INFECES FNGICAS EM TERAPIA INTENSIVA

DISCUSSO DE CASOS CLNICOS

Dr. Haggas da Silveira Fernandes Unidade de Choque Hospital Beneficncia Portuguesa SP

CASO CLNICO No. 1 Descrio do caso

A.R.N. , 28 A, MAS, B, NATURAL: Anpolis GO 18/10/2004: Tx Heptico intervivos 15/11/2004: Re Tx Heptico doador cadver. POI na Unidade de Choque do Hosp. Beneficncia Portuguesa SP Doena de base: Doena de Caroli ( motivo da indicao de Tx de fgado) Permaneceu no hospital todo esse perodo

CASO CLNICO No. 1 Descrio do caso Evoluo com Infeco a esclarecer

O segundo Tx foi de urgncia por trombose de Art. Heptica Deu entrada no CC com quadro de febre a esclarecer. Fez uso de Zinacef. Encontrava-se desde o transplante com cateter central, sendo feito 2 trocas de stio sem evidncia de infeco. Colhidas culturas no pr operatrio do segundo transplante

Fatores de Risco
Transplante Cateter central Uso porlongado de antibiticos de largo espectro Internao hospitalar prolongada

CASO CLNICO No. 1 Diagnstico da Infeco Fngica

No POI do 2 Tx chega UTC recebendo Imipenem e Fluconazol 1 Hemocultura = 13/11/2004: Candida albicans 2 Hemocultura = 16/11/2004: Candida albicans (paciente fazendo febre, leucocitose e instabilidade hemodinmica). Mantido Fluconazol 3 Hemocultura = 23/11/2004: Candida albicans Optado por trocar Fluconazol por Caspofungina (Cancidas)

Tratamento de candidase hematognica - Teraputica inicial

Anfotericina B Fluconazol Caspofungina

convencional ou formulaes lipdicas

Guidelines for treatment of candidiasis - IDSA Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004 38:161-89, 2004

Variveis relevantes na escolha do antifngico para tratamento de candidemia

Estado clnico do paciente Espcie de Candida envolvida C glabrata, C krusei limita fluconazol (se anfo , usar doses altas, maior risco toxicidade) C lusitaniae limita anfotericina B C parapsosis: qual significado clnico de MICs altos para CASPO ??? Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipdica +/++) Necessidade de mudana de dose frente a insuficincia renal Exposio prvia a antifngico (fluco) Experincia com medicao na populao especfica Nenhum estudo randmico com formulaes lipdicas em candidemia

Adaptado do Guidelines for treatment of candidiasis Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004

The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000
Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54

The incidence of sepsis and the number of sepsis-related deaths are increasing, although the overall mortality rate among patients with sepsis is declining Gram positive bacteria and fungal organisms are increasingly common causes of sepsis

The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000
Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54

 Secular Trend of Hospital-Acquired Candidemia among Intensive Care Unit patients in the USA during 1989-1999
BSIs/10000 CVC year
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 89 90 91 92 C. albicans Non-Albicans C

93

94 Year

95

96

97

98

99

Trick et al. Clin Infect Dis 35:627-30, 2002

 Shifting Patterns in the Epidemiology of Nosocomial Candida Infections

David R. Snydman CHEST 2003; 123:500S-503S

The Incidence of candidemia has risen dramatically, and this increase has been accompanied by a shift in the infecting pathogen away from Candida albicans to treatment-resistant non-albicans species

Prophylactic azole antifungals, such as fluconazole, may play an important role not only in the management of candidemia but also in the proliferation of hard-to-treat Candida species

CASO CLNICO No. 1 Escolha do Anti-fngico ESCOLHA DE CANCIDAS

1. Configurado claramente quadro de fungemia em doente imunossuprimido 2. Creatinina de entrada normal.
Em 23/11 dia da terceira hemocultura, creatinina em elevao para 1,6 e oligria (queda do volume urinrio) associada

1. Nvel de tacrolimus srico normal. Enzimas hepticas em queda, USG do enxerto normal

CASO CLNICO No. 1 Escolha do Anti-fngico (cont.)

