Metabolismo de Carboidrato

Alexandre Bussinger Lopes

Glicose Em mamferos, a nica fonte de energia que as hemcias podem utilizar (fermentao lctica). No estado bem alimentado, a fonte de energia preferencial para o crebro, que, em repouso, acaba por consumir cerca de 60% da glicose do organismo. Em sua ausncia, corpos cetnicos advindos da beta-oxidao de cidos graxos de cadeias longas so utilizados. A barreira hematoenceflica no permite a passagem de cadeias longas nem de toxinas, o que explica as necessidades energticas do crebro. A glicose se difunde atravs da barreira e os neurnios no so dependentes da atuao da insulina.

Muito utilizada no exerccio fsico intenso, j que no h oxigenao suficiente na musculatura e, por isso, h um aumento da realizao de fermentao, processo com menor rendimento energtico do que a respirao aerbia. Pode ser sintetizada a partir de precursores no glicdicos (aminocidos, glicerol e lactato) pelas vias da Gliconeognese (ou Neoglicognese).

*A ribose-5-fosfato tambm utilizada para a sntese de bases nitrogenadas de nucleotdeos. ** No organismo humano, utiliza-se o glicognio para reserva energtica.

 So duas as fontes de glicose: 01. Exgena: proveniente dos carboidratos da alimentao. 02. Endgena (glicemia): formada a partir de precursores no glicdicos (neoglicognese) ou da glicogenlise (catabolismo, ou degradao, de glicognio).

*O grfico demonstra que depois de um perodo sem ingesto de carboidratos, o organismo j inicia mecanismos de regulao que atuam na manuteno constante da glicemia, essencial para a homeostase. Primeiramente, o glicognio comea a ser degradado, liberando as molculas de glicose que armazena, mas depois de pouco mais de um dia, a glicogenlise j praticamente extinguiu o glicognio corpreo. O prximo passo iniciar a gliconeognese, que utiliza os compostos no glicdicos. A utilizao prolongada de aminocidos e consequente jejum estendido pode acarretar a morte. ** O coma alcolico ocorre aps a ingesto de lcool, inibidor da gliconeognese, sem fornecimento de glicose. O organismo fica sem ter como nutrir a necessidade energtica das clulas. *** A tabela mostra a fonte energtica dos tecidos em funo da oferta de glicose. Notar que o fgado o primeiro a abdicar do uso de glicose a fim de favorecer outros tecidos e que o crebro e as hemcias, por outro lado, permanecem consumindo grande parte do acar sanguneo.

As clulas hepticas so permeveis glicose, j as clulas de outros tecidos so relativamente impermeveis a esta. O transporte de glicose se d por difuso facilitada, a favor do gradiente de concentrao e com auxlio de um carreador. A insulina exerce um efeito imediato sobre os tecidos adiposo e muscular, demonstrado pelo aumento da velocidade de absoro de glicose atravs do aumento do transporte atravs da membrana pela exteriorizao

das GLUT4. As clulas nervosas, eritrcitos e clulas do tbulo renal no respondem insulina e no so dependentes da exteriorizao das protenas transportadoras de glicose. Protenas transportadoras de glicose (GLUTs) GLUT 1: Nas hemcias , msculos , crebro, timcitos e adipcitos. (KM= 1mM) GLUT 2: Fgado, clulas das ilhotas pancreticas, membranas basolaterais das clulas epiteliais , renais e intestinais (KM= 15 a 20mM) GLUT 3: Msculos esqueltico fetal (KM= 1mM) GLUT 4: Clulas musculares e adiposas, sensvel insulina (KM=5mM) GLUT 5: Na membrana apical das clulas intestinais (funciona primariamente como transportador de frutose). Obs: Nvel normal de glicose no soro (KM=4mM a 8mM) KM Km: inversamente proporcional afinidade das clulas KM afinidade afinidade

Fgado: baixa afinidade essencial para que seja feita a captao de glicose somente em altas concentraes para a sntese de glicognio somente aps o suprimento dos outros tecidos. Ilhotas pancreticas (poro endcrina): baixa afinidade e absoro de glicose somente em altas concentraes. A absoro serve como sinalizao para a liberao de insulina.

