Mar 10 Sndrome de Proteu A Sndrome de Proteus trata-se do aparecimento de uma grande quantidade de malformaes cutneas e subcutneas, com hiperpigmentao,

malformaes vasculares e crescimento irregular dos ossos. Produz-se o gigantismo parcial dos membros ou o crescimento excessivo dos dedos, enquanto algumas zonas do corpo crescem menos do que deveriam. Tudo isto provoca uma desfigurao extrema da pessoa que costuma ser socialmente estigmatizada e excluda. Quais os traos caractersticos da doena? possvel reconhecer uma pessoa com este tipo de sndrome pois apresentam os seguintes traos caractersticos: * Gigantismo de mos, ps ou ambos; *Macrocrnio e outras anormalidades de esqueleto; * Hamartomas em partes moles; * Nervo verrucoso pigmentado; * Anormalidades viscerais; * Ritmo de crescimento acelerado do paciente nos primeiros anos de vida. Quais as doenas associadas? Outras doenas esto associadas a este tipo de mutaes, como hemihipertrofia parcial ou completa; macrodactlia; macrocrnio, assimetrias e exostoses; massa giriforme palmar ou plantar representando nervo ou lipoma de tecido conjuntivo; nervo epidrmico linear; tumores localizados em subcutneo, formados por tecido vascular sanguneo, linftico ou misto; crescimento longitudinal acentuado nos primeiros anos de vida; e deformidades de esqueleto como escoliose, hipertrofia e hiperostose ssea. Existe tratamento? O tratamento infelizmente ainda est em fase de pesquisa, no existe uma cirurgia especfica para os casos. A Sndrome de Proteus oferece dificuldades de diagnstico, devido variedade de expresso fenotpica. Devido rpida evoluo da doena com o crescimento de partes do corpo de forma variada deve ser bem monitorizada ao longo de tempo prolongado. As deformidades sseas e as assimetrias decorrentes devem ser tratadas de maneira a preservar a funcionalidade do

membro afectado. Tal princpio pode resultar, em alguns casos, no sacrifcio de articulaes e at mesmo do prprio membro. O tratamento multidisciplinar. Os portadores de dimorfismos graves devem ser assistidos do ponto de vista fsico, psicossocial e educacional. A raridade desta sndrome ainda no permite o estabelecimento de condutas clnico-cirrgicas mais fundamentadas; no obstante, deve-se personalizar ao mximo o tratamento. A observao clnica de maior nmero de casos e a preveno de futuros problemas decorrentes da doena, certamente, levaro a melhores resultados na conduo mdica. A maioria dos pacientes tem desenvolvimento neuropsicomotor normal, com expectativa de vida entre 9 meses e 29 anos, de acordo com a gravidade das anomalias. Podem ter uma vida sexual activa? Normalmente pessoas com este tipo de doenas so postas de parte pela sociedade e preferem viver sozinhos para no sofrerem discriminao. Portanto muito raro encontrarem parceiros. Por outro lado as m-formaes do seu corpo impedem em muito uma vida sexual. Quais as dificuldades/limitaes? Alm das dificuldades fsicas bvias, e tambm das doenas associadas mutao, uma pessoa com este tipo de doena tem outra grande dificuldade, o preconceito. Um portador de Sndrome de Proteus tem uma aparncia muito diferente, assustadora, assim sendo as pessoas estigmatizam-na por isso. No passado, as pessoas com este tipo de mutao no eram aceites pela famlia, sendo muitas vezes expulsas de casa, tendo que ir trabalhar para circos como atraces bizarras, onde as pessoas olhavam para eles com repulsa, eram ofendidos e muitas vezes agredidos. Hoje em dia isso no acontece, pois h mais conhecimento mdico e as pessoas so mais sensveis mutao. No entanto essas pessoas (as pessoas afectadas) ainda so olhadas de maneira diferente. Qual o risco de um casal ter um filho com esta mutao? Como foi dito anteriormente h duas teses sobre a causa desta mutao sendo que a mais apoiada relativa a um gene dominante letal. Assim sendo um casal que tenha esse gene pode ter um filho com essa doena, no entanto isso muito raro e ainda no h maneiras de detectar esse gene, nem prevenir a sua aco.

