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Reviso/Atualizao em Dilise: Preveno e tratamento da osteodistrofia renal

Elisa de Albuquerque Sampaio da Cruz, Jocemir Ronaldo Lugon

Disciplina de Nefrologia - Hospital Universitrio Antonio Pedro Universidade Federal Fluminense, Niteri, Rio de Janeiro Endereo para correspondncia: Dra. Elisa de A. Sampaio da Cruz Rua Visconde de Morais, 126/802, Ing CEP 24210-140 - Niteri, RJ Tel.: (021) 620-3411 Fax: (021) 717-4459

Introduo
Nos ltimos 30 anos, um crescente nmero de pacientes com insuficincia renal crnica (IRC) tem sobrevivido graas utilizao regular de mtodos dialticos. Desde que a dilise corrige apenas alguns dos distrbios metablicos da uremia, estes pacientes, a longo prazo, freqentemente evoluem com diversas complicaes clnicas. 1 A osteodistrofia renal (ODR), pela sua freqncia e morbidade, vem ocupando um lugar de destaque entre essas entidades clnicopatolgicas. Os mecanismos envolvidos na patogenia da ODR so multifatoriais e, por vezes, controversos. 1,2,3 Hipocalcemia, reteno de fosfato, reduzida produo de 1,25(OH) 2D 3, resistncia perifrica ao do PTH e da vitamina D, e intoxicao pelo alumnio dentre outros, so mecanismos sabidamente envolvidos nesta doena. Recentemente, vrias substncias tais como citocinas e seus receptores solveis, ou antagonistas circulantes e fatores de crescimento tm sido tambm implicados como participantes na fisiopatogenia da ODR. 4 O diagnstico especfico do tipo de doena ssea associado uremia pode, algumas vezes, ser sugerido por mtodos no invasivos. Os estudos radiolgicos e a cintilografia ssea, a dosagem do PTH molcula intacta e da fosfatase alcalina e a dosagem do alumnio srico (basal e aps o teste com desferoxamina), contudo, nem sempre conduzem a um diagnstico correto. 5,6,7 A bipsia ssea aps dupla marcao com tetraciclina

continua a ser o melhor mtodo para o diagnstico do tipo especfico de ODR. 4,8 As leses sseas relacionadas ODR podem ser classificadas em 2 grupos, de acordo com os parmetros dinmicos da remodelao ssea: as doenas de alto e as de baixo turnover sseo. 9 As doenas de alto turnover sseo, decorrentes do hiperparatireoidismo secundrio (HPTs), so representadas histologicamente pela ostete fibrosa que caracterizada por um elevado ndice de formao e de reabsoro ssea e graus variveis de fibrose medular. As doenas de baixo turnover sseo caracterizam-se por uma reduo na formao ssea e um defeito na mineralizao ssea, e so representadas histologicamente pela osteomalcia e pela doena ssea aplstica, ambas com ou sem a presena de alumnio nas superfcies sseas. Adicionalmente, podemos encontrar as doenas mistas, onde coexistem num mesmo paciente as alteraes de alto e de baixo turnover sseo, geralmente com predomnio de uma sobre a outra. Os progressos no manuseio dos pacientes com IRC, associados a um melhor entendimento dos mecanismos patogenticos e aos avanos teraputicos recentes, tm implicado numa mudana do perfil da ODR. 4,10,11 Assim, um melhor conhecimento dos fatores envolvidos no desenvolvimento do HPTs, tem resultado numa teraputica direcionada ao controle dos nveis sricos do clcio e do fsforo, reduo da secreo do PTH e reposio de calcitriol, resultando numa diminuio da freqncia e gravidade da ostete fibrosa. Alm disso, o tratamento adequado da gua utilizada na hemodilise e a substituio dos compostos de alumnio por sais de clcio, como quelantes de fsforo, tm levado a uma reduo significativa da freqncia das doenas sseas relacionadas ao alumnio (osteomalcia e doena aplstica). 8

A publicao desta seo foi possvel graas colaborao da Cilag Farmacutica Ltda.

