Universidade de So Paulo

Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto

Impacto de compostos antigenotxicos da

dieta e preveno ao cncer
VI Congresso de Biomedicina da Baixada Santista
24 26 de Agosto de 2011 Santos - SP

Gustavo R. M. Barcelos
2011

O cncer conhecido
desde a Grcia Antiga.

Melhor entendimento ciclo da doena

No est completamente
elucidado!

PORQUE ESTUDAR O CNCER?

2a. Maior causa
morte no mundo

11 milhes de pessoas no mundo so

diagnosticadas com cncer todo o
ano

7 milhes de pessoas
morrem da doena

16 milhes de novos casos/ano

OMS: 2020
60% desses casos devem ocorrer
em pases menos desenvolvidos

Mundo OMS, 2008

Tipos de cncer com maior mortalidade
foram:
Pulmo (1,3 milho)
Estmago (1 milho)
Fgado (662 mil)
Clon (655 mil)
Mama (502 mil)
Prstata (505 mil)

No Brasil - INCA
Cncer: grande impacto na sade
pblica 3a. causa de morte
2000 e 2004 - gasto federal com
assistncia oncolgica cresceu cerca
de 73% - resultados insatisfatrios

500 mil casos novos de cncer em 2008

130 mil bitos

Prevalencia e Mortalidade EUA, 2007

100%

Definio
O cncer uma
doena gentica
que se
caracteriza pela
perda do controle
da diviso celular
e pelo gano
capacidade de
invadir outros
tecidos e rgos.

Hipcrates (460 a.C.)

Gentico diferente de hereditrio!

Principais caractersticas
So insensveis a sinais que inibem o crescimento

Clulas normais param de se

dividir quando entram em contato
com outras

Clulas neoplsicas continuam

a se dividir empilhando-se
sobre as outras

Principais caractersticas

Clulas normais permanecem

ancoradas uma as outras (ou
superfcie)

Clulas neoplsicas perdem a

aderncia e podem se deslocar para
outras localizaes

Principais caractersticas
Clulas tumorais: ao da
enzima telomerase
IMORTALIZAO

Potencial replicativo ilimitado

TELMEROS - Formados por seqncias
repetidas simples de DNA: 5 TTAGGG 3
Tamanhos da seqncia: 4 a 6 kb em recmnascidos e mais curtas a cada diviso celular

1
2

Seis passos que a

clula deve seguir
para ser uma
clula tumoral de
sucesso!!!
Hanahan & Weinberg, 2000
(Cell, v.100, 57-70)

3
4

O cncer uma doena gentica, independentemente de

ocorrer de forma espordica ou hereditria

Mutaes

MUTAO

Qualquer mudana sbita

herdvel no gentipo de um
organismo

no explicvel pela recombinao da

variabilidade gentica pr-existente

Zaha, 1996

Mutaes Espontneas
Erros na replicao do DNA
Erros no sistema
de reparo

Zaha, 1996

Mutaes Induzidas
- Agentes Fsicos

- Agentes Biolgicos

- Agentes Qumicos
- Poluentes:

- Conservantes de alimentos:

- Metais: Chumbo, arsnio,

Agentes predisponentes ao
cncer

Estudos

1/3 cnceres

De 1979 a 2004, a taxa de mortalidade

pela doena aumentou mais de 30%

Alimentao Natural
Sinnimo de alimentao saudvel?

A maioria dos vegetais responde ao ataque

de predadores produzindo compostos com
propriedades txicas: pesticidas naturais

Cncer

Aflatoxina
Presente em plantas
e fungos
Surgiu nos primrdios
do processo evolutivo
Permanece at hoje como
potente carcingeno para
mamferos

exo-8,9-epxido
Carcingeno heptico

CYP450

Dieta
Estreita correlao entre a dieta e
o risco de cncer

Incidncia

i
m
di

i
u
n

au
me
nto

vegetais, frutas, fibras

e micronutrientes
+ exerccios fsicos

gorduras, excesso de calorias

e lcool

Dificuldade na interpretao dos resultados:

alimentos so misturas complexas

Dcada 90 em diante

Compostos
isolados

Preveno
Compostos
antimutagnicos

Alta capacidade
antioxidante
Fitoqumicos

cidos
fenlicos,
carotenides

Antimutagnese
Agente antimutagnico
Composto capaz de
reduzir a frequncia de
mutaes espontneas
ou induzidas
Fergunson, 2005

