Epigenética e Câncer

Desregulação dos estados epigenéticos e sua relação com o surgimento e

desenvolvimento de neoplasias

Lourival Carvalho Nunes

Laboratório de regulação gênica e mutagênese
 Estágios do câncer
Invasão de outros
tecidos e metástase

Ciclo celular irregular (proliferação)

Imortalidade replicativa
Resistência a apoptose
Indução de angiogênese
Mutações
Desregulação

Fonte: The IBC network foundation. Stages of Cancer, Explained. Disponível em: Stages of Cancer, Explained - The IBC Network Foundation. Acesso em 08 de março, 2022.
 Tipos de câncer e particularidades

Leve ou benigno Intermediário Grave ou maligno

(Inicial) (desenvolvimento) (Invasão e metástase)

Fonte: Instituto Nacional de Câncer, Ministério da Saúde. Estatísticas de Câncer. Disponível em: Estatísticas de câncer | INCA - Instituto Nacional de Câncer. Acesso em 08 de março, 2022.
Ciclo celular e desregulação
Síntese de proteínas
e preparação para
divisão celular Síntese de RNA
e proteínas
(crescimento)

Estágio de
desenvolvimento
sem divisão celular

Replicação do
DNA e proteínas

Fonte: EcuRed. Ciclo celular. Disponível em: Ciclo celular - EcuRed. Acesso em 08 de março, 2022.
 Oncogenes e genes supressores de tumor

Genes supressores
Proto-oncogenes
de tumor

Fonte: Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps. Nat Rev Genet. 2007. Apr; 8(4): 286-98. doi: 10.1038/nrg2005. Disponível em:
Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps - PubMed (nih.gov). Acesso em 08 de março, 2022.
Oncogenes e genes supressores de tumor

Genes supressores
de tumor

 Aumento da taxa
de transposição

 Instabilidade
genética
Alterações epigenéticas em câncer
A estrutura da cromatina determina a
expressão genética e as marcas do câncer.
(A) A Chromatina pode assumir estados
ativos e repressivos. Os estados repressivos
são supercolados e enriquecidos para as
marcas de metilação de DNA e histona;
estados ativos são acessíveis a fatores de
transcrição (TFs) e enriquecidos para
marcas de histona (como H3K27ac e
H3K4me3). A cromatina restritiva levanta
barreiras epigenéticas e bloqueia a
transição do estado celular, enquanto a
cromatina permissiva reduz as barreiras
epigenéticas e determina estados celulares
alternativos. (B) Os estados permissivos e
restritivos da cromatina aberrantes causam
oncogênese e dão origem a “marcas do
câncer”.
Fonte: Nebbioso A, Tambaro FP, Dell'Aversana C,
Altucci L. Cancer epigenetics: Moving forward. PLoS
Genet. 2018;14(6):e1007362. Published 2018 Jun 7.
doi:10.1371/journal.pgen.1007362
Alterações epigenéticas em câncer

Estrutura cromatina afeta identidade celular e transições de estado As redes de cromatina reforçam os estados celulares e afetam a responsividade a pistas intrínsecas
e extrínsecas. Células com redes de cromatina perturbadas não respondem adequadamente a tais pistas. A cromatina excessivamente restritiva acentua barreiras
epigenéticas que impedem transições de estado celular. A cromatina excessivamente permissiva reduz as barreiras, permitindo a amostragem promíscua de estados
celulares alternativos. As atividades opostas do Metiltransferase H3K27 EZH2 e do MLL de metilatransferase H3K4 são dadas como exemplo; no entanto, o conceito
vale para outros reguladores, como DNMTs e enzimas TET.

Fonte: Flavahan WA, Gaskell E, Bernstein BE. Epigenetic plasticity and the hallmarks of cancer. Science. 2017 Jul 21;357(6348):eaal2380. doi: 10.1126/science.aal2380. PMID:
28729483; PMCID: PMC5940341.
Alterações epigenéticas em câncer
MYC é um conjunto de proto-
oncogene que regula um grande
número de genes envolvidos em
Desequilíbrio do sistema
uma infinidade de funções
foi relatado em Linfomas, celulares. Muitos processos
leucemias, e outros...
biológicos são regulados pelo
MYC (Ciclo celular, morte celular
programada, diferenciação
celular, etc.). Níveis elevados de
MYC podem resultar na
desregulação de subconjuntos de
genes envolvidos no
desenvolvimento do câncer.
Fonte: Scafuro M, Capasso L, Carafa V, Altucci L,
Nebbioso A. Gene Transactivation and Transrepression
in MYC-Driven Cancers. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3458.
Published 2021 Mar 27. doi:10.3390/ijms22073458
Alterações epigenéticas em câncer
Sirtuinas (SIRTs) são uma família
de histonas deacetilases de classe
III regulam diversos processos
celulares  como reparação de
DNA, regulação transcricional,
metabolismo, envelhecimento,
etc. São expressas
diferencialmente em vários
cânceres humanos, exibem
propriedades oncogênicas ou
supressoras de tumor
dependendo do contexto celular
e condições experimentais.
Possuem associação complexa
com alguns TFs e com MYC.
Fonte: Carafa V, Altucci L, Nebbioso A. Dual Tumor
Suppressor and Tumor Promoter Action of Sirtuins in
Determining Malignant Phenotype. Front Pharmacol.
2019;10:38. Published 2019 Jan 30.
doi:10.3389/fphar.2019.00038
Alterações epigenéticas em câncer
Processos epigenéticos relacionados a oncogênese:

