Aula 7 - Testes de Estabilidade e

Fundamentos de Cintica
Qumica
Introduo
Maior exigncia de qualidade do consumidor;
Surgimento de biofrmacos;
Substituio do empirismo por elucidaes cientficas
(estabilidade baseada em princpios fsico-qumicos);
Maior exigncia dos rgos regulamentadores;

Estudos de estabilidade referem-se :
Molcula isolada
Preparao final
Meio de reconstituio (se for o caso)
Introduo
Aprovao do Dossi de produto

- Problemas nos controles laboratoriais
Falhas nos protocolos para testes de estabilidade
Incapacidade em comprovar os prazos descritos
Nmero inadequado de testes
Testes inadequados
Fatores interferentes na estabilidade de um medicamento
Fatores extrnsecos
Incidncia de Luz
Umidade
Temperatura
Ar
Fatores Intrnsecos
Frmaco
Interaes frmaco X excipiente
Interaes excipiente X excipiente
Embalagem
Caractersticas da formulao
Prazo de validade
Definio
Tempo em que o medicamento permanece com suas
caractersticas fsicas, qumicas e fsico-qumicas dentro de limites
aceitveis e previamente estabelecidos.
Tempo estimado, para que a concentrao declarada do frmaco
caia at 10%.

Cintica Qumica
As reaes de degradao nos medicamentos ocorrem a
velocidades definidas e so de natureza qumica, dependente da
concentrao dos reagentes, da temperatura, do pH, da radiao ou
da presena de catalizadores.
Prazo de validade
Ordem de reao
Em geral, por determinao da ordem da reao, pode-se
definir a variao da velocidade da reao com a
concentrao dos reagentes.

Ordens mais comuns:
Zero
Primeira Ordem
Pseudoprimeira Ordem
Reaes de Ordem Zero

A velocidade da reao independente da concentrao da
substncia ativa. O fator limitante da reao outro que no a
concentrao da substncia que sofre a reao.

A (slido) A (soluo) B (produto de decomposio)


A velocidade de decomposio pode ser descrita como a taxa
com que a concentrao da substncia diminui em funo do
tempo (Ex: mg/ms, %frmaco/dia).

Reaes de Ordem Zero
dt
dCa
k =
Ca Concentrao do material A a
reagir
k constante de proporcionalidade
velocidade de reao
t tempo

Se Ca cte. <<x>> quantidade do reagente A disponvel

dt
dx
k =
x = kt + cte
Se a reao seguir uma ordem Zero o grfico x X t ser:
Grfico representando a
quantidade de frmaco que
sofre reao em funo do
tempo, descrevendo uma
cintica de reao de ordem
zero
k indica a quantidade de
frmaco que se degrada
com o tempo

Para t=0 temos a
concentrao constante

Representao da
absorbncia de um
corante extrado de uma
preparao em funo
do tempo
O sistema anterior vlido para suspenses e outros que
se comportam como suspenses.

Reaes de Primeira Ordem
A velocidade de reao depende da concentrao do reagente.
A velocidade de reao diretamente proporcional
concentrao do reagente.
A produtos (vel. = k.Ca)

Assim a diminuio da concentrao =

por integrao

onde: i = constante de integrao
Convertendo para log decimal (base 10)
constante
303 , 2
log + = t
k
Ca
kCa
dt
dCa
= i kt Ca + = ln
) (
303 , 2
log log
0 0
t t
k
C C =
Curvas traduzindo a
degradao de um
frmaco de acordo
com uma cintica de
reao de primeira
ordem

onde: - k/2,303 = a
Esta equao permite calcular a velocidade de decomposio da
substncia em qualquer intervalo de tempo.
Esta expresso permite calcular a velocidade de reao (k) por
determinao da concentrao do frmaco existente para qualquer
tempo.
2
1
1 2
log
303 , 2
C
C
t t
k

=
Utilizando dois limites C1 e C2 e t1 e t2 temos a seguinte equao:
C
C
t
k
0
log
303 , 2
=
O tempo necessrio para que uma frao de frmaco se degrade
pode ser facilmente calculada. Por exemplo, o t1/2 ou t0,5 o
tempo necessrio para que 50% do frmaco se degrade, podendo
ser calculado como segue:
Para determinar o prazo de validade necessrio determinar o t0,1
ou t10%, tempo para que 10% do frmaco seja degradado.
k k k C
C
k
t
693 , 0
2 log
303 , 2
50
100
log
303 , 2
log
303 , 2
0
5 , 0
= = = =
k k k C
C
k
t
104 , 0
111 , 1 log
303 , 2
90
100
log
303 , 2
log
303 , 2
0
% 10
= = = =
Reao de Pseudoprimeira Ordem
Quando a velocidade de reao depende da concentrao de dois
reagentes a cintica de reao ser de segunda ordem.