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Entretanto, outros fatores devem estar envolvidos, j que o controle dessas alteraes no tem sido seguido de uma histologia ssea normal. Recentemente, tem sido observado um aumento da incidncia da doena ssea aplstica no relacionada ao alumnio. 10,11 Este tipo de leso encontrada mais freqentemente em pacientes tratados com dilise peritonial, diabticos, idosos e, possivelmente, naqueles tratados com doses altas de carbonato de clcio e ou vitamina D. 2,11,12,13 Infelizmente, nos pases em desenvolvimento, como o nosso, ainda grande a incidncia de doena ssea grave associada ao HPTs, 14 j que a maioria de nossos pacientes no tem acesso ao calcitriol, e o uso de quelantes de fsforo base de sais de clcio (carbonato ou acetato de clcio) nem sempre feito de modo adequado. Alm disso, em determinadas regies desses pases, ainda elevada a freqncia de doena ssea associada ao alumnio. 15

P r e v e n o e Tr a t a m e n t o d a O D R
A ODR progride insidiosamente por vrios anos antes que os pacientes tornem-se sintomticos, j que os fatores responsveis pelas alteraes no metabolismo do clcio e do fsforo, determinantes da doena ssea, atuam precocemente no curso da IRC. 16 Portanto, medidas preventivas deveriam ser prioridade no seu manuseio. Estas devem ser direcionadas para a correo das conseqncias da falncia das funes excretora e endcrina dos rins e, tambm, para evitar a exposio a agentes txicos como, por exemplo, o alumnio. 1 - Controle do Clcio e Fsforo Sricos Para preveno do HPTs essencial a correo da hiperfosfatemia e da hipocalcemia. O controle do P srico crucial para a preveno e tratamento do HPTs e das calcificaes metastticas. 17 O balano de P do paciente em dilise determinado basicamente pela quantidade de P ingerida versus aquela removida pela dilise. Como o P inorgnico removido de modo insuficiente pela dilise, h necessidade de se restringir o P da dieta e de se utilizar quelantes de P na maioria destes pacientes. 18 Idealmente, a ingesta de P na dieta deve estar entre 800-1000mg/dia em adultos com IRC. 17,18 O P srico deve ser mantido entre 4.5-6.0mg% 17 e o uso de sais de Ca2+, como quelantes de P, somente iniciado quando o P srico for inferior a 7.0mg%. 19 Desde que a toxicidade pelo alumnio largamente reconhecida, os compostos de alumnio, como quelantes

de P, devem ser usados de modo restrito e, quando necessrio, administrado nas menores doses possveis e por tempo limitado. 19,20 H longa data, o carbonato de clcio (CaCO 3) tem se mostrado efetivo no controle do P srico, 19 porm, seus efeitos colaterais, principalmente hipercalcemia e alteraes gastrointestinais como obstipao, tornam seu uso, por vezes, limitado. Mais recentemente, o acetato de clcio (AcCa) foi introduzido como um quelante de fsforo igualmente eficaz, porm, menos freqentemente associado hipercalcemia, j que seu percentual de Ca 2+ elementar quase a metade daquela do CaCO 3 (25 vs 40%). 18,21,22,23 Independente do sal de Ca 2+ utilizado, o importante que sua dose seja individualizada, de acordo com o contedo de P de cada refeio de um dado paciente. 18,20,24 Quando o objetivo ofertar Ca 2+ , os sais de Ca 2+ devem ser administrados fora do horrio das refeies, em pequenas doses vrias vezes ao dia. 9 Eventualmente, os sais de Ca 2+ podem no ser completamente efetivos havendo necessidade de se associar pequenas doses de compostos de Al para um melhor controle do P srico.19,20 Recentemente, tem sido sugerida a associao de carbonato de Mg com o CaCO3 para pacientes selecionados que desenvolvem hipercalcemia quando em tratamento com calcitriol. 25 Nesse particular, tambm tem sido aconselhada a reduo dos nveis do Ca2+ do banho de dilise de 3,5 para 2,5mEq/ l para um melhor manuseio da hipercalcemia durante o tratamento com CaCO 3 e ou calcitriol. 18,24 Pacientes com HPTs grave apresentam-se, com freqncia, com nveis muito elevados de P srico que, por vezes, no respondem ao uso de grandes doses de quelantes. Isto ocorre, provavelmente, devido a uma acentuada reabsoro ssea resultando liberao de P do osso para a circulao. Estes pacientes podem evoluir com importante queda do P srico aps paratireoidectomia ou aps tratamento com calcitriol venoso. 9 2- Uso de Derivados da Vitamina D Tem sido amplamente relatado que o uso do calcitriol e de outros derivados da vitamina D, so de grande valor no controle do HPTs. O calcitriol e o alfacalcidol podem ser administrados por via oral, subcutnea, intraperitoneal ou endovenosa. 12,26 A administrao pode ser diria (em uma ou mais doses por dia), ou intermitente, em grandes doses, usualmente 3 vezes por semana. 26,27 O tratamento intermitente endovenoso mais convenientemente administrado aps as sesses de HD, j o intermitente

