veia cava, invaso capsular e/ou vascular, extenso para tecidos peri-adrenais, necrose confluente, importante atipia nuclear e presena de mitoses atpicas5(B). ESTADIAMENTO O estadiamento dos carcinomas adrenocorticais leva em conta o tamanho do tumor, envolvimento de linfonodos, invaso de rgos adjacentes e a presena de metstases (Tabela 1). O estadiamento til na definio do prognstico e da teraputica. Somente pacientes com estadiamento I e II so curveis com cirurgia. Apesar da completa resseco cirrgica, aproximadamente 100%

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Tabela 1 Estadiamento dos tumores adrenocorticais Estadio I II III IV Sistema TNM T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 ou T1-2, N1, M0 T4, N0, M0 ou T3, N1, M0 ou T1-4, N0-1, M1

dos pacientes com estadiamento III tm recorrncia e doena metasttica dentro dos primeiros 5 anos aps a cirurgia. A sobrevida de 5 anos dos pacientes com estadiamento III geralmente menor do que 30%. Os stios mais freqentes de metstases so os gnglios linfticos (25% a 46%), pulmes (47% a 97%), fgado (53% a 68%) e ossos (11% a 33%). Sistema de MacFarlane modificado por Sullivan: T1: tumor < 5cm T2: tumor > 5cm T3: invaso local T4: invaso de rgos adjacentes N1: linfonodos positivos N2: metstases distncia O tamanho tumoral na ocasio do diagnstico (> 10 cm) o mais importante indicador de malignidade9(B). O estudo comparativo dos dados clnicos, hormonais e anatomopatolgicos de pacientes brasileiros com neoplasias adrenocorticais funcionantes evidenciou que as apresentaes clnicas mistas esto relacionadas a um pior prognstico4(C). Uma correlao negativa entre a

idade do paciente e o melhor prognstico foi encontrada, sugerindo melhor evoluo no grupo peditrico3(B). T RATAMENTO A resseco cirrgica completa a nica teraputica que pode curar ou prolongar a sobrevida de forma significante, particularmente, se a doena detectada nos estadios I e II11(B). A cirurgia deve ser realizada por cirurgio experiente, sendo a abordagem transabdominal ou traco-abdominal recomendada para os tumores suspeitos de malignidade. Carcinomas aderentes ou invasivos a estruturas adjacentes requerem exciso em bloco de rim, bao, hepatectomia ou pancreatectomia parcial. Linfadenectomia deve tambm ser includa. A presena de trombose de veia cava inferior ou veia renal requer a aplicao da tcnica de bypass cardaco. Os pacientes aparentemente curados com a cirurgia requerem acompanhamento contnuo. A reoperao deve ser considerada em recorrncia local e nas metstases isoladas. A resseco laparoscpica deve ser restrita aos tumores adrenocorticais pequenos e potencialmente benignos, devido ao risco de violao

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da cpsula, fragmentao tumoral e dificuldades tcnicas, visando uma resseco completa tumoral com margens livres9(B). O mitotane tem sido extensivamente usado em pacientes com carcinoma adrenocortical estadios III e IV, contudo, esta droga mostrou-se ineficiente em prolongar a sobrevida destes pacientes12,13(B). A monitorizao da concentrao desta droga (14-20 mg/L) necessria para obteno de tratamento efetivo9(B). Efeitos adversos gastrointestinais, incluindo anorexia, nusea, diarria, ocorrem na maioria dos pacientes. Fraqueza, sonolncia, confuso, letargia, e cefalia so descritos em 50% dos pacientes tratados. Neuroto-

xicidade mais grave, tais como ataxia e disartria, tambm pode ocorrer. Quadro cutneo, ginecomastia, retinopatia e cistite intersticial ocorrem raramente. Outros regimes alternativos de quimioterapia tm sido usados no tratamento do carcinoma adrenocortical metasttico, incluindo cisplatina, etoposide, 5-fluoracil, doxorubicin, vincristina, gossipol, suramin, e melphalan, com resultados insatisfatrios. No entanto, estudos prospectivos multicntricos envolvendo grandes casusticas comparando diferentes tratamentos sero fundamentais para o progresso sistemtico do manejo dos tumores adrenocorticais malignos.

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