Vel = K.Ca.Cb ou K.Ca.Ca ou K.Ca2

A equao de pseudoprimeira ordem aquela que apesar de ser
bimolecular, um dos reagentes encontra-se em excesso, de modo
que a reao no dependa de sua concentrao.

Ex.:
ster + OH- (excesso) cido carboxlico + lcool + OH-(excesso)
Grfico de
degradao de uma
substncia de
acordo com uma
cintica de
pseudoprimeira
ordem para vrios
valores de pH a
25C.
Influncia do pH sobre a degradao

O valor de K de
reaes hidrolticas,
catalisadas por H+ ou
OH- podem variar
consideravelmente
com o pH.
Efeito do pH sobre a
hidrlise do metil-DL-
o-fenil-2
piperidilacetato a 80C
Influncia da temperatura sobre a degradao
Para que as constantes de velocidade possam ser usadas na
formulao de preparaes farmacuticas necessrio avaliar o
efeito da temperatura sobre a reao. Esta determinao permite
prever a estabilidade do produto a uma temperatura normal em
prateleira a partir dos resultados obtidos nos ensaios de
estabilidade acelerada.

Em geral para cada aumento de 10C temos K x 2

Equao de Arrhenius:
S
T R
Ha
k log
1
303 , 2
log +
A
=
Influncia da temperatura sobre a degradao
Equao de Arrhenius.
S
T R
Ha
k log
1
303 , 2
log +
A
=
sendo y = ax + b

y log k k velocidade especfica de degradao da
substncia
a -AHa/2,303R -AHa calor de ativao e R constante
universal dos gases = 1,987 cal/grau mol
x 1/T T temperatura absoluta TC + 273
b log S S fator de freqncia ( a medida da freqncia
das colises efetivas que ocorre entre as molculas para que
reajam).
Efeito da temperatura
sobre a velocidade de
degradao


Representao de
Arrhenius traduzindo o
mtodo para
determinao da energia
de ativao e o efeito da
temperatura sobre a
degradao da substncia
em estudo

Para obter o k25C basta
extrapolar a reta.
Determinando o k25C
calcula-se o t10% para
determinar o prazo de
validade.
Quando no possvel o clculo por s possuir 2 pontos ou 1
ponto e o calor de ativao pode-se utilizar a derivao da
equao.
|
|
.
|

\
|

A
=
1 2
1 2
1
2
987 , 1 303 , 2
log
T T
T T Ha
k
k
Limitaes da equao de Arrhenius aplicada a ensaios de
estabilidade

Embora o clculo de k a temperaturas elevadas tenha auxiliado na
previso da estabilidade, algumas situaes tornam a utilizao
da equao errada ou invlida.
Ex.
Evaporao do solvente.
Aumento da temperatura variao da umidade relativa.
Aumento da temperatura diminuio da solubilidade de
O2.
Aumento da temperatura diminuio da viscosidade
Degradao por mecanismos diferentes a diferentes
temperaturas.
Recursos a tcnicas simplificadas para previso da estabilidade
Tm sido usadas
tcnicas grficas
simplificadas para
prever a diminuio
do teor de
substncia durante
o perodo de tempo
de armazenamento
em prateleira.
Representao dos valores
de t
10%
em funo da
temperatura absoluta
-1

Caso o tempo para 90% da concentrao inicial seja rpido
possvel prever uma sobre dose a ser adicionada a formulao
Representao
das curvas
mdias para
uma diminuio
normal

Exerccio: Em um ensaio de estabilidade a temperaturas variadas obteve-se os
seguintes valores de percentagem da concentrao em funo do tempo.
horas conc(%)-40 conc(%)-50 conc(%)-60 conc(%)-70
10 99,890 99,720 99,183 98,059
20 99,780 99,442 98,374 96,157
40 99,561 98,886 96,774 92,461
80 99,124 97,785 93,652 85,490
120 98,689 96,696 90,630 79,045
150 98,364 95,888 88,428 74,532
300 96,754 91,945 78,196 55,550
600 93,614 84,538 61,146 30,858
900 90,576 77,728 47,813 17,141
Determine:
A ordem da reao.
As constantes de velocidade para cada uma das temperaturas.
O calor de reao
A velocidade de reao a 25C, pelo grfico de Arrhenius.
O tempo para atingir 90% da concentrao a 25C, atravs do mtodo
simplificado.
A sobre-dose a adicionar na formulao que possibilite dobrar o prazo
de validade encontrado.