Classes de agentes antimutagnicos

Desmutgenos

(Kada et al., 1982; Kuroda et al., 1992)

compostos que agem diretamente sobre

os mutgenos ou sobre os seus
precursores para inativ-los.
1. agem diretamente no mutgeno, inativando-o quimicamente;
2. inibem a produo das formas ativas do mutgeno (prmutgeno): modulao de enzimas de fase I e II
3. ligam-se ao agente mutagnico: adsoro

Bio-antimutgenos
compostos que agem nos processos
de replicao e reparo de DNA cuja
ao resulta em diminuio na
freqncia de mutaes.
1. Inibio da induo do sistema de reparo propenso
a erro;
2. Aumenta fidelidade de replicao ou reparo;
3. Correo da hipometilao.

Ao uso dirio de antimutagnicos ou de

anticancergenos d-se o nome de quimiopreveno.
Os quimiopreventivos devem:
Ter pouco ou nenhum efeito colateral;
Alta eficcia;
Possibilitar a administrao por via oral;
Ter um mecanismo de ao conhecido;
Ser de baixo custo.

Compostos da dieta

Crescente interesse
identificao de agentes
antimutagnicos para preveno
de doenas

Biomarcadores
Momento da
exposio

Desenvolvimento
do cncer
Vrias etapas

Uso de diferentes parmetros para

definir o estgio em pr-patognese

Preveno da doena

Marcadores comumente utilizados

1. Marcadores de Exposio: urina, plasma,
saliva;
2. Marcadores de Efeito: AC, MN, ensaio do
cometa, mutaes em proto-oncogenes e
supressores tumorais;
3. Marcadores de Suscetibilidade: genes do
reparo, biometabolismo e sistema imune.

Marcadores de Exposio

[ ] de determinado
analito

Determinada matriz
biolgica

Quantidade de
B(a)P na urina

Vrias metodologias analticas

Qualitativa e quantitava

Marcadores de Efeito

Determinado efeito
(diversos compartimentos)

Exposio
ao toxicante

Formao de
cometas
Qualitativa e quantitava

Marcadores de Suceptibilidade

Suceptibilidade
individual

Polimorfismos
das GSTs

Desenvolvimento
cncer

Cerca de 3x

Ca cabea
e pescoo

Laboratrio de Toxicologia de Metais

Lab. Toxicologia de Inorgnicos e Orgnicos

Biomarcadores de
exposio e efeito

Modelos
laboratoriais

Populaes expostas

Compostos dieta preveno de efeitos adversos

Marcadores
de efeito

Exposio

Parmetros bioquimicos
relacionados ao estado redox

Flavonides

Quercetina

Principal flavonoide
dieta humana

> 60% ingesto

Ensaio do Cometa QC protege contra danos induzidos pelo Hg

Estado Redox QC protege contra danos induzidos pelo Hg

Hepatcitos

Restabelecimento de
parametros
bioqumicos: GSH, CAT
e GPx
Leuccitos

Aumento estresse oxidativo

[ ] encontradas no plasma (~ 2,0 uM)

Ausncia efeito oxidativo

Efeito protetor

Carotenides

Bixina

30%
Bixa orellana - Urucum

Norbixina

Ausncia de
Mutagenicidade

Sem efeiro dose

resposta

Segurana no
uso

Doxorrubicina

Urucum

proteo

Benzo(a)pireno

BIXIN AND NORBIXIN PROTECT AGAINST DNA-DAMAGE

AND ALTERATIOS OF REDOX STATUS INDUCED BY
METHYLMERCURY EXPOSURE IN VIVO
Gustavo Rafael Mazzaron Barcelos 1; Denise Grotto1; Juliana Mara
Serpeloni1; Alexandre Ferro Aissa1; Lusnia Maria Greggi Antunes1;
Siegfried Knasmller2*; Fernando Barbosa Jr.1

Bixina

Norbixina

Consideraes Finais
Cautela produtos naturais
ausncia de efeitos adversos
Fitoqumicos
Flavonides e carotenides

Resultados
promissores

Quimiopreveno

Muito obrigado!
barcelos@fcfrp.usp.br