Qual a percentagem? A sndrome de Proteus uma doena congnita extremamente rara: descreveram-se cerca de 100 casos em todo mundo, embora acredita-se que existam outros no descritos. Caso verdico: Joseph Carey Merrick- O homem elefante Joseph Carey Merrick foi o protagonista do caso mais conhecido de sndrome de Proteus, a sua histria originou a produo de um filme com o ttulo de O homem elefante. Nasceu a 5 de Agosto de 1802 e morreu a 11 de Abril de 1880 na GrBretanha. o mais velho de trs irmos, sendo ele o nico com este tipo de problema. Quando tinha 10 anos a sua me morreu, segundo alguns relatos, a sua me tinha tambm algumas deficincias. Anos mais tarde o seu pai resolve voltar a casar-se. A madrasta no o aceitava ento ele foi expulso de casa. Joseph comeou a ganhar deformidades no corpo por volta dos dezoito meses. Foi sempre alvo de preconceito e depois de ser expulso de casa tentou arranjar emprego mas s conseguiu em circos, em shows de aberraes onde tinha um nmero que se intitulada de a verso mais degradante do ser humano onde era insultado pelas pessoas que assistiam e por vezes agredido. Numa dessas actuaes encontrou o mdico Frederick Treves que se interessou por ele e internou-o no hospital Real em Inglaterra. Pela primeira vez Joseph encontrou paz e foi tratado como uma pessoa digna. Nessa altura demonstrou ser uma pessoa culta e interessada pelo saber, e mostrou tambm ser uma pessoa extremamente meiga e carinhosa, ou seja, o monstro tinha sentimentos. No entanto ele no poderia ficar no hospital para sempre pois no pagava a sua estadia l, e como era uma doena incurvel no achavam necessrio mant-lo l. No entanto a histria de Merrick sensibilizou a corte inglesa que resolveu ampar-lo at ao fim dos seus dias. Joseph morreu anos mais tarde pois o seu crnio cresceu de forma irregular e muito depressa esmagando o sei crebro. O seu corpo foi guardado e encontra-se no museu privado. Hoje em dia Joseph Merrick um testemunho no s da sndrome de Proteus como tambm um caso onde o preconceito humano esteve no seu auge.

Doena Granulomatosa Crnica

Equipe Editorial Bibliomed

Neste artigo:

- Introduo - Exame Clnico - Exames Complementares - Tratamento - Prognstico - Concluso - Referncias Bibliogrficas

"A Doena Granulomatosa Crnica (DGC) um distrbio hereditrio resultante da incapacidade dos fagcitos de eliminar certos tipos de bactrias e fungos, levando a infeces potencialmente fatais. Estima-se que a incidncia de DGC seja de aproximadamente 1 caso a cada 200.000-250.000 pessoas. Devido ao padro de transmisso gentica ligada ao X, 86% dos casos so do sexo masculino. No raramente, a doena possui curso subclnico, sendo diagnosticada aps vrios anos de evoluo".

Introduo

Os primeiros casos de doena granulomatosa crnica (DGC) foram descritos na dcada de 1950 e consistiam de meninos apresentando uma sndrome composta por infeces recorrentes, hepatosplenomegalia e linfadenopatia. Na poca, a maioria dos pacientes evolua para o bito ainda na primeira dcada de vida. Desde ento, ocorreram avanos significativos na compreenso da doena.

O principal defeito bioqumico na DGC o comprometimento da capacidade dos fagcitos em produzir radicais de oxignio para oxidao. Boa parte das bactrias e fungos que causam a maioria das infeces em pacientes portadores de DGC so microorganismos catalase-positivos, capazes de neutralizar o perxido de hidrognio endgeno. Nestes casos, seriam necessrios fagcitos com um sistema de oxidao saudvel para eliminar a infeco.

Deve-se suspeitar de DGC em pacientes com infeces causadas por Pseudomonas cepacia, Aspergillus fumigatus, Torulopsis glabrata, Candida albicans, Aspergillus nidulans, Serratia marcescens ou infeces consideradas raras em crianas (p.ex.: abscesso heptico por Staphylococcus aureus).

Exame Clnico

A principal caracterstica da DGC o incio precoce de infeces bacterianas e fngicas recorrentes. Aproximadamente 3/4 dos pacientes apresentam manifestaes da doena nos primeiros 5 anos de vida e os rgos mais comumente envolvidos so aqueles que atuam como barreiras contra a entrada de microorganismos (p.ex.: pele, pulmes, trato gastrintestinal [TGI], linfonodos, fgado e bao).

