UNIVERSIDADE DO SUL DE SANTA CATARINA

Curso de Medicina

Medicina

AS DIVERSAS FUNÇÕES DA VIA

INIBITÓRIA DA PD1

Acadêmicos: Bruna Olivier, Camila Martins, Cinthia Lunardi, Julia Stuepp, Maria
Eduarda Brígido e Maria Eduarda Maia
Professoras: Alessandra Soares e Fabrícia Petronilho

Tubarão
2019
As diversas funções da via inibitória da PD1
Introdução

Artigo de revisão

Revisão de 172 artigos

Autores: Arlene H. Sharpe and Kristen E. Pauken

Publicado no dia 09 de Outubro de 2017

Revista NATURE Reviews – Cancer Immunotherapy

Conflito de interesse: A.H.S. é inventora de patentes pertencentes à Emory University, Dana – Farber Cancer Institute, Brigham and Women's
Hospital, and Harvard University

https://doi.org/10.1038/nri.2017.108

As diversas funções da via inibitória da PD1

Objetivos:

• Papéis da via PD1 na regulação de respostas imunes

• Imunoterapia do câncer
• Restaurar e/ou manter a tolerância durante a autoimunidade e o transplante

As diversas funções da via inibitória da PD1

Introdução

Linfócitos T CD4, linfócitos T CD8, linfócitos B

Eliminação de qualquer ameaça, poupando células saudáveis e mantendo a

autotolerância

Essa tarefa é realizada por meio de múltiplas verificações e balanços de respostas

imunes que funcionam durante o desenvolvimento de linfócitos em órgãos linfoides
centrais e na periféricos

As diversas funções da via inibitória da PD1

Introdução
Tolerância Central
• Mecanismos de tolerância que ocorre
nos órgãos linfoides centrais
• Seleção negativa (para células T e
células B), edição de receptor (para
células B) e desvio de linhagem (para
células T).
As diversas funções da via inibitória da PD1
Tolerância Periférica
• Mecanismos de tolerância que ocorre
após o desenvolvimento completo de
linfócitos na medula óssea ou no timo
e sua saída desses locais. Estes
mecanismos podem ocorrer durante o
priming (o processo principal), nos
órgãos linfoides secundários ou nos
tecidos periféricos
Introdução

As diversas funções da via inibitória da PD1

Sinalização PD1:

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1

Expressa durante a Ajustam: destino,

ativação de funções, tolerância
linfócitos T das linfócitos T

Retorno a
homeostase imune

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1

• Equilíbrio da imunidade de
• Respostas a tumores
proteção e da imunopatologia
• Respostas a patógenos
• Equilíbrio da homeostase e da
crônicos
tolerância

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1

Baixa expressão: autoimunidade

acelerada

Alta expressão: infecções

crônicas e câncer

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1

Baixa expressão: autoimunidade

acelerada

Alta expressão: infecções

crônicas e câncer

As diversas funções da via inibitória da PD1

Na clínica:

Nivolumab Pembrolizumabe Atezolizumabe Avelumabe Durvalumabe

• anti-PD1 • anti-PD1 • anti-PDL1 • anti-PDL1 • anti-PDL1

Melanoma, câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC),

carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, carcinoma de
células renais (RCC), linfoma de Hodgkin, câncer de bexiga,
carcinoma de células de Merkel e incompatibilidade no reparo de
tumores sólidos em adultos e pediátricos

As diversas funções da via inibitória da PD1

Na clínica:

• Alguns pacientes não responderam

• Toxidade e eventos adversos relacionados ao sistema imune

• Necessidade de uma melhor compreensão

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1 além do esgotamento de células T

Esgotamento de Células T reguladoras Células T auxiliares

Células T efetoras Células T Tolerantes
células T (Treg) foliculares (TFH)
Célula T que Causado por Células auto reativas Inibe ativamente Subconjunto de CD4
recentemente estimulação crônica em respostas imunes no centro
encontrou antígeno de antígeno resulta hipofuncionamento exacerbadas.  germinativo que
e se diferenciou para em uma perda para proteger fornece ajuda as
um estado progressiva de tecidos próprios de células B para gerar
totalmente ativado. funções efetoras destruição. uma produtiva
com o passar do resposta
tempo. imunológica
humoral.