• Mutação de epigenes  desequilíbrio epigenético;

• Mutação no genoma  desequilíbrio epigenômico;

• Epimutações  oncogênese  desregulação da expressão de genes específicos;

• Translocações e outras mutações de posição  alteram padrão de expressão de genes;

• Desregulação Proteínas BET (Bromodomínio Extra Terminais)  Readers de marcas epigenéticas;

Mutação ou epimutação na oncogênese?

• Mutações no genoma  Desregulação de processos celulares específicos  Oncogênese;

• Alterações extremas nos padrões epigenéticos  Oncogênese;

• Todo tipo de câncer possui também alterações nos padrões epigenéticos clássicos da célula;

• Oncogênese  conjunto de alterações genéticas e epigenéticas simultaneamente.

Pesquisa de epidrogas
Progresso de drogas epigenéticas em diferentes
estágios de estudos clínicos farmacológicos. O
número de estudos epigenéticos de 2009 a 2019
segundo a base de dados da "Web of Science" é
mostrado de acordo com cada fase do estudo: in
vitro (1217) in vivo (952), pré-clínico (465) e
clínico (137). O mapa representa a distribuição
global de estudos clínicos de medicamentos
epigenéticos segundo o banco de dados de
ensaios clínicos (www.clinicaltrial.org em junho
de 2019) e a caixa mostra o número exato de
estudos.
Fonte: Miranda Furtado CL, Dos Santos Luciano MC, Silva Santos RD, Furtado
GP, Moraes MO, Pessoa C. Epidrugs: targeting epigenetic marks in cancer
treatment. Epigenetics. 2019;14(12):1164-1176.
doi:10.1080/15592294.2019.1640546
Epidrogas e controle do câncer
• Epidrogas  Controle da oncogênese e regulação na progressão do tumor;

- Aumentam os efeitos da quimioterapia combinada com medicamentos anticâncer;

- Aumentam a sensibilidade aos agentes anticâncer clássicos (menos efeitos adversos);

- Inibem proteínas com atividade modulatória de estados epigenéticos de DNA e proteínas

associadas (DNMTs, HDAs, HMTs, etc.).
Epidrogas e controle do câncer
iDNMT • Inibidores de DNA metiltransferases;
• Resulta em up-regulação da expressão gênica.

iHDAC • Inibidores de Histonas desacetilases;

• Resulta em up-regulação da expressão gênica.

iHMT • Inibidores de Histonas metiltransferases;

• Resulta em up-regulação ou down-regulação da expressão gênica.

iHDM • Inibidores de Histonas desmetilases

• Resulta em up-regulação ou down-regulação da expressão gênica.

iBET • Inibidores de Proteínas bromodomíneas e extra-terminais;

• Resulta em down-regulação da expressão gênica.

iSIRT • Inibidores de SIRT (Histonas desacetilases de classe III) NAD+

• Resulta em up-regulação da expressão gênica.

inRNA • Inibidores de RNA mensageiros por complementariedade;

• Resulta em down-regulação da expressão gênica.
Epidrogas e controle do câncer
PESQUISA: iRNA
miRNA
- Drogas de origem natural
- Realocação de drogas existentes Promissores no controle
da expressão gênica