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oral, talvez administrado antes de dormir, pode alcanar efeito semelhante (supresso do PTH sem hipercalcemia) naqueles em CAPD. 26 Estes compostos tm uma importante ao inibidora sobre a secreo do PTH, principalmente por uma ao direta na transcrio do gene do PTH, 28 mas tambm por uma ao indireta atravs da elevao do Ca 2+ srico, conseqente ao aumento da sua absoro intestinal. O calcitriol o derivado da vitamina D mais largamente usado, e, possivelmente o mais potente na supresso da secreo do PTH, 4 porm, como os outros derivados pode causar hipercalcemia. Tem sido sugerido que o tratamento com calcitriol ou o alfacalcidol, em pequenas doses dirias, iniciado em fases de IRC leve a moderada, poderia reverter ou mesmo prevenir o HPTs, sendo raramente associado hipercalcemia, hiperfosfatemia ou alterao da funo renal. 29,30 Assim, principalmente crianas ou aqueles com evoluo lenta da insuficincia renal, como nas doenas tubulo-intersticiais, poderiam ser muito beneficiados com a administrao desses compostos precocemente. Aps o estudo inicial feito por Slatopolsky e col., 31 vrios outros estudos demonstraram que o calcitriol endovenoso intermitente capaz de controlar o HPTs, especialmente, se de grau acentuado, de forma melhor do que o usado diariamente via oral. 24,32,33 Entretanto, outros autores tm relatado que a administrao de calcitriol oral intermitente em doses equivalentes endovenosa tambm capaz de controlar a secreo de PTH. 34,35 Todavia, tem sido observado que, com o calcitriol oral, maior a incidncia de hipercalcemia do que com o endovenoso. 36 De qualquer maneira, a resposta ao tratamento com calcitriol depende mais da gravidade do HPTs e da presena de algumas variveis, como hiperfosfatemia e alteraes da funo da clula paratireide, do que do mtodo de administrao do calcitriol per se. 24,34,37 Pacientes com HPTs grave podem responder ao calcitriol endovenoso desde que a hiperfosfatemia esteja controlada e uma dose apropriada seja administrada. Alm disso, a dose de manuteno, nestes casos, pode ser maior do que aquela usada em pacientes com HPTs moderado. 24 Por outro lado, pacientes com hiperplasia nodular das paratireides tambm respondem menos freqentemente, presumivelmente, devido ao crescimento monoclonal e reduzida expresso do receptor do calcitriol pelas clulas paratireides. 37,38 Outra causa de insucesso ao tratamento com calcitriol a sua administrao de forma irregular devido a episdios repetidos de hipercalcemia. 9