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1 além do esgotamento de células T

CD4

CD8

Células Treg
Expressão
de PD1 Células B

Natural Killer

Células Mielóides

As diversas funções da via inibitória da PD1

 PD1 além do esgotamento de células T

• No centro germinativo

• Células TFR regulam células TRH  Interação PD1-PD1

• As TFH promovem troca de classes e a maturação das células B 
Interação PD1-PD1
• Regulação da imunidade humoral .

As diversas funções da via inibitória da PD1

Expressão de PD1 e seus ligantes

• PD1 não é expresso por células T naive, mas se expressam em

todas as células T durante a ativação inicial mediada por
antígeno
Antígeno ativador Níveis de expressão
não persiste de PD1 diminuem

Antígeno ativador
Expressão de PD1 alta e
persiste (infecção
sustentada
crônica e câncer)

As diversas funções da via inibitória da PD1

Expressão de PD1 e seus ligantes

• Expressão de PD1 pode estar sob regulação epigenética 

Metilação do DNA durante diferenciação de célula T inibe
expressão de PD1

• A sinalização de PD1 pode promover lipólise e oxidação de ácidos

graxos em CD4 + para suprir atividades energéticas da célula

As diversas funções da via inibitória da PD1

 Células T
infiltradas no
tumor
PD1 bloqueado:
Atividade
glicolítica

Ativam vias
metabólicas
mTOR, AMPK,
PGC1α → Terapia
Bloqueio da via combinada
PD1

As diversas funções da via inibitória da PD1

PDL1 e PDL2

Células
hematopoiéticas Parceiros
PDL1 obrigatórios
Células não
hematopoiéticas
Reguladores
positivos
DC, macrófagos
PDL2 e populações de
células B
Reguladores
negativos
Sinais inflamatórios ↑

As diversas funções da via inibitória da PD1

Interferons

Imunoestimulador

IFN tipo 1
Efeito antiviral
inato

Infecção Disfunção
↑ IFN tipo1
viral crônica imunológica

Fonte: https://encrypted-
tbn0.gstatic.com/images?q=tbn
%3AANd9GcRkDPeRiA7lPcHeDMfY7fhK5g0dJSO
UGKRLGgUmShTQsAqMcA-r
As diversas funções da via inibitória da PD1
Interferons

Ativação
mielóide

Tráfego de
leucócitos
IFN tipo 2
Inibição da
replicação
patogênica

MHC classe I e II

As diversas funções da via inibitória da PD1

Resistência adaptativa

Tentativa de escape da imunidade do hospedeiro

Adaptação a
Moléculas Fuga do sistema
respostas imunes
imunossupressoras imune
específicas

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1 ligantes: expressão

PDL1 e Células
PDL2 tumorais

Citocinas pró-
Células T + PDL1
inflamatórias

Fonte:https://s3.amazonaws.com/gotoper-
com/_media/_image/trip_neg_breast_figure.png

Pontos de
Resistência verificação
Imunossupressão
adaptativa imunológicos e seu
funcionamento
como mecanismo
de feedback
negativo
As diversas funções da via inibitória da PD1
Sinalização PD1 e mecanismos moleculares

↓Sobrevivência

Alteração do
↓ Ativação
metabolismo
Célula
T

↓Produção
↓Proliferação Fonte: https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?
de citocinas q=tbn
%3AANd9GcS4tCednyramdXOcAX9RYq7bWawgeC8Sp
22DD-zPMQWqtF4RGdo

As diversas funções da via inibitória da PD1

Sinalização PD1 e mecanismos moleculares

Sem ligação
Ausência PD1
com PDL1

Metabolismo
Bloqueio do
do tumor
PDL1
afetado

Fonte:
https://www.invivogen.co
m/sites/default/files/invivo
gen/resources/img-
reviews/pathway-ADCC-
invivogen.png