POR QUE CANCIDAS E NO VORICONAZOL?
1. Na poca no tnhamos tido acesso aos resultados do estudo do Vorico para Candidemia (aprovao recente apenas em pacientes no-neutropnicos) A informao de que o Vorico tem nefrotoxicidade maior que a Caspofungina foi fundamental O doente tambm tinha no dia da escolha do antifngico uma prescrio com 32 itens e como se sabe o Voriconazol tem mais interao medicamentosa que a Caspofungina

2. 3.

Candidase Invasiva (protocolo 014) Eficcia clnica versus 4 principais espcies de Candida
C. albicans
Medicao

C. glabrata

C. paraps

C. tropic

Caspo (101) Anfo-B (109)

23/36 (64%) 34/59 (58%)

10/13 (77%) 8/10 (80%)

14/20 (70%) 10/14 (71%)

17/20 (85%) 10/14 (71%)

Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec 19;347(25): 2020-9 * Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402

Candidase Invasiva (protocolo 014)

Efeitos adversos: achados clnicos

+

p < 0,05 +
23%

30 25

+ 26%

Caspofungina Anfotericina B

% Pacientes com EA

20 15 10 5 0 Calafrios Febre Flebite Taquicardia

5% 10% 7% 4% 5% 2% 0% 10%

Taquipnea

Candidase Invasiva (protocolo 014)

Efeitos adversos: achados laboratoriais

30 25 Caspofungina Anfotericina B
+
+

P < 0,05
+

% Pacientes com EA

23%

23%

20 15 10 5 0
ALT AST 4% 8% 9% 8% 16%

16%

10%

2% Fosf. A

2% Uria

4% Creatinina K

Estudo de Voriconazol em Candidemia Protocolo #150-608

Objetivo do estudo
Comparar a eficcia e a segurana do voriconazol com o regime de anfotericina B convencional IV seguida por fluconazol no tratamento de candidemia em pacientes noneutropnicos

Voriconazol em Candidemia #150-608

Curva de Sobrevida Kaplan-Meier (Populao ITTM)
Mortalidade atribuda (mortes causadas por candidemia)
1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0

foi 10,9% (27/248) no brao voriconazol comparado com 11,5% (14/122) no brao anfotericina B/fluconazol

Probabilidade de sobrevida

Razo de Risco=0,822 95% CI: (0,582, 1,161)

Voriconazol Anfotericina B/fluconazol

Tempo 7 8 (semanas)
6

10 11 12 13 Masterclass Barcelona - 2004

14

Voriconazol em Candidemia #150-608

Tempo at a Primeira HC Negativa (Populao ITTM com HC Positiva no Dia 1)
1. 0

Probabilidade de cultura positiva

0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 12 1 14 1 16 1 18 1 20 2 2 23 2 25 2 27 2 1 3 5 7 9 1 2 4 6 8 Tempo

Voriconazol Anfotericina B/fluconazol

(dias)

CASO CLNICO No. 1

EVOLUO
1. Melhora clnica gradual, revertendo a disfuno cardiovascular em 24 h, melhora da Creatinina aps 4 dias do uso de Cancidas ( chegou a 1,9),saiu de Ventilao Mecnica 48h aps uso da droga e demais medidas clnicas de suporte. 4 Hemocultura (29/11): Negativa. Mantido Cancidas at 14 dias aps essa hemocultura Alta da UTC em 7/12/2004 s 16:20h Retorno em 12/12/2004 com quadro clnico de Sepse Grave Infeco pulmonar por citomegalovirus bito em 4/01/2005 Falncia de Mltiplos rgos

2. 3. 4. 5.