*Na+ - glicose transportadora ou SGLT: protena transportadora de glicose depende do sdio, transporte ativo para o sdio e passivo para a glicose, o que chamado de Cotransporte ou Transporte Ativo Secundrio. Ao da Insulina sobre o GLUT4 em tecido adiposo e muscular:

*Receptor de insulina: tirosina cinase Metabolismo de glicose 01. Gliclise:

*Para cada molcula de glicose, dois ATPs so consumidos para sua imediata fosforilao na fase preparatria (a) e quatro ATPs so produzidos na fase de compensao (b), o que define um rendimento lquido de duas molculas de ATP na gliclise. **O grupo fosforil representado por P possui duas cargas negativas (PO32-) (a) Etapa Preparatria

A fosforilao da glicose deve ser feita rapidamente, j que as cargas negativas da glicose-6-fosfato impedem que esta se difunda atravs da membrana, o que a aprisiona no meio intracelular, alm de comear a desestabilizao da glicose, facilitando as posteriores reaes.

Na realidade, a isomerizao que torna a aldose (glicose-6-fostato) em cetose (frutose-6-fosfato) envolve a abertura da cadeia para depois formar o anel pentagonal do produto.

Uma segunda reao de fosforilao catalisada pela fosfofrutocinase 1 - ou PFK - enzima alostrica que controla a velocidade da gliclise. Esta enzima executa um papel central na integrao de boa parte do metabolismo, o que ser detalhado mais a frente.

Como pode-se observar, h dois produtos diferentes desta reao. Apenas o gliceraldedo-3-fosfato participa da via direta da gliclise. A diidroxiacetona fosfato precisa, portanto, ser isomerizada pela ao da triose fosfato isomerase. (b) Etapa Compensatria

Regulao da hexocinase:

Regulao da fosfofrutocinase 1:

Fosfofrutocinase 2: ativada quando desfosforilada pela ao da insulina em condies de baixa energtica, a fosfofrutocinase 2 cria um produto alternativo para a frutose-6-fosfato, a frutose-2,6-bisfosfato, que estimula a ao da fosfofrutocinase 1. Mais detalhes a seguir.

Regulao da piruvato cinase:

*O AMPc promove fosforilao (ativao enzimtica das vias de oxidao), ao do glucagon e adrenalina no fgado.

Aps a gliclise, so necessrios meios para reoxidar os NADH que foram reduzidos durantes as reaes o que torna o metabolismo energtico contnuo. Para isto, h uma gama de possibilidades envolvendo as duas molculas de cido pirvico formadas:

Fermentao Lctica:

Fermentao Alcolica (no realizada por humanos):

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Metabolismo de outros tipos de monossacardeos:

Regulao Hormonal da atividade metablica:

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02. Etapa Preparatria (Descarboxilao Oxidativa do Piruvato):

A tiamina pirofosfato (TPP) um derivado da tiamina (Vitamina B1), obtido aps clivagem pela enzima tiamina pirofosfatase. Ela atua como uma coenzima de algumas enzimas, tanto da gliclise quanto da gliconeognese, tais como: - complexo piruvato desidrogenase - complexo alfa-cetoglutarato desidrogenase - transcetolase 03. Ciclo de Krebs (ou Ciclo do cido Ctrico)

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04. Fosforilao Oxidativa (Cadeia Transportadora de Eltrons):

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Complexo I: recebe os eltrons do NADH e os entrega ubiquinona; faz a exportao de quatro prtons.

*Aminocido com enxofre: cys (cistena) Complexo II: recebe os eltrons do FADH2 e os entrega ubiquinona; no exporta nenhum prton.

 Citocromo Q (Ubiquinona): isoprenide mvel que transporta os eltrons dos complexos I e II para o III. Obs.: Acetil CoA isoprenides colesterol

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Complexo III: recebe os eltrons trazidos pela ubiquinona e os passa para o Citocromo C; exporta dois prtons.

Complexo IV: recebe os eltrons do Citocromo C e os passa diretamente para molculas de O2, exporta quatro prtons. O O2 eletrizado (radical livre) liga-se a prtons para formar molculas de gua.

