ONCOGÊNESE

• Epidemiologia:
– Incidência – nº novos casos de CA definido, num
período e pop. definida
– Prevalência – nº total de casos de CA (novos e
antigos), em pop. definida e num determinado
momento
– Mortalidade – nº mortes devido a um tipo de
CA, num período e pop. definida
• Objetivos:
– Identificar causas ambientais e genéticas do CA
– Melhora do diagnóstico,tratamento e prevenção
 EPIDEMIOLOGIA

• Dados Epidemiológicos:
– Relação de causa e efeito entre um CA e
um carcinógeno potencial
Alta incidência de CA
pulmão em fumantes

CA pulmão x tabagismo Carcinógenos

Dados experimentais
Alcatrão do tabaco
Relação dose x resposta (hidrocarbonetos policíclicos)

Risco de CA pulmão Alcatrão do tabaco

relação tempo e nº de (hidrocarbonetos policíclicos)
cigarros fumados/ano
 EPIDEMIOLOGIA - INCIDÊNCIA

• Incidência de neoplasias: 2003

Principais tipos de CA
No homem:
• Próstata 31%
• Pulmão 14%
•Intestino Grosso 11%

Na Mulher:
• Mama 31%
• Pulmão 12%
•Intestino Grosso 11%

Exceto neoplasias da pele (CA basocelulares e CA de céls escamosas)

 EPIDEMIOLOGIA - MORTALIDADE

• Mortalidade por neoplasias: 2003

Principais tipos de CA
No homem:
• CA Pulmão 31%
• CA Próstata 10%
• CA Intestino Grosso 10%

Na Mulher:
• CA Pulmão 25%
• CA Mama 15%
• CA Intestino Grosso 11%
 EPIDEMIOLOGIA - MORTALIDADE

• Mortalidade por neoplasias: 2003

 ONCOGÊNESE

• 1.Fatores geográficos e ambientais

• 2.Idade

• 3.Predisposição genética ao câncer

• 4.Condições predisponentes não-hereditárias

 1. Fatores geográficos e ambientais

• CA estômago: Japão 7-8x >>>> EUA

• CA pulmão: Bélgica > EUA >> Japão

• CA de pele: Nova Zelândia >>>>>> Islândia

 1. Fatores geográficos e ambientais

• Influências ambientais

• Influências culturais
 1. Fatores geográficos e ambientais

• Álcool:  CA – orofaringe, laringe, esôfago,

fígado (+ cirrose)

• Fumo:  CA – boca, faringe, laringe,

esôfago, pâncreas, bexiga,pulmão(90%)

• Fumo + álcool   CA trato aéro-digestivo

superior
1. Fatores geográficos e ambientais
 2. Idade

• Maioria dos CA  > 55 anos

• Principal causa de morte

Mulheres: 40 – 70 anos
Homens: 60 – 79 anos

• Neoplasias da infância:
– neuroblastoma, tumor de Wilms,
retinoblastoma, leucemias agudas,
rabdomiossarcomas
 2. Idade

• Neoplasias da infância:
– Neuroblastoma
– Tumor de Wilms
– Retinoblastoma
– Leucemias agudas
– Rabdomiossarcomas

Tumor de Wilms
 3. Predisposição genética ao câncer

• 3 categorias:

– A. Síndromes autossômicas dominantes do câncer

hereditário

– B. Síndromes do reparo defeituoso do DNA

– C. Tumores familiares
 A. Síndromes autossômicas dominantes do câncer hereditário

• Herança de padrão autossômico dominante de

um único gene mutante    risco de
determinado tumor

• Exemplo: Retinoblastoma:
– 40% são hereditários
– portadores de gene RB supressor do tumor
mutante  risco 10.000 x > de
retinoblastoma, geralmente bilateral
– Risco de Tu 2º- Osteossarcoma
 B. Síndromes do Reparo defeituoso do DNA

• Defeitos no reparo do DNA  instabilidade do

DNA resultante

• Exemplos:
– autossômico recessivo =
xeroderma pigmentoso
Anemia de Fanconi
(defeitos dos genes de reparo do DNA)