Sumrio e Concluses da Discusso

CASO CLNICO No. 2 DESCRIO DO CASO

H.B. 61 anos, masc. Admisso na UTC BlI em 2/1/2005 s 16:30 Portador de Neoplasia de Vias Biliares em tratamento. Hepatectomia + Derivao Biliar em 30/11/2004. Evoluiu com Abscesso heptico drenado por imagem no sendo liberado do hospital desde a primeira cirurgia. Melhora do quadro clnico importante aps drenagem. Recebeu Ceftriaxone, Metronidazol e Ampicilina. No havia iniciado Quimioterapia ainda Sem outros antecedentes Causa de Admisso na UTI: Piora progressiva da funo renal, rebaixamento do nvel de conscincia Deu entrada na UTC BlI com dor abdominal em Hipocndrio direito, sonolento, desorientado. Ictrico +++/4+. Descorado ++/4+. Taquipneico, taquicrdico, sem febre ou histria recente de hipertermia

Fatores de Risco
Cirurgia Abdominal de Grande Porte Uso porlongado de antibiticos de largo espectro Cateter central

CASO CLNICO No. 2 DESCRIO DO CASO

Exame fsico: alm de detalhes j descritos, edema discreto em membros inferiores, baqueteamento de dedos das mos. Cateter central vindo da enfermaria ( 7 dias) com discreta hiperemia em stio sem secreo Solicitada rotina laboratorial que evidenciou:
Acidose metablica importante, hipernatremia discreta, Potssio normal, Hb = 8,1; Leucograma normal. Uria = 207; Creatinina = 7,7. Coagulograma: AP = 46%, Fibrinognio = 260, TTPA = 49 seg. Albumina = 1,0. TGO = 44, TGP = 10, Bilirrubinas totais e fraes = 13,1(Direta = 6,3, Indireta= 6,8), Fosf. Alcalina = 131 Gama GT = 114

CASO CLNICO No. 2 DESCRIO DO CASO

Conduta inicial: Iniciado hidratao venosa rigorosa, reposio de fatores de coagulao e albumina, em seguida passado cateter venoso central, mantido sem antibiticos.Hipotenso arterial no responsiva a volume iniciado Dopamina. Iniciado suporte ventilatrio no invasivo. No mesmo dia a noite, 2 picos febris. Colhidas hemoculturas, central e perifrica, Urocultura e introduzido em esquema de deescalonamento: Meropenem, Vancomicina e Fluconazol. Caracterizado quadro como Choque Sptico. Em 3/01 Melhora do parmetros hemodinmicos e laboratoriais, incluindo funo renal.Diminuida a dose de Dopamina. Levado para setor de radiologia para Colangiografia Percutnea. Feita drenagem externa de via biliar, colhido material para cultura da bile. Programado CPRE p/ avaliao de anastomose bileo digestiva prvia

RACIONAL PARA A TERAPIA ANTIMICROBIANA E DRENAGEM DO FOCO INFECCIOSO

Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock
Dellinger RP et al.Crit Care Med 2004; 32:858 873

Estratgias Gerais

Estratgias Especficas para a Sepse

Antibioticoterapia Diagnstico Suporte Hemodinmico Estratgia Protetora de Ventilao Mecnica Controle Glicmico Dilise

Early goal-directed therapy Reanimao Volmica precoce Drotrecogina alfa-ativada Corticoterapia em baixas doses

Antibioticoterapia Precoce

Iniciar na primeira hora do diagnstico, aps coleta de culturas

Nivel Evidncia E

Terapia emprica com mais de uma droga contra provvel patgeno, e com boa penetrao no stio de infeco

Nvel Evidncia D

Inadequate Antimicrobial Treatment of Infections

A Risk Factor for Hospital Mortality Among Critically Ill Patients

Nvel de evidncia III

Kollef MH, et al. CHEST 1999; 115:462474

Controle do Foco Infeccioso

Avaliar a necessidade de drenagem de abscesso, debridamento de leso necrotizada infectada ou retirada de foco infeccioso

