Herana Multifatorial

Distrofia muscular Duchenne

Estenose Hipertrfica Piloro Diabetes Tuberculose

Gentico

Ambiental

Fenilcetonria

Espinha bfida

Raras Unifatoriais Risco recorrncia mais alto

Comuns Multifatoriais Risco recorrncia mais baixo

Gene = Fator Multifatorial = Polignica

Gene = Fator Multifatorial = Polignica

(Complexa, descontnua) (Quantitativa, contnua) Jorde: na herana multifatorial, temos influncia do ambiente. Na polignica, no.

Doenas monognicas
Gene A Fentipo X

Doenas multifatoriais Fentipo Y

Ambiente gene B

Gene C Gene D

Gentica das doenas comuns

Herana multifatorial Prevalncia ao nascimento: 5% Prevalncia na populao: 60%

Gentica das doenas comuns: Doena de Hirschsprung

Ausncia completa de alguns ou todos os gnglios nos plexos mesentricos e submucosos do clon AUSNCIA DE PERISTALSE 1:5.000 recm-nascidos Apenas um pequeno segmento do clon, todo o clon Pode ser isolado (herana multifatorial) ou associado a outras malformaes congnitas como surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos (Waardenburg).
Do en a RR M Z RR irm os

Sndrome de Waardenburg

Tipos:
I: presena de telecanto (PAX3), 20% tem SNHL II: ausncia de telecanto (20%: MITF), 20% tem SNHL III: malformaes de membros superiores (PAX3) IV: doena de Hirschsprung

Gentica das doenas comuns: Doena de Hirschprung

Mutaes em muitos e diferentes genes podem causar a doena Gene RET - 10q11.2 - tirosina quinase oncogene Ligantes do RET - gdnf Receptor da endotelina B - 13q22 Endotelina 3 - 20q13 Lcus no identificado - 19q31 - aumenta a penetrncia
Do en a RR M Z RR irm os

Gentica das doenas comuns: Outros exemplos

Cncer Obesidade Nveis de colesterol plasmticos Doenas psiquitricas e distrbios comportamentais Alcoolismo Doenas auto-imunes

Do en a RR M Z RR irm os

Gentipo
e 4 4 e4 4 /e ; /e ; e4 4 /e

AD 44 , 4

Controles 44 , 4

Gentica das doenas multifatoriais: caractersticas

No apresentam herana mendeliana clssica Agregao familiar Fatores no genticos desempenham um papel importante

Do en a

RR M Z

RR irm os

Gentica das doenas comuns: como se investiga?

Estudos de agregao familiar:

risco relativo em relao populao em geral

Esquizofrenia Autismo DM tipo4 Crohn

Doena

Gmeos MZ

Irmos

4 4 44 44 4 4 44 4
Do en a RR M Z RR irm os

4 4 44 4 4 4 4 4

Gentica das doenas comuns: como se investiga?

Estudos de adoo
- Prole adotada de pais afetados x no-afetados

Estudos de gmeos:
Monozigticos / dizigticos MZ criados separados

Estudos moleculares: genome scan

anlise de centenas de marcadores polimrficos ao longo do genoma procura de associaes (ligaes gnicas): alelos mais freqentes nos afetados do que nos no afetados
Do en a RR M Z RR irm os

Gentica das doenas comuns: Herdabilidade

Herdabilidade definida como a frao da varincia fenotpica total que causada por genes e , portanto, avalia a medida na qual diferentes alelos em vrios loci so responsveis pela variabilidade em uma determinada caracterstica na populao. h2 = 0 a 1
Do en a RR M Z RR irm os

Herdabilidade
Gene A Fentipo X

Herdabilidade

Fentipo Y

Ambiente Gene B

Gene C Gene D

Herdabilidade

Proporo da varincia fenotpica total de uma caracterstica que causada pela varincia gentica aditiva. h2 : varincia gentica/varincia fenotpica total h2 : varincia em pares DZ - varincia em pares MZ varincia em pares DZ
principalmente ambiental: 0 principalmente gentica: em torno de 1

ou

Estimativas de herdabilidade
(Mueller e Young, 1998) Doena Herdabilidade (%) Esquizofrenia 85 Asma 80 Espondilite anquilosante 70 Hipertenso essencial 62 Luxao congnita de quadril 60 lcera pptica 37 Cardiopatia congnita 35