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ATPsintetase

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A cada vez que um prton passa pela ATPsintetase h o giro da estrutura para o prximo stio. A cada trs prtons, portanto, uma molcula de ATP chega ao stio onde liberada e a passagem de mais um prton gera a mecnica para a liberao do ATP. Antigamente acreditava-se que s eram necessrios os trs prtons para o giro e, portanto, a estimativa do saldo energtico era levemente alterada. Saldo Energtico da oxidao de uma molcula de glicose:

Gliclise (citosol)

2ATP 2NADH

Etapa Preparatria (matriz mitocondrial) 2 piruvatos 2 Acetil CoA (descarboxilao oxidativa)

2NADH 2CO2

Ciclo de Krebs (matriz mitocondrial)

6NADH 2FADH2 4CO2 2ATP +

Cadeia Respiratria (cristas mitocondriais)

10NADH 2FADH2

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* A diferena do saldo de ATP referente ao tipo de protena lanadeira que transporta os eltrons dos NADH
citoslicos (provenientes da gliclise) para a matriz mitocondrial, j que a membrana mitocondrial no permevel a esta molcula. Lanadeira glicerol fosfato: entrega os eltrons ao FAD e, portanto, as duas molculas de NADH ao invs de gerarem 5 ATP, iro gerar 3ATP pela reoxidao do FAD constituinte da glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial.

Lanadeira malato-aspartato: a entrega de eltrons participa do processo de entrada do oxaloacetato na mitocndria, j que este no pode passar a membrana mitocondrial, e tem de ser convertido em malato. J na matriz mitocondrial, o processo invertido e novamente um NAD+ reduzido, e a sua reoxidao nas cristas mitocondriais gera as 5 molculas de ATP esperadas.

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05. Gliconeognese: Sntese de glicose a partir de intermedirios no glicdicos: - aminocidos glicognicos (exceo de lisina e leucina) - lactato (fermentao lctica) - glicerol (derivado da hidrlise de triglicerdeos no tecido adiposo). Ocorre em situaes de hipoglicemia. O fgado o principal rgo responsvel pela gliconeognese que tambm ocorre no crtex renal. A gliconeognese no uma reverso da gliclise, j que esta possui trs reaes irreversveis catalisadas pelas enzimas hexocinase, fosfofrutocinase 1 e piruvato cinase.

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O oxaloacetato no pode ser exportado para o citoplasma j que no h protenas transportadoras na membrana mitocondrial. necessrio, portanto, que o composto seja reduzido malato e, j no citosol, ocorre a reoxidao oxaloacetato. Este descarboxilado e convertido a fosfoenolpiruvato (PEP).

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*Enzima bifuncional: atua em duas atividades metablicas. Quanto fosforilada, possui uma funo, quando desfosforilada, outra.

Clulas musculares no possuem glicose-6-fosfatase e, portanto, no liberam glicose para a corrente sangunea.

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Ciclo de Cori:

06. Via da Pentose-Fosfato Srie de reaes realizadas no citosol e envolvidas na produo de NADPH importantes nas vias de biossntese - e ribose-5-fosfato fundamental para a formao de nucleotdeos e cidos nuclicos. A via ativa em tecidos envolvidos na sntese de triglicerdeos e colesterol (fgado, tecido adiposo, crtex da supra-renal, tireide, testculos e glndula mamria em lactao) e em clulas que necessitam ativamente de anti-oxidantes (eritrcitos). Sua atividade baixa no msculo esqueltico j que este no tem produo expressiva de nenhuma substncia.

Fase Oxidativa: produo de NADPH e ribose-5-fosfato, acionada quando na necessidade de produo de nucleotdeos e acelerao das vias de biossntese. Fase No Oxidativa: recuperao da glicose-6-fosfato ocorrida mediante de necessidade da clula. Pode ser acionada pela necessidade do NADPH, baixa energtica, necessidade de formao de glicose (fgado).