Nivel Evidncia E

Avaliar o mtodo para controle do foco em relao ao risco benefcio das intervenes

Nvel de Evidncia E

Controle do Foco Infeccioso

Assim que evidenciar a causa da sepse ou choque sptico que necessite de resoluo cirrgica, deve se ter a interveno; aps adequada reanimao

Nvel de Evidncia E

Se a causa da sepse relaciona a cateter venoso, este deve ser removido prontamente

Nvel de Evidncia E

RACIONAL PARA A CONDUTA ANTIFNGICA

FATORES DE RISCO PARA FUNGEMIA:
a) Uso prvio de antibiticos b) Uso de cateter venoso central c) Cirurgia Abdominal

DADOS EPIDEMIOLGICOS
a) Baseado em estudos de vigilncia realizados nos anos 90 C albicans permanece como amostra predominante na maioria dos pases b) Pelos mesmos estudos ainda possvel afirmar que a proporo de cepas sem alto potencial ou resistncia intrnseca para triazis representam 80% de todas Candida sp isoladas em UTIs

Lancet Infect Dis 2003;3:685-702

CASO CLNICO No. 2 DESCRIO DO CASO

4/01: Piora clnica. Febre persistente. Urocultura chega e traz Candida glabrata em seu resultado. Leucograma se mostra com piora progressiva, bem como os nveis de funo renal que haviam melhorado, voltaram a subir. 4/01: Opta-se por trocar Fluconazol por Caspofungina, apesar do isolamento do fungo ter ocorrido em Urocultura. O DOENTE ESTAVA PIORANDO 5/01: Recebemos cultura de lquido biliar Pseudomonas aeruginosa sensvel a Meropenem. Deescalonado antibitico(suspenso Vancomicina). Hemoculturas perifricas: Candida glabrata; Hemocultura central: Candida sp mantido Caspofungina. Trocado stio do cateter central.

RACIONAL PARA A CONDUO DO CASO

Antibioticoterapia Precoce

A maioria dos experts usa o deescalonamento. O doente recebe o antibitico guiado a partir de agora pela evidncia das culturas recebidas

Nivel Evidncia E

Se a presente sndrome for determinada por causa no infecciosa, ATB deveria ser interrompido imediatamente para diminuir o desenvolvimento de resistncia e superinfeces com outros patgenos

Nvel Evidncia E

RACIONAL PARA RETIRADA DO CATETER VENOSO CENTRAL

Presena de cepa de Candida sp em cultura de sangue colhida do cateter Hemocultura perifrica (+) para Candida glabrata 2 amostras. Germes que mais frequentemente se relacionam com infeces de cateter central: Staphylococcus coagulase-negative, Staphylococcus aureus e Candida spp. Uma amostra isolada de hemocultura obtida de cateter central menor especificidade, da a necessidade de coleta de sangue perifrico O uso de fluxogramas clnicos simples, permite uma substancial queda da remoo desnecessria de cateteres removidos

Bart J. et al; Intensive Care Med (2004)20:1073-1080 Beutz et al; Chest (2003)123:854-861 Maki D and Crnich C. Seminars in Respir and Crit Care Med (2003)24:23-36

Fungal Biofilms and Drug Resistance

Jabra-Rizk et al Emerging Infectious Diseases 2004; 10:14-19

Candida biofilms are related to occur on devices such as indwelling intravascular catheters Biofilm-associated Candida show uniform resistance to a wide spectrum of the currently available conventional antifungal agents Classes of antifungal agents, as lipid formulation of amphotericins, and the echinocandins have demonstrated unique antifungal activity against the resistant Candida biofilms

Candidase Invasiva (protocolo 014) Manuseio do CVC

Presena de CVC no perodo basal: 111 pacientes Grupo de caspofungina: 54 pacientes Grupo de anfotericina B: 57 pacientes

Nmero (%) de pacientes com CVC removido/trocado at o dia 3 do estudo: Caspofungina: 41 (76%) pacientes Anfotericina B: 42 (74%) pacientes

RACIONAL PARA A TROCA DO ANTIFNGICO

Evidente piora clnica do paciente Funo renal Principal fator: Dose baixa de Fluconazol devido a funo renal, a princpio no adequada para o tratamento de infeces graves por Candida glabrata. A Caspofungina tem pouca interao medicamentosa e no tem relato de nefrotoxicidade associada.