– autossômico dominante = CA de cólon hereditário

sem polipose
(inativação de um gene de reparo do DNA)
 C. Tumores familiares

• > freqüência em algumas famílias, sem

padrão de transmissão hereditário bem
definido
s t a l a ção
a d e na in x i m os
i d ró
• pouca + parentes p ais
m 2 o u bi l at er
•e i p l os ou
l t
• TU mú

• exemplos:
– CA de mama
– CA de ovário
– CA de pâncreas
 Condições predisponentes não-hereditárias

• Inflamação crônica x CA:

– teoria irritativa de Virchow (1863)
  células-tronco tissulares  sujeitas ao efeito
de mutágenos
– reação inflamatória  produção de citocinas 
estimulam crescimento de células transformadas
– produção de espécies reativas ao oxigênio (ERO)
 instabilidade genômica  predisposição à
transformação malígna
• Exemplos:
– colite ulcerativa
– pancreatite crônica
– hepatite crônica em fase cirrótica
 Condições predisponentes não-hereditárias

• condições pré-cancerosas:

– ceratose actínica

– leucoplasia (cavidade oral, vulva, pênis)

 Base Molecular do Câncer

• A lesão genética não letal (mutação) encontra-se

no centro da carcinogênese
• Um tumor é formado pela expansão clonal de uma
única célula precursora que incorreu em lesão
genética (tu monoclonais)
• Há 4 classes de genes normais reguladores:
• Protooncogenes promotores do crescimento,
• Genes inibidores do crescimento
• Genes que regulam a morte celular
programada (apoptose)
• Genes envolvidos no reparo do DNA
 Base Molecular do Câncer

• Os Genes envolvidos no reparo do DNA

afetam a proliferação celular ou a sobrevida
de modo indireto ao influenciar a
capacidade do organismo de reparar uma
lesão não letal nos outros genes (fenótipo
mutante)
• A carcinogênese é um processo em diversas
etapas tanto no nível fenotípico como no
nível genético
Base Molecular do Câncer
 ONCOGENES

• Proto-oncogenes = reguladores fisiológicos da proliferação e

da diferenciação celular = eles controlam a divisão celular de
maneira ordenada
• Oncogenes = é quando um proto-oncogene sofre qualquer
alteração estrutural (mutação, rearranjo, translocação)
• Formação de uma proteína anormal
(oncoproteínas)
• Sofre alteração na regulação da sua
expressão (produção aumentada ou diminuída
de uma proteína normal)
• Oncogene é um gene que, quando presente no hospedeiro,
pode levar ao aparecimento do câncer
– 1º oncogene isolado de um tumor humano = RAS (cultura
de fibroblastos inoculados com fragmentos de DNA de CA
de bexiga)
 produtos dos oncogenes

• Produtos dos oncogenes não possuem

elementos regulatórios e sua produção não é
necessariamente dependente de fatores de
crescimento ou outros sinais externos
(basta a mutação de somente um alelo para
a transformação dos proto-oncogenes)
 produtos dos oncogenes

• Fatores de crescimento – sis [PDGFB (=SIS) = gene que

codifica o fator de crescimento derivado de plaquetas PDGF]

• Receptores de fatores de crescimento – oncogene erb b2 [a

proteína codificada peleo gene ERB B2 codifica um receptor para
o fator de crescimento epidérmico EGF – em humanos, ERB B2 é

também conhecido como HER2]

• Proteínas envolvidas na transdução de sinais para o núcleo-

GDP (p21) e tirosina-quinases

• Proteínas reguladoras nucleares (facilitam a transcrição) -

myc
• Receptores ligados à proteína G

3 componentes: um receptor na membrana plasmática, proteína ligante

de GDP/GTP, uma enzima que produz um 2º mensageiro
 Gene – tipo de tumor

• myc - carcinoma pulmonar de pequenas células

- carcinoma mamário

• N-myc – neuroblastoma - carcinoma pulmonar

de pequenas células

• L-myc - carcinoma pulmonar de células

pequenas

• C-erbB - carcinoma pulmonar de células

pequenas

• neu/erb-B2 - carcinoma mamário

c-Myc
O gene c-Myc "decide“
se a célula vai se dividir
(1) ou morrer (2).
Mas o gene não age
sozinho; ele é parte de
uma complexa rede
de genes e proteínas
que participam dessa
‘decisão’.
Mesmo que o c-Myc
condene uma célula, o
bcl-2 pode suspender o
passo (3), permitindo
que a células vá em
frente e se divida.
Se não, a célula sofre
apoptose (4) e se
suicida.
 Ativação dos oncogenes