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Perxidos e Superxidos so formados, em maior quantidade, na cadeia respiratria, j que o O2 o aceptor final de eltrons das reaes, e tambm surgem quando molculas de gs oxignio recebem eltrons livres, tanto por meios fisiolgicos como pela ao de drogas, tornando-se radicais livres, agressivos s clulas. Os eritrcitos, em especial, necessitam da ao anti-oxidativa do NADPH para sua proteo, embora no faam fosforilao oxidativa (ausncia de mitocndria).

Correlao Clnica: A deficincia da glicose-6-fosfato desidrogenase acarreta no acmulo de superxido e perxido nos eritrcitos, gerando grande hemlise, o que caracteriza a Anemia Hemoltica congnita por deficincia enzimtica. 07. Metabolismo de Glicognio

O glicognio um polmero muito grande de glicose formado por ligaes glicosdicas -1,4 (linear) e -1,6 (ramificaes) que pode ser quebrado e, por isso, serve de reserva energtica, sendo sua sntese e degradao reguladas pelo sistema endcrino. Os principais locais onde acontece o armazenamento de glicognio (na forma de grnulos) so os msculos e o fgado, embora s o ltimo possa liberar glicose na corrente sangunea.

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Sntese de Glicognio - Glicognese: ativado em disponibilidade de energia, estado bem alimentado. A sntese e a degradao no so processos reversos, o que facilita o controle das duas vias. (+) insulina (-) glucagon e adrenalina

UDP-glicose = glicose ativada A glicognio sintase s consegue reconhecer e adicionar novos resduos s cadeias que j tenham pelo menos 4 resduos de glicose. A sntese precisa de um primer (molde), a glicogenina, um dmero proteico com capacidade de autoglicosilao.

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Como j dito, a formao de grnulos exige uma estrutura compacta e, para isso, o glicognio se ramifica.

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Degradao de Glicognio - Glicogenlise: ativada em situaes de jejum e/ou necessidade energtica aumentada (exerccio). (+) Glucagon e Adrenalina (-) Insulina

Caso o glicognio fosse fracionado por via de hidrlise, uma glicose seria liberada e a clula teria que fosforilar a molcula, com consumo de ATP, para dar continuidade s reaes de oxidao da sntese de ATP e para evitar o escape da molcula. Atravs da fosforlise, o Pi j adicionado glicose na quebra, pela forma de glicose-1fosfato. A fosforlise, portanto, economiza ATP. Como as molculas de glicognio se arranjam de modo a formar grnulos a partir da glicogenina, elas tm muitas ramificaes. Durante a clivagem das cadeias lineares, a glicognio fosforilase reconhece e realiza a fosforlise de resduos de glicose unidas atravs da ligao -1,4. Quando uma ramificao se aproxima, imprescindvel que ocorra um rearranjo. Uma outra enzima, a transferase, retira o restante da cadeia linear do glicognio reposicionando-a na cadeia maior, e a glicosidase realiza a hidrlise da glicose ramificada, permitindo a continuao da ao da glicognio fosforilase. As molculas de glicose-1-fosfato liberadas necessitam, posteriormente, ser convertidas glicose-6-fosfato para serem reconhecidas pelas enzimas que daro continuidade s vias glicolticas.

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08. Tecido Muscular

Correlao Clnica: A deficincia da enzima -glicosidase-cida gera um acmulo de glicognio intra-lisossmico que representa uma pequena frao do glicognio celular total. Esta substncia, em excesso, acaba por lesionar o tecido muscular esqueltico, cardaco e respiratrio. Este quadro caracteriza a Doena de Pompe, disfuno gentica autossmica recessiva. 09. Fgado Exporta glicose para a corrente sangunea para manter o nvel de glicemia constante e nutrir os outros rgos em perfeito estado. A enzima que converte a glicose-6-fosfato em glicose (glicose-6-fosfatase) ausente nos msculos, o que explica sua incapacidade de doar glicose para outros tecidos. A nutrio do fgado feita, especialmente pela -oxidao de cidos graxos. Nos hepatcitos h uma enzima especial que exerce a funo de hexocinase, porm tem afinidade muito menor pela glicose, a glicocinase (hexocinase IV). Esta no inibida 31 pela glicose-6-fosfato, que pode entrar nas vias de sntese de glicognio.

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