PROPRIEDADES DE FÁRMACOS I

Estudar os possíveis modos de interação entre fármaco

e o sítio de ação no sistema biológico necessários para

promover uma determinada resposta biológica.

 INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Quando ocorre a interação entre uma micromolécula com seu sítio de ação em um
sistema biológico (receptor)?
O que determina essa interação entre fármaco e o receptor?

Ocorre durante a farmacodinâmica e a interação é determinada por forças

intramoleculares, como:

• INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS
• ELETROSTÁTICAS
• COVALENTES
• ESTÉRICAS
http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/atividde.pdf
MODELO DE ESPECIFICIDADE: MODELO CHAVE-FECHADURA

BIOMACROMOLÉCULA
LIGANTE NO
SÍTIO RECEPTOR

SÍTIO RECEPTOR

UMA EXPLICAÇÃO PARA A COMPLEMENTARIEDADE MOLECULAR NECESSÁRIA PARA A

INTERAÇÃO DO FÁRMACO COM A BIOMACROMOLÉCULA RECEPTORA PODE SER EXPLICADA
PELO MODELO CHAVE-FECHADURA.
MODELO DE ESPECIFICIDADE: MODELO CHAVE-FECHADURA
NO MODELO, PODEMOS DISTINGUIR DUAS
ETAPAS:

• INTERAÇÃO LIGANTE-RECEPTOR: expressa

quantitativamente pelo termo afinidade,
traduz a capacidade da micromolécula em
se complexar com o sítio complementar
de interação;

• PRODUÇÃO DE RESPOSTA BIOLÓGICA: expressa

quantitativamente pelo termo atividade intrínseca,
traduz a capacidade do complexo ligante-receptor
de desencadear uma determinada resposta
biológica.
As substâncias 1.6 e 1.8 são ligantes com afinidades distintas.
A substância 1.8 apresenta maior afinidade pelo receptor, seguido pela 1.7 e finalmente por 1.6.
CONCLUSÃO: a maior afinidade não traduz a capacidade do ligante de produzir uma determinada resposta, basta
analisar 1.7 e 1.6 pois apresentam atividades intrínsecas distintas. Podemos concluir que, apesar de menor
afinidade pelo receptor, o composto 1.6 é um melhor candidato a fármaco ansiolítico e anticonvulsivante que o
1.7.
 As forças de atração
ELETROSTÁTICA? eletrostáticas são
aquelas resultantes da
interação
entre dipolos e/ou íons
de cargas opostas.
 INTERAÇÃO IÔNICA

São forças de interação entre grupos carregados positivamente

(aminas 4arias, 3arias, 2arias e 1arias) e grupos carregados
negativamente (ácidos carboxílicos desprotonados e sulfatos).
EXEMPLO DE INTERAÇÃO IÔNICA FÁRMACO-RECEPTOR

O flurbiprofeno, anti-inflamatório não esteroidal que

atua inibindo a enzima cicloxigenase (COX), por meio de
interações iônicas com resíduos de aminoácidos do sítio
receptor, dentre as quais se destaca a interação do
grupamento carboxilato da forma ionizada
especificamente com o resíduo de arginina na posição
120, da COX.
DIPOLO-DIPOLO
A força dipolo permanente-dipolo
permanente, ou simplesmente, dipolo-
dipolo ocorre somente em moléculas polares,
isto é, aquelas que não apresentam distribuição
uniforme de carga ao longo de sua superfície.
DIPOLO-DIPOLO
São forças resultantes da interação entre dois
grupamentos com polarização de cargas
opostas.

Essa polarização é decorrente da diferença de

eletronegatividade entre um átomo de carbono e
um elemento mais eletronegativo (exemplos, F,
O, N, Cl, Br, I).

Essa interação produz um aumento da densidade

eletrônica no elemento mais eletronegativo e uma
redução na densidade eletrônica sobre o átomo
de carbono. 
 ÍON DIPOLO e DIPOLO-DIPOLO

a) íon-dipolo, força resultante da interação de um íon e uma espécie neutra polarizável, com carga oposta àquela do íon;
b) dipolo-dipolo, interação entre dois grupamentos com polarizações de cargas opostas. Essa polarização, decorrente da diferença
de eletronegatividade entre um heteroátomo (p. ex., oxigênio, nitrogênio ou halogênio) e um átomo de carbono, produz espécies
que apresentam aumento da densidade eletrônica do heteroátomo e redução da densidade eletrônica sobre o átomo de carbono,
como ilustrado a seguir, para o grupamento carbonila.
 FORÇAS DE DISPERSÃO