As diversas funções da via inibitória da PD1

Sinalização PD1 e mecanismos moleculares

PDL1 e PDL2

Outros
parceiros de
ligação

Diferença na
eficácia dos
anticorpos Fonte:doi:10.1038/nri.2017.108

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1 e fisiologia do hospedeiro normal

Ativação de
PD1
célula T
• Tolerância central e
periférica contra
respostas autoimunes
Super
Freio
ativação

As diversas funções da via inibitória da PD1

 Funções da PD1
na infecção
aguda, tolerância
e câncer
As diversas funções da via inibitória da PD1
 • PD1 Regula respostas
Resposta inflamatórias
imunológica aterogênicas
PD1 exacerbada
bloqueado: Em alguns Lesões
ateroscleróticas
casos ↓ a
resposta

PD1

As diversas funções da via inibitória da PD1

Regulando a auto imunidade

• Perda da PD1 acelera autoimunidade em

modelos de doenças como:

• encefalomielite auto imune experimental (EAE)

• diabetes tipo I em camundongos não obesos (NOD)
• enterite auto imune.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Regulando a auto imunidade

• Tolerância no pâncreas

quanto mais velho o

camundongo, mais
↓ Auto tolerância rápida a quebra de
↓ PD1
tolerância (induz
diabetes mais
rapidamente)

As diversas funções da via inibitória da PD1

Implicações Terapêuticas

• Determinar a etiologia imunológica de IRAEs ajudará a

aumentar a segurança do bloqueio da via PD1, para uso em
terapias.

• O bloqueio PD1 é um atrativo terapêutico, por que essa via é

expressa apenas nas células T que estão respondendo ao
antígeno, assim agiria seletivamente.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Sequestro da via PD1 para evasão
imunológica

• Patógenos crônicos e células tumorais exploram a via PD1

para se evadirem do sistema imune, então o bloqueio das
interações do ligante PD1 – PD1 nesses locais pode melhorar
as funções das células T e reduzir a carga viral ou tumoral.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Sequestro da via PD1 para evasão
imunológica

• Subconjunto terminalmente diferenciado de células T que

responde mal ao bloqueio de PD1:

Subconjunto
Produz menos ↑ Potencial predominante em
↓ Proliferativo
citocinas efetoras citotóxico tecidos não
linfoides

As diversas funções da via inibitória da PD1

Sequestro da via PD1 para evasão
imunológica

• Subconjunto de células T semelhantes a progenitora

Proliferação → induz
Encontrada em
conversão para célula
Expressa ↓ PD1 órgãos linfoides
T terminalmente
secundários
diferenciada

As diversas funções da via inibitória da PD1

Sequestro da via PD1 para evasão
imunológica

• Sinalização da via PD1 em tecidos não linfoides e tumores;

• Células T CD8 de memória – comportamento depende do contexto:

Tecidos linfoides secundários: Tecidos não linfoides:

• + proliferativas • + moléculas citotóxicas
• Diferenciação e migração mais • Respondem imediatamente ao
lenta desafio

As diversas funções da via inibitória da PD1

Inibindo a imunidade antitumoral

• A PD1 pode restringir tráfico para o tumor e funções efetoras de

células T – órgãos linfoides secundários;

• Ação da PD1 varia com o tipo de tumor

As diversas funções da via inibitória da PD1

Inibindo a imunidade antitumoral

Forma
Sistema
Câncer alterada de si
imunológico
mesmo

Resposta mais
robusta

As diversas funções da via inibitória da PD1

Inibindo a imunidade antitumoral

• Células T neoantígeno-específicas que trafegam para o tumor -

regulação por PD1

• Podem se exaurir:
Estimulação Ambiente
↑ Expressão
antigênica inflamatório
de PDL1
crônica do tumor

As diversas funções da via inibitória da PD1

Inibindo a imunidade antitumoral

• Células T neoantígeno-específicas que trafegam para o tumor -

regulação por PD1

• Podem se exaurir:
Estimulação Ambiente
↑ Expressão
antigênica inflamatório
de PDL1
crônica do tumor