TABELA 1 - APRESENTAES CLNICAS MAIS COMUNS DA DGC

Infeces cutneas Pneumonia Abscessos hepticos Abscessos pulmonares Abscesso esplnico Linfadenite supurativa

Enterite com diarria Abscesso perianal Osteomielite Septicemia

Cerca de 20% dos pacientes apresentam infeces fngicas no curso da doena. Pneumonia a apresentao mais comum, mas os fungos podem apresentar comportamento localmente invasivo ou disseminado. A aspergilose em geral indolente, com poucos sintomas.

Granulomas cutneos, no TGI e trato geniturinrio (TGU) tambm acometem 2/3 dos pacientes. No raramente, estes granulomas so a queixa do paciente que levam ao diagnstico da doena. Acredita-se que as leses decorram de resposta tecidual a um estmulo antignico persistente ou da ausncia de inibio da resposta inflamatria pelos radicais de oxignio.

Infeces crnicas ou recorrentes durante a infncia podem repercutir com comprometimento do desenvolvimento pndero-estatural. Apesar de muitos indivduos serem apenas portadores assintomticos da alterao gentica associada doena (X-GCD), a incidncia de lpus eritematoso sistmico, fenmeno de Raynaud, fotossensibilidade e lceras aftosas so mais comuns entre esses pacientes.

Os primeiros relatos de crianas com DGC eram ricos em descries de linfadenopatia, hepatosplenomegalia e seqelas de infeces cutneas crnicas. Atualmente, estes achados so menos freqentes em decorrncia do diagnstico e tratamento precoces.

TABELA 2 PRINCIPAIS DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS

Agamaglobulinemia de Burton Deficincia de complemento

Sndrome de hiperimunoglobulinemia E (Job) Sndrome de hiperimunoglobulinemia M Deficincia de adeso leucocitria Sndrome de Wiskott-Aldrich Outras Sndromes de imunodeficincia (incluindo infeco pelo HIV)

Exames Complementares

A maioria dos exames laboratoriais apresenta resultados inespecficos. Leucocitose pode estar presente durante as infeces e a anemia comum em pacientes crnicos. A morfologia e quimiotaxia dos fagcitos normal, assim como sua capacidade de fagocitose e protenas de superfcie. A hipergamaglobulinemia pode ocorrer, representando uma resposta do hospedeiro infeces recorrentes ou persistentes.

O exame padro para avaliar a atividade da oxidase fagoctica o teste de nitro-azul de tetrazlio (nitroblue tetrazolium test ou NBT). Existem vrias verses para o NBT. Atualmente, a mais eficaz o teste com lmina microscpica: uma gota do sangue do paciente colocada sobre uma lmina de microscopia e adiciona-se o reagente. Os fagcitos presentes na lmina so ativados e desenvolvem incluses azuis aps incluso do NBT - a contagem microscpica de fagcitos NBT-positivos determina a probabilidade ou no de DGC. A grande vantagem deste exame reside na sua simplicidade, uma vez que no so necessrios equipamentos mais sofisticados que um microscpio ptico e um examinador capacitado.

Com a recente disponibilidade de instrumentos de citometria de fluxo, foi desenvolvido um teste baseado na reduo de dihidrorodamina (DHR). Os fagcitos so capazes de reduzir a DHR a um composto altamente fluorescente, a rodamina, e a as clulas fluorescentes so ento quantificadas pela citometria de fluxo. Este exame possui recursos comuns ao NBT e mais sensvel, mas necessita equipamentos mais sofisticados.

Aps a anlise dos fagcitos, o passo seguinte estabelecer o padro de

hereditariedade da DGC. O exame de DNA capaz de detectar a presena gene mutante (X-DGC) no paciente e em seus familiares, e vem ganhando importncia com os recentes avanos na terapia gentica para DGC.

Os exames de imagem (p.ex.: radiografia, ultrassonografia e tomografia computadorizada) so recursos valiosos durante o diagnstico e o tratamento das infeces pulmonares e hepatoesplnicas.

Os achados histolgicos mais comuns de espcimes biopsiados em pacientes com DGC so granulomas necrticos infecciosos e ps-infecciosos contendo aglomerados de fagcitos (principalmente neutrfilos) associados ao agente etiolgico do processo (bactrias ou fungos), histicitos e macrfagos pigmentados.

Tratamento

A antibioticoprofilaxia, o tratamento agressivo e precoce das infeces e o uso de interferon-gama (IFN-g ) so as peas-chave da abordagem teraputica atual para DGC. O transplante de medula, utilizando doadores HLAcompatveis, pode curar a DGC, mas uma opo controversa associada a uma morbiletalidade significativa.