Fonte: Montalvo-Casimiro M, Gonzalez-Barrios R, Meraz-Rodriguez MA, Juarez-Gonzalez VT, Arriaga-Canon C and Herrera LA. Epidrug Repurposing:
Discovering New Faces of Old Acquaintances in Cancer Therapy. Front. Oncol. 10: 605386. doi: 10.3389/fonc.2020.605386
Epidrogas na prática clínica
Modificadores epigenéticos: RNA
não codante, metilação de DNA e
modificações de histona. RNAs não
codantes (microRNAs) regulam a
expressão genética. a expressão
microRNA pode ser regulada por
outros modificadores epigenéticos.
Metiltransferases de DNA
adicionam um grupo de metila à
citosina na sequência de DNA.
Modificações pós-transacionais de
histonas podem afetar a estrutura
da cromatina. Histona deacetilases
e DNMTs são os principais alvos de
inibidores epigenéticos.
Fonte: Abballe L, Miele E. Epigenetic modulators for brain
cancer stem cells: Implications for anticancer treatment.
Revisão de epidrogas em pesquisa para tratamento de tumores sólidos... World J Stem
doi:10.4252/wjsc.v13.i7.670
Cells. 2021;13(7):670-684.
Epidrogas e controle do câncer
Terapias direcionadas ao sistema
MYC. Terapias atuais voltadas
para o MYC utilizando estratégias
de inibição direta e indireta que
levem à supressão do tumor
ainda estão em estudos, mas são
estratégias promissoras para o
controle de tipos de câncer
específicos.
Fonte: Scafuro M, Capasso L, Carafa V, Altucci L,
Nebbioso A. Gene Transactivation and Transrepression
in MYC-Driven Cancers. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3458.
Published 2021 Mar 27. doi:10.3390/ijms22073458

Inibir o MYC em níveis fisiológicos, direta e indiretamente, é capaz de restaurar mecanismos que
regulam os principais pontos de verificação na progressão do ciclo celular, levando à regressão do tumor.
Epidrogas na prática clínica
Recentemente, novas terapias para
câncer surgiram, incluindo o uso de
microRNA associado a combinações
multidrogas e imunoterapia, o que
ajuda a melhorar o tratamento do
câncer e reduzir a resistência a
medicamentos. Muitos estudos têm
relatado grande potencial de
combinar epidrogas juntamente com
quimioterapia ou imunoterapia,
ambos in vitro e em ensaios clínicos
apresentaram maior indução de
apoptose em comparação com cada
composto sozinho e inibição do
crescimento tumoral em
camundongos.
Fonte: Miranda Furtado CL, Dos Santos Luciano MC, Silva
Santos RD, Furtado GP, Moraes MO, Pessoa C. Epidrugs:
targeting epigenetic marks in cancer treatment. Epigenetics.
2019;14(12):1164-1176.
doi:10.1080/15592294.2019.1640546
Epidrogas na prática clínica

Efeitos da terapia com drogas moduladoras dos estados epigenéticos associadas com quimioterápicos
convencionais no tratamento de tipos específicos de camundongos.
Fonte: Miranda Furtado CL, Dos Santos Luciano MC, Silva Santos RD, Furtado GP, Moraes MO, Pessoa C. Epidrugs: targeting epigenetic marks in cancer treatment.  Epigenetics.
2019;14(12):1164-1176. doi:10.1080/15592294.2019.1640546
Epidrogas na prática clínica
Efeitos da terapia com drogas moduladoras
dos estados epigenéticos induzem a
diferenciação de células tronco
mesenquimais em osteoblastos através da
modificação do padrão epigenético inicial.
A elucidação de mecanismos que controlam a
diferenciação celular é útil para o avanço de
terapias com células tronco e também no
controle de doenças como o câncer que
comumente altera vias de diferenciação
celular e processos biológicos da célula.
Fonte: Ghorbaninejad M, Khademi-Shirvan M, Hosseini S, Baghaban
Eslaminejad M. Epidrugs: novel epigenetic regulators that open a new
window for targeting osteoblast differentiation. Stem Cell Res Ther.
2020;11(1):456. Published 2020 Oct 28. doi:10.1186/s13287-020-01966-3
Epidrogas na prática clínica
O papel central dos mecanismos epigenéticos induzidos
pelo AntiGan contra as marcas do câncer. Modificações
epigenéticas como metilação de DNA, modificações de
histona e RNAs não codificantes podem ser
remodeladas por proteínas de galectina (congerina I e
II) como fatores-chave para amenizar marcas
patológicas no câncer. Essas características são
influenciadas por processos como instabilidade
genômica e mutação e inflamação promotora de
tumores, que por sua vez levam a alterações em
mecanismos epigenéticos. AntiGan aumentou
apoptose e reduziu a viabilidade celular e a expressão
COX-2 e IL-17 em linhas celulares de carcinoma
hepatocelular (HepG2) e carcinoma colorretal
(HCT116). AntiGan também regulamentou a metilação
de DNA e a atividade e expressão SIRT, indicando que o
AntiGan é uma epidroga contra células tumorais.

Fonte: Martínez-Iglesias O, Carrera I, Naidoo V, Cacabelos R. AntiGan: An

Epinutraceutical Bioproduct with Antitumor Properties in Cultured Cell Lines. Life
(Basel). 2022;12(1):97. Published 2022 Jan 10. doi:10.3390/life12010097