O tratamento com calcitriol, administrado de modo intermitente, a princpio, deveria ser destinado queles pacientes com HPTs de graus moderado a grave. O diagnstico deveria ser feito, preferencialmente, atravs de bipsia ssea, e quando no possvel, pelos nveis sricos do PTH molcula intacta (PTHi), que deveriam ser superiores a cinco vezes o limite superior da normalidade. 9 Os quelantes de P, preferencialmente carbonato ou acetato de clcio, deveriam ser administrados em esquema posolgico adequado para manter os nveis de P srico inferiores ou iguais 6mg% e somente aps este valor ser alcanado que o tratamento com calcitriol deveria ser iniciado. A maioria dos estudos sugere que se inicie com 0,5 a 1,0 ug de calcitriol endovenoso por dose, podendo ser alcanada uma dose mdia mxima de 4ug. 9,24 Durante o tratamento com calcitriol essencial uma superviso cuidadosa para se evitar hipercalcemia, hiperfosfatemia e excessiva supresso do PTH. 37 Tem sido proposto, atualmente, que os nveis de PTHi sejam mantidos, nos pacientes em dilise crnica, entre duas a quatro vezes o limite superior da normalidade. 39 O tratamento com calcitriol intermitente estaria contra-indicado nas seguintes situaes: 1) evidncia clnica e ou laboratorial de intoxicao pelo alumnio at que esta hiptese seja descartada atravs de bipsia ssea; 2) hipercalcemia mantida (>11mg%); e 3) produto Ca2+ x P maior que 70mg% e ou fsforo srico maior ou igual a 7mg% de forma persistente apesar do uso adequado de quelantes (devido ao grande risco de calcificaes metastticas). Derivados da vitamina D com menor efeito hipercalcemiante foram recentemente desenvolvidos e um deles, o 22-oxacalcitriol, parece ser promissor para o tratamento do HPTs. 40 3 - Paratireoidectomia (PTX) Apesar dos recentes avanos no conhecimento e preveno do HPTs, a necessidade de cirurgia das paratireides ainda existe. Isto ocorre, basicamente, quando o paciente no responde ao tratamento clnico. Assim, a PTX est indicada no HPTs grave, caracterizado por nveis elevados de PTH e ostete fibrosa bipsia ssea, quando com hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia persistentes e produto Ca 2+ x P constantemente acima de 70mg%, aliado ou no a calcificaes metastticas progressivas. 9,41,42 A resistncia ao tratamento clnico parece ser particularmente freqente nos casos de hiperplasia nodular das paratireides. 37,38 Na maioria das vezes, a PTX

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realizada nos pacientes em dilise, mas casos de hipercalcemia ps-Tx renal podem tambm necessitar desta cirurgia. 9 Deve ser enfatizada, a necessidade de se diagnosticar (e tratar previamente) intoxicao crnica pelo Al atravs de bipsia ssea. O mais importante para o sucesso teraputico da PTX que o cirurgio seja habilidoso e experiente. imperioso que todas as glndulas sejam identificadas e que todos os stios possveis de localizao sejam exaustivamente pesquisados. 43 Podem ser empregadas as tcnicas de PTX subtotal e PTX total (com ou sem auto-transplante). A PTX subtotal e a total com autotransplante no antebrao so as cirurgias mais freqentemente utilizadas, e os resultados obtidos com ambas, semelhantes. 41,44 Por outro lado, no caso de recidiva, uma nova interveno cirrgica parece mais segura e mais fcil aps a PTX total com auto-transplante. 44 Independente da tcnica utilizada, o tecido paratireoideano deveria, de rotina, ser estocado por criopreservao devido ao risco de hipofuncionamento da glndula com evoluo para uma doena ssea de baixo turnover, quando haveria a possibilidade de um auto-transplante. 45 Tem sido relatado um ndice de recorrncia do HPTs de aproximadamente 10% com ambas as cirurgias, 42,43 e uma taxa de mortalidade inferior a 1%. 41 A freqncia de recorrncia foi significantemente maior quando o tecido auto-transplantado foi do tipo hiperplsico nodular do que hiperplsico difuso, 25% vs 1%. 46 O incio da funo do enxerto aps auto-transplante pode ser mais demorado do que o da glndula residual aps PTX subtotal, requerendo suplementos de Ca 2+ e vitamina D maiores e por perodos mais prolongados. 41 H relatos de ocorrncia de degenerao maligna do tecido enxertado, de invaso muscular pelo tecido paratireoideano com hiperplasia nodular recorrente grave e, tambm, de formao de estruturas tipo adenoma no tecido transplantado. 41 Outra complicao da cirurgia a leso do nervo laringeo recorrente em 10% dos casos que, geralmente, ocasiona transtornos transitrios. Alguns autores sugerem a PTX total, principalmente, para pacientes que no tm perspectiva de transplante renal a curto prazo. 47 Acredita-se que reas residuais de tecido paratireoideano sejam estimuladas e continuem a secretar hormnio mesmo aps a aparente remoo total das glndulas. Aps PTX os pacientes devem ser acompanhados cuidadosamente, j que existe o risco de evoluo para