Estas forças atrativas, conhecidas como forças de dispersão de London ou interações de van der Walls, caracterizam-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando
dipolos induzidos. Mesmo sendo apolar, as moléculas possuem muito elétrons que se movimentam rapidamente. Em um dado momento, pode acontecer de uma molécula estar
com mais elétron de uma lado do que do outro. Isso ocorre, devido à polarização de ligações de carbono-hidrogênio ou carbono-carbono. Esta molécula apresentará
momentaneamente polarizada, e por indução elétrica, provocará a polarização de uma molécula vizinha, resultando em uma atração entre ambas. Essas forças são de extrema
importância, pois contribuem para a interação do fármaco pelo sítio receptor.  
Estas forças de atração, conhecidas como forças de dispersão de London ou interações de van der Walls, caracterizam-se pela aproximação de
moléculas apolares apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos são resultado de uma flutuação transiente de densidade eletrônica entre
grupos apolares adjacentes, que não apresentam momento dipolo permanente. Em geral, essas interações ocorrem em função da polarização
transiente de ligações carbono-hidrogênio ou carbono-carbono.
 FORÇAS DE DISPERSÃO

Apesar de fracas, as forças de dispersão são muito importantes para o reconhecimento molecular do fármaco pelo sítio receptor. A losartana, fármaco anti-hipertensivo que
atua como antagonista de receptores de angiotensina II faz interações de van der Waals entre suas subunidades n-butila e bifenila com os resíduos de aa hidrofóbicos da
enzima.
 INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS

As interações hidrofóbicas ocorrem em função da interação

entre cadeias carbônicas apolares solvatadas por moléculas
de água.

A aproximação de superfícies hidrofóbicas promove uma

desorganização da camada de solvatação favorecendo a
interação.

Ligantes (fármacos) com características hidrofóbicas

tendem a se deslocar do solvente para as regiões
hidrofóbicas do sítio de ligação, estabilizando a formação do
complexo fármaco-receptor. https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/topico.php

A água intensifica a interação de uma molécula hidrofóbica

com o sítio de ligação hidrofóbico.
INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS

Como as forças de dispersão, as interações hidrofóbicas são

individualmente fracas e ocorrem em função da interação
entre cadeias hidrofóbicas.

Normalmente, as cadeias ou subunidades hidrofóbicas,

presentes tanto no sítio receptor como no ligante, se
encontram organizadamente solvatadas por camadas de
moléculas de água.

A aproximação das superfícies hidrofóbicas promove o

colapso da estrutura organizada da água, permitindo a
interação ligante-receptor à custa do ganho entrópico
associado à desorganização do sistema.

Em vista do grande número de subunidades hidrofóbicas

presentes nas estruturas de peptídeos e fármacos, essa
interação pode ser considerada importante para o
reconhecimento da micromolécula pela biomacromolécula,
como exemplificado, para a interação do fator de ativação
plaquetária (PAF) com o seu biorreceptor, por meio do
reconhecimento da cadeia alquílica C-16 por uma bolsa
lipofílica presente na estrutura da proteína receptora.
 LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO (LIGAÇÃO-
H) interações ocorrem
Essas
entre átomos eletronegativos
(F, O, N) e átomo de
hidrogênio (O-H, N-H e F-
H). 

A ligação de hidrogênio
ocorre quando existe a
interação entre um grupo
doador e um grupo aceptor
de ligação de hidrogênio.
LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO (LIGAÇÃO-
H)

Doador de ligação de hidrogênio (DLH) é qualquer Aceptor de ligação de hidrogênio (ALH) é qualquer
átomo de hidrogênio ligado a um átomo de oxigênio ou átomo de oxigênio ou nitrogênio que tenha uma
nitrogênio.  carga parcial ou total negativa.
LIGAÇÃO COVALENTE
As ligações covalentes são interações
intermoleculares praticamente
irreversíveis entre um fármaco e
receptor.

Como a interação fármaco-receptor é

um processo reversível, a formação
de ligação covalente é bastante rara,
exceto em alguma situações.

O ácido acetilsalicílico (AAS) e a

benzilpenicilina são dois exemplos de
fármacos que atuam como inibidores
enzimáticos, cujo reconhecimento
molecular envolve a formação de
ligações covalentes.
 Cabe destacar que, a despeito das ligações covalentes serem aquelas de
mais alta energia, seu uso no planejamento de fármacos de ação dinâmica,
isto é, que modulam alvos moleculares próprios do organismo humano, não
é a mais adequada em função da potencial toxicidade oriunda da
reatividade dos grupos eletrofílicos da estrutura do fármaco com diferentes
bionucleófilos orgânicos e também da irreversibilidade decorrente da
interação com o biorreceptor-alvo. Por outro lado, é extremamente
frequente a ocorrência desse tipo de interação na estrutura de fármacos
quimioterápicos, incluindo antibacterianos, antiprotozoários, antifúngicos e
antitumorais, onde a inibição irreversível de alvo molecular do patógeno
causador da doença é desejável.