CASO CLNICO No. 2 DESCRIO DO CASO

6/01: Paciente melhor com queda importante dos nveis de Uria e Creatinina, aumento de volume urinrio, estabilizao dos nveis de Leucograma, melhora das provas de funo heptica. 2 picos febris nas 24h. Vale frisar que estava em ventilao espontnea desde sua internao na UTC com CPAP e agora sem drogas vasoativas. 8/01: Recebemos a informao que o doente no poderia continuar utilizando Caspofungina (problemas alheios a nossa vontade). Tivemos que trocar Caspofungina por Anfotericina B deoxicolato. Evoluo satisfatria. Sem drogas vasoativas. Leucograma melhor. 1 pico febril em 24h.

CASO CLNICO No. 2 DESCRIO DO CASO

8/01: Funo renal estvel com volume urinrio de 750 ml/24h. Discutido com Nefro UF e optado pelo uso de diurticos e tto conservador.
9/01: Apesar de estvel, amanheceu mais edemaciado, com Bal. Hdrico acumulado elevado. Discreta piora da funo renal, piora discreta do padro respiratrio. Optado por passagem de cateter de Shilley para UF = 2000 ml.

CASO CLNICO No. 2 DESCRIO DO CASO

9/01: Aps UF manteve-se estvel, sem drogas vasoativas, em VE com eventuais perodos no CPAP. Febre persistente com discreta piora do Leucograma. Colhida novas culturas incluindo lquido biliar. 10/01: Piora clnica. Febre persistente. Leucocitose. Insuficincia Respiratria. Piora da funo renal. Disfuno cardiovascular com reincio de drogas vasoativas. Intubao orotraqueal no perodo da tarde.Hemodilise sem perdas ( instabilidade hemodinmica) 11/01: Quadro de Choque Sptico, com Disfuno de Mltiplos rgos.

CASO CLNICO No. 2 DESCRIO DO CASO

12/01: Distenso abdominal. Necessidade de novo cateter central para NPT. Aumento das doses de drogas vasoativas. Aumento da necessidade de FiO2. Discutido com MI possibilidade de reintroduo da Caspofungina, negado(Anfo B trata C glabrata) 13/01: Situao clnica no muito diferente da do dia anterior. Todas as culturas chegaram e vieram negativas. 15/01: Piora do Leucograma. Febre persistente. Plaquetopenia. Proteina C Reativa extremamente elevada. A despeito da dilise, funo renal pior. Associado a Dopamina, Noradrenalina. 15/01: USG Abdomem: Nada significativo. Rx trax com padro de Sndrome do Desconforto Respiratrio Agudo

CASO CLNICO No. 2 DESCRIO DO CASO

16/01: Disfuno heptica progressiva. Discutido caso com MI. Piora por conta da infeco em vias biliares, tratada com Meropenem ( germe sensvel) e com drenagem adequada ou piora por conta da candidemia invasiva ? Resposta Anfotericina B inadequada ? Feito relatrio solicitando Caspofungina. Preocupao da equipe de cirurgia com relao a eventual hepatotoxicidade da droga. 17/01: HDA Esofagite hemorrgica. Paciente agnico, mal adaptado ao aparelho, totalmente dependente de drogas vasoativas, FiO2 = 100% - prognstico fechado 18/01: bito

Sumrio e Concluses da Discusso