Uso de inibidores da via PD1

As diversas funções da via inibitória da PD1

Inibindo a imunidade antitumoral

• Estudos em ratos:

• Fatores que contribuem na resposta a terapia PD1:

Tamanho do • Quanto menor o tumor, melhor a resposta a

tumor terapia:

• Sarcoma MCA e adenocarcinoma MC38

Tipo de tumor obtiveram melhor resposta que melanoma B16
ou câncer de bexiga MB49

As diversas funções da via inibitória da PD1

Inibindo a imunidade antitumoral

• Melhores estudos dos microambientes imunológicos:

Infiltrado Infiltrado Deserto

suprimido excluído imunológico

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1 no transplante

• Transplante – substituir ou
restaurar função do órgão

• Enxertos alogênicos – pró-

inflamatório Imunosupressão
Restaurar
tolerância
• Hospedeiro contra enxerto generalizada
imunológica
• Doença de enxerto contra o
hospedeiro (DECH)

Fonte:
http://jornalnovametropole.com.br/wp/salvo
-pelas-proprias-celulas/
As diversas funções da via inibitória da PD1
PD1 no transplante

↑ Rejeição do • Sobre-regulação do PDL1:

PD1 tecido na • Tolerância e aceitação do
DECH aguda aloenxerto

As diversas funções da via inibitória da PD1

PD1 na tolerância maternofetal

• Gravidez se assemelha a carregar um enxerto semialogênico

• Em camundongos – ↑ expressão de PDL1, principalmente em

células fetais em contato com tecido materno

Infiltração de Tamanho da
• Bloqueio da via PD1 durante a gestação: células T e ninhada e
produção de sobrevivência
citocinas na dos filhotes
placenta

As diversas funções da via inibitória da PD1

 Uso da terapia
combinada baseada em
PD1 para promover
imunidade
anticancerígena

As diversas funções da via inibitória da PD1

Implicações para a terapia do câncer

• Anticorpos bloqueadores de PD1 ou PDL1 demonstraram sucesso

notável em ensaios clínicos. No entanto, a maioria dos pacientes
não apresentou remissão estável após terapia.

• Como tanto o tumor quanto o infiltrado imunológico influenciam

as respostas à terapia, ambos precisam ser considerados no
desenvolvimento de terapias combinadas.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Correlatos associados aos desfechos clínicos

• A presença de células TCD8 na margem de tumores invasivos e

alta expressão de PDL1 no tumor cursa com melhores taxas de
resposta à monoterapia de bloqueio da via PD1.

• No entanto, a expressão de PDL1 nem sempre se correlaciona

com o resultado terapêutico: alguns tumores PDL1 + respondem
pouco ao bloqueio da via PD1, enquanto que alguns tumores
PDL1− mostram boas respostas.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Correlatos associados aos desfechos clínicos

• Esforços estão aumentando para desenvolver sinais genéticos que

prevejam a resposta ao bloqueio do ponto de checagem.

• Alguns sinais correlacionaram-se com a falha do tratamento, por

exemplo sinais metabólicos que aumentam a aptidão metabólica
do tumor.

• Já alguns sinais imunológicos que regulam a diferenciação e função

de células T efetoras e células T de memória correlacionaram-se
com o sucesso do tratamento em tumores PDL1 +.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Correlatos associados aos desfechos clínicos

• Alguns estudos mostraram que o aumento da clonalidade de

TCR no tumor se correlaciona com melhores respostas aos
inibidores de PD1.

• Mutações somáticas nos tumores representam uma

oportunidade para o sistema imunológico responder a epítopos
que são distintos dos auto-antígenos, o que potencialmente
aumenta a imunogenicidade do tumor.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Correlatos associados aos desfechos clínicos

• Os relatórios clínicos mostraram diferentes graus de correlação

entre a carga mutacional e os desfechos clínicos após o bloqueio
do ponto de checagem (da sinalização PD1 ou CTLA4)

• No entanto, maior carga mutacional correlacionou-se com maior

sobrevida após terapia com anticorpo anti-PD1

As diversas funções da via inibitória da PD1

Correlatos associados aos desfechos clínicos

• Mutações somáticas podem se correlacionar com melhores

respostas à imunoterapia PD1, mas baixas cargas mutacionais
não excluem necessariamente o benefício.