• mutações puntiformes -
– causam produção de proteínas estrutural
e funcionalmente aberrantes ex: ras
• rearranjos cromossômicos -
– Translocações e inversões - permitem que
um proto-oncogene seja inserido próximo
ou fusionado a um gen freqüentemente
transcrito, levando a sua expressão
aumentada e/ou produção de proteínas
aberrantes. Ex: c-myc
 Ativação dos oncogenes

• Rearranjos cromossômicos -
– Deleções - têm importância oncogênica
quando envolvem gens supressores do
crescimento celular
– Amplificações - levam à expressão
exacerbada de proteínas estruturalmente
preservadas
– c-erb B2
– c-myc
CA de mama – c-erb B2
 Ativação dos oncogenes

• Inserção de DNA viral –

– inserem oncogenes virais no genoma
humano > produto pode estimular ou inibir
proto-oncogenes e anti-oncogenes
 Genes supressores

anti-oncogenes
-atividade reguladora da proliferação celular
• gene RB e não supressora do aparecimento de TU
- reguladores negativos (supressores)
- expressam-se em tecidos em diferenciação
• gene p53 (embrionários ou epiteliais, que estão em
permanente renovação)
- a alteração de sua função está relacionada
com alguns tumores da infância
• gene DCC -É necessária a mutação dos 2 alelos
- o primeiro gene descoberto deste tipo foi o
do retinoblastoma (gene Rb1)

• genes BRCA-1 e BRCA-2

 genes que controlam a apoptose

• bcl-2

– inibe a apoptose> translocação específica t(14;18)

(q32;q21)>> superexpressão da ptna bcl2 >> previne a

apoptose>> imortaliza a célula e permite que as novas

mutações adicionais se perpetuem e levem ao câncer

• Proteína do gene p53 (regula a replicação do DNA, proliferação
celular e morte celular)
– Qdo dano genético> ptna p53 é estabilizada e se acumula
no núcleo> se liga ao DNA > impede sua replicação >>
permite tempo p/ o reparo do DNA se estabeleça >> Se
não acontecer a célula entra em apoptose
 ciclo celular - fase S = síntese 
replicação do DNA
• . - fase M = mitose
- fase G (‘growth’) =
crescimento
- G1 precede a S
- G2 precede a M
- os límites entre G1 e S, e
entre G2 e M = "controles de
ruta" = não podem ser
atravessados, se a fase
prévia não se completou
adequadamente
- durante a fase G1, a célula
se prepara para a replicação
do DNA, que requer uma
notável quantidade de
elementos, desde as
enzimas da biossíntese dos
nucleotídios, até as DNA-
polimerases
- o programa da fase M se
inicia durante a G2,
sintetizand-se tubulina,
necessária para a formação
do fuso
oncogenes
Oncogenes são
formas mutantes
de genes celulares
normais envolvidos
nas etapas de
sinalização do
crescimento (proto-
oncogenes).
Quando esses
genes se tornam
mutantes, a célula
não requer a
presença dos
sinais pró-
crescimento (ex.
fatores de
crescimento) a fim
de sofrer a divisão
celular.
genes supressores
Genes supressores de tumor
são genes freqüentemente
envolvidos nas etapas da
apoptose.
Normalmente, genes
supressores detectam
quebras ou defeitos no DNA:
- se presentes em baixas
concentrações, essas
proteínas pausarão os
mecanismos do ciclo celular
e do reparo do DNA ativo
- se presentes em altas
concentrações, os
supressores shut down o
ciclo celular e causarão
apoptose
Quando esses genes sofrem
mutação disfuncional, as
células não sofrerão esses
eventos.
 lesões no DNA
• ca
usa
s:
• fís
• mutação por ponto ica
• qu
ím i
• ví ca
rus
• deleção