recorrncia do HPTs. 42,43,46 Por outro lado, pode haver hipofuncionamento da glndula e, conseqentemente, doena ssea de baixo turnover relacionada ou no ao alumnio. 48 No ps-operatrio, a maioria dos pacientes evolui com hipocalcemia e hipofosfatemia, cujas intensidades tm sido correlacionadas gravidade do HPTs. Isto ocorre devido acentuada reduo da reabsoro ssea e extensa re-mineralizao do osso anormal (hungry bone). 41 Hiperpotassemia uma outra complicao, de fisiopatologia obscura, que pode ser observada no psPTX imediato. 41 Assim, aps a cirurgia, os pacientes devem receber suplementos de clcio por via oral e ou endovenosa e calcitriol para reduzir o grau de hipocalcemia, procurando manter o P srico entre 3,5 a 5,0mg%. Para minimizar a hipocalcemia tem sido proposto administrar calcitriol oral, 0,5 a 1,0ug/dia ou calcitriol. 9 Recentemente, foi relatado uma alternativa ao tratamento cirrgico das paratireides que a injeo percutnea de etanol nas glndulas aumentadas sob guia ultrassonogrfico. 49 4 - Intoxicao pelo Alumnio Como mencionado anteriormente, medidas preventivas so essenciais para que haja uma reduo efetiva na incidncia e gravidade das doenas sseas relacionadas ao Al (DOA). Estas medidas incluem, basicamente, o tratamento adequado da gua utilizada na hemodilise e a substituio dos compostos de Al por sais de Ca 2+ como quelantes de P. Alm disso, ateno especial deveria ser dirigida queles pacientes com maior risco para acumular Al, como: crianas, diabticos, pacientes em dilise que so depletados em ferro (particularmente, quando em uso de eritropoietina), pacientes paratireoidectomizados e transplantados que retornaram para a dilise. 8 No presente, a desferoxamina (DFO) continua a ser a droga padro no tratamento clnico de quelao do alumnio e ferro, e tem-se mostrado eficaz no tratamento da DOA. 50 A DFO mobiliza o Al dos estoques tissulares aumentando sua concentrao plasmtica e tambm a frao de Al que ultrafiltrvel pela formao do complexo aluminoxamina. 8 A remoo desses complexos substancialmente aumentada pela HD associada a um cartucho de hemoperfuso, ou pela utilizao de dialisadores com membranas altamente permeveis. 51 O tratamento com DFO em doses elevadas (30 a

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60mg/Kg/semana) era associado a diversos efeitos colaterais como: hipotenso, precipitao ou exacerbao da encefalopatia associada ao Al, oto e retinotoxicidade, rash cutneo, e o desenvolvimento de infeces fngicas e bacterianas fatais. 8,9 Atualmente, prope-se que o tratamento com DFO em doses baixas (5mg/Kg/semana) seja suficiente, e associado a um menor risco de efeitos colaterais. 8,52 A DFO pode ser administrada na ltima hora de HD ou, como sugerido recentemente, pouco antes ou no incio da HD. Adicionalmente, o tratamento deveria ser acompanhado com dosagens peridicas de Al basal e aps teste com DFO. 8,9,52 Uma nova classe de quelantes de Al e Fe, os derivados da hidroxipiridinona, esto em processo de investigao, sendo observado em um estudo experimental que essas drogas no estimulam o crescimento do Rhizopus in vitro nem agravam a mucormicose experimental. 53 Em resumo, grandes progressos tm sido feitos nos ltimos anos no que concerne ao diagnstico e manuseio da ODR. O tratamento adequado da gua e a substituio do emprego dos quelantes de P contendo alumnio resultaram em uma substancial reduo da freqncia da doena ssea relacionada ao alumnio. Os derivados da vitamina D passaram a constituir um instrumento precioso no tratamento clnico do hiperparatireoidismo secundrio. A bipsia ssea, entretanto, continua como um procedimento importante na identificao do tipo de doena ssea subjacente. Em especial, nfase deve ser dada a uma interveno precoce com vistas preveno da doena.

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