Um subconjunto de pacientes com baixa carga

mutacional também respondeu à terapia com
anticorpos anti-PD1

As diversas funções da via inibitória da PD1

Correlatos associados aos desfechos clínicos

• As respostas das células T aos neoantígenos proporcionam uma

oportunidade para promover a potente imunidade antitumoral,
evitando problemas como a autoimunidade.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Correlatos associados aos desfechos clínicos

• Estratégias para Vacinação

aumentar as
respostas
neoantígenas têm Radiação
grande potencial
para aumentar as
taxas de resposta Terapias Direcionadas
ao bloqueio do
ponto de checagem.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Terapias combinadas

Estratégias para terapias combinadas com inibidores

de PD1 incluem:
Bloqueio de outros receptores;

Bloqueio de citocinas imunorreguladoras (como IL-10 e produção crônica de interferon tipo I);

Entrega de agonistas para moléculas co-estimulatórias (tais como CD40 ou ICOS);

Administrar citocinas homeostásicas (tais como IL-2, IL-7 ou IL-15);

Vacinas para aumentar as respostas de células T; e células T projetadas.

As diversas funções da via inibitória da PD1

Terapias combinadas

• Interferon

• Podem aumentar a imunidade antitumoral, promovendo

funções de Célula dendrítica, priming de células T e morte de
células tumorais.

• A sinalização crônica do interferon tipo I pode ter efeitos

imunossupressores potentes, e a sinalização prolongada de
IFNγ em modelos de câncer de camundongo pode aumentar
a resistência ao bloqueio do ponto de checagem

As diversas funções da via inibitória da PD1

Terapias combinadas

• Muitas formas de terapia dirigida (tais como cetuximab,

dabrafenib e trametinib), quimioterapia e radioterapia podem ter
efeitos imunoestimuladores aumentando a imunogenicidade do
tumor.

• No entanto, altas doses de quimioterapia e/ou radioterapia

podem ter efeitos adversos nas células do sistema imunológico

As diversas funções da via inibitória da PD1

Conclusão

A maioria dos pacientes não responde ao bloqueio do PD1

isoladamente

É necessário mais trabalho para determinar quais combinações

funcionarão melhor para quais tumores

As diversas funções da via inibitória da PD1

Conclusão

Algumas 1) A função do PD1 nas células TCD4 e TCD8 nos diferentes estágios
da sua diferenciação
questões
2) Quais são as funções da PD1 nas células treg, células B, células
devem mieloides e células NK?
ser
3) Quais são as funções únicas e sobrepostas de PD1 em comparação
abordada com outros receptores inibitórios
s: 4) É possível separar a atividade antitumoral dos pontos de
checagem imunológicos da sua atividade de controle para manter a
autotolerância para limitar as iraes?
5) Como os sinais inibitórios mediados por PD1 podem ser usados
para promover a tolerância?

As diversas funções da via inibitória da PD1

Referências

SHARPE, Arlene H.; PAUKEN, Kristen E. The diverse functions of the PD1 inhibitory
pathway. Nature Reviews Immunology. 18, pag. 153–167, Mar 2018.

ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; POBER, J. S. Imunologia celular e molecular. 6. ed.

Rio de Janeiro: Elsevier, 2012

As diversas funções da via inibitória da PD1

 UNIVERSIDADE DO SUL DE SANTA CATARINA
Curso de Medicina

Medicina

AS DIVERSAS FUNÇÕES DA VIA

INIBITÓRIA DA PD1

Acadêmicos: Bruna Olivier, Camila Martins, Cinthia Lunardi, Julia Stuepp, Maria
Eduarda Brígido e Maria Eduarda Maia
Professoras: Alessandra Soares e Fabrícia Petronilho

Tubarão
2019