• inserção (amplificação gênica)

• translocação
mecanismos de rearranjos dos cromossomas
 AGENTES CARCINOGÊNICOS

• físicos • raios ultravioleta da luz solar

• radiação ionizante

• agentes alquilantes
• hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
• químicos • aminas aromáticas e corantes nitrogenados
• nitrosaminas e amidos
• agentes naturais

• vírus DNA oncogênicos

• Biológicos • vírus RNA oncogênicos

• Genéticos e imunológicos
AGENTES CARCINOGÊNICOS
Carcinogênese pela Genética (Hereditariedade)
• Discutível
• Observação prática –
– Mulheres com mães com Ca de mama >> risco 3x
maior para desenvolvimento de CA de mama, em
relação á população geral (sem história materna da
neoplasia)

• Ocorrência de neoplasias hereditárias

– Exemplos: tricoepiteliomas, neoplasias endócrinas
múltiplas hereditárias(retinoblastoma)

• Ocorrência de lesões pré - malignas de transmissão

hereditária
– Exemplos: Xeroderma pigmentoso, "Mancha de
Hutchinson" e polipose múltipla de cólon
 Carcinogênese por Fatores Imunológicos
• Deficiência imunológica > aumenta a incidência de
neoplasias
– Explicação mais provável:
• diminuição no número de linfócitos T Killer
• diminuição da vigilância imunológica facilitando
a sobrevida de células com neo-antígenos
– Exemplos:
• AIDS x Sarcoma de KAPOSI
• Stress e corticoidoterapia x disseminação da
neoplasia
• Sucesso relativo da imunoterapia em alguns
tipos de neoplasia
 Carcinogênese pela Radiação
• Radiações ionizantes (potentes mutagênicos):
• Sobreviventes de Nagasaki e de Hiroshima
• Residentes do deserto de Mojave
• Radiologistas pioneiros" x Leucemia mielóide.

• Mecanismos oncogênicos nas radiações :

• Indução de alterações genéticas (mutações) que
promovam a perda do controle da reprodução
celular
• Aceleração do envelhecimento celular com
aumento de mutações espontâneas e
predisposição à transformação maligna
• Ativação de vírus oncogênicos latentes
• Traumatismos (próteses mal adaptadas,
pancadas e fraturas ósseas freqüentes) x
Carcinomas e sarcomas
 carcinogênese pela radiação
• raios ultravioleta:
– principal carcinógeno da pele, e está
relacionado a dose
– UV B
• (comprimento de onda 280-320 nm)
• filtrado pela camada de ozônio
• formação de dímeros de pirimidina no DNA
 defeito de reparo do DNA
• mutações nos oncogenes e genes supressores
do tumor

• carcinoma de células escamosas

• carcinoma basocelular
• melanoma maligno
carcinogênese pela radiação
 carcinogênese pela radiação
• radiação ionizante:
• radiações eletromagnéticas
– raios X
– raios gama
• partículas
– alfa, beta, prótons, nêutrons

– mutações, aberrações cromossômicas e

instabilidade genética
 defeito de reparo do DNA

• CA de pele
• Leucemias / linfomas
• CA de osso (fósforo radioativo)
• CA de pulmão (urânio)
• CA de tireóide
carcinogênese pela radiação
 Carcinogênese Química

O papel dos carcinógenos químicos:

• Ajuda na seleção de clones de células
iniciadas
• Supressão de enzimas chave no
controle do crescimento celular
• Danos diretos ao DNA (ou ao RNA com
subsequente transcrição ao DNA)
• Ativação de vírus oncogênicos latentes
 Carcinogênese Química
• ETAPAS (Berenblum): Mutações são alterações na sequência do
DNA resultante de uma falha na replicação,
– iniciação no movimento ou no reparo do DNA.