Profilaxia e controle de infeces

Pacientes com DGC devem receber profilaxia diria com sulfametoxazoltrimetoprim (SMZ-TMP). Esta abordagem capaz de reduzir a incidncia de infeces bacterianas sem aumentar a incidncia de infeces fngicas.

Apesar de vrios outros antibiticos terem sido empregados para o mesmo fim, a concentrao seletiva de SMZ-TMP nos fagcitos, seu amplo espectro antimicrobiano, e a ausncia de atividade contra a flora anaerbica do TGI tornam este frmaco primeira escolha para profilaxia na DGC.

A profilaxia contra infeces fngicas mais problemtica. Atualmente, recomenda-se itraconazol na dose de 5-10 mg/kg por dia, mas ainda so necessrios mais estudos para definir o verdadeiro papel deste antifngico na DGC.

Tratamento com IFN-g

Vrios estudos multicntricos mostraram que o IFN-g capaz de reduzir em at 67% a incidncia de infeces graves em pacientes com DGC (especialmente crianas de tenra idade). Infelizmente, os mecanismos envolvidos nesta resposta ainda so obscuros. Alguns especialistas acreditam que o IFN-g corrija parcialmente o defeito oxidativo em um subgrupo de moncitos.

O IFN-g recomendado profilaticamente durante toda a vida do paciente, no foram relatados efeitos adversos.

Transplante de Medula ssea (TMO)

Atualmente, o TMO a nica opo teraputica curativa disponvel para DGC.

Infelizmente, mesmo utilizando doadores compatveis, existe um risco significativo de mortalidade e isto tem causado certa relutncia na indicao do TMO em pacientes com DGC.

Terapia Gentica (TG)

A TG para DGC uma opo atraente por inmeras razes. Em geral, possvel identificar exatamente qual o defeito gentico responsvel. As clulas portadoras do defeito podem ser abordadas via sangue perifrico ou medula ssea.

Uma vez que os portadores do X-DGC raramente so sintomticos quando menos de 10% dos fagcitos apresentam o defeito gentico, a correo de um volume to pequeno quanto 5-10% dos fagcitos circulantes pode ser suficiente para produzir benefcios significativos para o paciente.

Resultados recentes de estudos sobre TG em modelos animais e in vitro de DGC sugerem que talvez seja possvel corrigir, ao menos parcial e temporariamente, o defeito nos fagcitos, oferecendo uma opo adjuvante ao tratamento de infeces agudas ou crnicas.

Prognstico

Nas ltimas duas dcadas, o prognstico de pacientes com DGC melhorou substancialmente. A sobrevida mdia est estimada em 20-25 anos, com mortalidade de 2-3% ao ano. Os maiores ndices de bito so observados entre crianas, sendo a infeco a causa mais comum de morte.

importante salientar que a severidade da DGC varia bastante entre os pacientes afetados e indivduos com defeitos genticos idnticos podem apresentar manifestaes clnicas diferentes, dificultando a definio de parmetros prognsticos.

Concluso

A doena granulomatosa crnica (DGC) um distrbio hereditrio ligado ao X, resultante da incapacidade dos fagcitos de eliminar certos tipos de bactrias e fungos, levando a infeces potencialmente fatais. Estima-se que a incidncia de DGC seja de aproximadamente 1 caso a cada 200.000-250.000 pessoas, sendo 86% delas do sexo masculino. Deve-se suspeitar de DGC em pacientes com infeces causadas por Pseudomonas cepacia, Aspergillus fumigatus, Torulopsis glabrata, Candida albicans, Aspergillus nidulans, Serratia marcescens ou infeces consideradas raras em crianas (p.ex.: abscesso heptico por Staphylococcus aureus). Os rgos mais comumente envolvidos nas infeces recorrentes so aqueles que atuam como barreiras contra a entrada de microorganismos (p.ex.: pele, pulmes, trato gastrintestinal, linfonodos, fgado e bao). O exame padro para avaliar a atividade da oxidase

fagoctica o teste de nitro-azul de tetrazlio (nitroblue tetrazolium test ou NBT). A anlise de DNA capaz de detectar a presena gene mutante (X-DGC) no paciente e em seus familiares, e vem ganhando importncia com os recentes avanos na terapia gentica para DGC. A antibioticoprofilaxia, o tratamento agressivo e precoce das infeces e o uso de interferon-gama (IFNg ) so as peas-chave da abordagem teraputica atual para DGC. O transplante de medula, utilizando doadores HLA-compatveis, pode curar a DGC, mas uma opo controversa e ainda est associado a uma morbiletalidade significativa.