Herana Multifatorial sem Limiar

o tipo de herana da maioria das caractersticas no-patolgicas e que distinguem uma pessoa da outra:
cor da pele, cabelos, olhos permetro ceflico altura

Herana Multifatorial sem Limiar

Distribuio contnua normal (Gaussiana) Regresso para a mdia

(caractersticas contnuas)
N
Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1

Herana sem limiar

A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 A 1/0, B 0/0 A 0/1, B 0/0 A 0/0, B 1/0 A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 1/0, B 1/0 A 1/0, B 0/1 A 0/1, B 1/0 A 0/1, B 0/1 A 0/1, B 1/1 A 1/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/0, B 1/1

150

160 170 Altura (em cm)

180

A 1/1, B 1/1

190

Herana Multifatorial com Limiar

o tipo de herana da maioria das malformaes congnitas isoladas:

Falconer, 1965 a susceptibilidade de determinada condio tem distribuio normal a expresso do fentipo anormal determinada por um limiar

(caractersticas descontnuas)
N

Herana com limiar

Limiar

Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 Doena se risco > ou = 2

A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 A 1/0, B 0/0 A 0/1, B 0/0 A 0/0, B 1/0 A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 1/0, B 1/0 A 1/0, B 0/1 A 0/1, B 1/0 A 0/1, B 0/1 A 0/1, B 1/1 A 1/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 1/1

1 2 3 Risco herdado (susceptibilidade)

(caractersticas descontnuas)
N Limiar sexo masculino Limiar sexo feminino
Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1
A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 A 1/0, B 0/0 A 0/1, B 0/0 A 0/0, B 1/0 A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 1/0, B 1/0 A 1/0, B 0/1 A 0/1, B 1/0 A 0/1, B 0/1 A 0/1, B 1/1 A 1/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 1/1

Herana com limiar

1 2 3 Risco herdado (susceptibilidade)

Risco de Recorrncia
O RR proporcional gravidade da malformao. O RR maior quando o probando do sexo menos afetado.

Risco de recorrncia
A melhor estimativa do RR o risco emprico, que simplesmente o RR observado em famlias semelhantes, para o mesmo grau de parentesco.

Risco de recorrncia

A freqncia do fentipo entre os familiares superior freqncia populacional, mas o RR inferior ao dos fentipos mendelianos:
Fenda labial +/- palato fendido:

f populao em geral: 0,1% f em irmos: 5%

Risco de recorrncia

O RR aumenta de acordo com o nmero de familiares afetados. O RR bem mais baixo para parentes de segundo grau, mas declina menos rapidamente para parentes mais afastados:
Luxao congnita de quadril (RR): parentes de primeiro grau (5%), segundo grau (0,6%), terceiro grau (0,4%)

Risco de recorrncia

O RR aumentado quando os pais so consangneos. O RR para parentes de primeiro grau aproximadamente a raiz quadrada da freqncia populacional.

Gentica das doenas comuns: Como aconselhar? 1.O risco de recorrncia maior para parentes em 1o. grau, diminuindo muito para parentes mais afastados 2. O melhor risco calculado o emprico

interessante colocar para o paciente como mltiplos do risco para a populao

Do en a RR M Z RR irm os

Gentipo
e 4 4 e4 4 /e ; /e ; e4 4 /e

AD 44 , 4

Controles 44 , 4

Gentica das doenas comuns: Como aconselhar?

3. O risco de recorrncia emprico aumenta:
com

a presena de mais de um familiar afetado com formas mais graves ou de incio mais precoce para afetados do sexo com menor prevalncia da doena casamento consangneo
Gentipo
Do en a RR M Z RR irm os

AD 44 , 4

Controles 44 , 4

e 4 4 e4 4 /e ; /e ; e4 4 /e