• iniciador  célula normal  lesão permanente do DNA

(= mutações), rápida e irreversível
– potencialmente capaz de originar tumor, porém não
leva a alteração letal do material genético da
célula afetada
– promoção
• promotor  célula iniciada  proliferação celular 
tumor
• promotor  célula normal  lesões reversíveis, não
afetam o DNA
• Promotores não podem por si só, induzirem ao Ca
– Progressão
• Crescimento tumoral torna-se autônomo
 Estágio de iniciação

• As células sofrem o efeito dos

agentes cancerígenos ou carcinógenos.

• Nesta fase as células se encontram geneticamente

alteradas, porém ainda não é possível se detectar
um tumor clinicamente.
 Estágio de promoção

• Sofrem o efeito dos agentes cancerígenos

classificados como oncopromotores.

• A célula iniciada é transformada em célula maligna,

de forma lenta e gradual.

• A suspensão do contato com agentes promotores

muitas vezes interrompe o processo nesse estágio.
 Estágio de progressão

• Caracteriza-se pela multiplicação descontrolada e

irreversível das células alteradas.

• Nesse estágio o câncer já está instalado.

• Os fatores que promovem a iniciação ou progressão

da carcinogênese são chamados agentes
oncoaceleradores ou carcinógenos.
O
ca fum
po rcin o é
is
po ógen um a
qu ssu o c gen
ea i o
tua com mpl te
e m p et
ca stág nos onen o,
rci i
no os d três tes
gê a
ne
se
.
 Estágio de progressão

• agentes carcinógenos
– Ação direta: capazes de se ligarem direto ao
DNA e de causar diretamente dano genético
• Exemplos: Nitrogênio mostarda, alguns metais
(níquel)

– Ação indireta: necessitam ser metabolizados em

uma forma ativa (carcinógeno proximal) que pode
se ligar ao DNA
• Exemplo: Hidrocarbonetos policíclicos da
fumaça do cigarro > metabolismo Citocromo
P450 > epóxidos > ligação com DNA céls
Brônquicas
 Carcinogênese Química
• agentes alquilantes
– medicamentes antineoplásicos (ciclofosfamida)
• hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
– benzantraceno - benzopireno
– Neoplasias de pulmão e pele
• aminas aromáticas, amidas e corantes do tipo AZO
– 2-naftiliamina, benzidina, amarelo manteiga
– Ca Bexiga em Trabalhadores da indústria de anilina
• plantas naturais e produtos microbianos
– griseofulvina - aflatoxina B1
• outros
– cloreto de vinil, nitrosaminas, inseticidas
Carcinogênese Química
 carcinogênese microbiana

• vírus DNA oncogênicos

– papiloma vírus (HPV)
– vírus de Epstein-Barr (EBV)
– vírus da hepatite B (HBV) e C (HCV)

• vírus RNA oncogênicos

– vírus da leucemia de células T humano do
tipo 1 (HTLV-1) – retrovírus – único vírus
oncogênico para humanos
 vírus DNA oncogênicos

• HPV: 70 tipos

– 1, 2, 4, 7  papilomas

– 16, 18 – 31, 33, 35, 51  85% dos

carcinomas invasivos, carcinomas “in situ”
e displasias graves do colo uterino –
transmissão sexual

– 6, 11 verrugas genitais (“baixo risco”)

 vírus DNA oncogênicos

• Herpesvírus 8:
– Isolado em Sarcoma de Kaposi
• EBV:
– forma africana do linfoma de Burkitt (>90%)
– linfoma de células B nos pacientes
imunossuprimidos (AIDS)
– linfoma de Hodgkin
– carcinoma de nasofaringe (100%)
• HBV e HCV > Doença hepática crônica
– carcinoma do fígado
 em resumo ...

• carcinogênese = processo multifatorial

induzido e modulado por inúmeros fatores

endógenos e exógenos
 Oncogênese
– Fatores que merecem atenção:
• Geografia
• origem étnica
• tabagismo
• nível sócio - econômico
• hábitos de higiene
• dieta e hábitos alimentares
• estilo de vida
• ocupação
• local de trabalho
• sexo
• idade
progressão do câncer