Ciclo Celular e Divisão

Celular
(Mitose e Meiose)
Fernanda Machado Barbieri
Disciplina de Genética,
Evolução e Biologia Molecular
Setembro de 2005
 CICLO
CELULAR
• Eventos que preparam e realizam a
divisão celular
• Mecanismos responsáveis pelo
crescimento e desenvolvimento
• Células somáticas  célula duplica
seu material genético e o distribui
igualmente para duas células-filhas
• Processo contínuo dividido em 2 fases
principais:
– INTÉRFASE
– MITOSE
 CICLO
CELULAR
• Célula encaminhada à progressão no ciclo
por mecanismos de regulação relacionados
a
• crescimento
• multiplicação
• diferenciação celular
• condição de latência.
• Falhas nos mecanismos  célula pode ser
• encaminhada para apoptose (morte
celular programada)
• desenvolvimento tumoral
 CICLO
CELULAR
Fases do Ciclo:
 G1: 12 horas
 S: 7 a 8 horas
 G2: 3 a 4
horas
 M: 1 a 2
horas
 Total: 24
horas
 CICLO
CELULAR
• Sinais químicos que controlam o ciclo
provêm de fora e de dentro da célula
• Sinais externos:
> Hormônios
> fatores de crescimento
• Sinais internos são proteínas de 2
tipos:
> ciclinas
> quinases (CDKs)
 CICLO CELULAR
Fatores de Crescimento
• Fatores de crescimento liberados ligam-se
a receptores de membrana das células alvo
• Complexo receptor-ligante ativa produção
de sinalizadores intracelulares
• Sinalizadores ativam cascata de
fosforilação intracelular, induzindo a
expressão de genes
• Produto da expressão destes genes 
componentes essenciais do Sistema de
Controle do Ciclo celular (composto por
CDKs e Ciclinas)
 CICLO CELULAR
Intérfase
• Fase mais demorada (90% a 95% do
tempo total gasto durante o ciclo)
• Atividade biossintetica intensa
• Subdividida em: G1, S e G2
• O Ciclo pode durar algumas horas
(células com divisão rápida, ex:
derme e mucosa intestinal) até
meses em outros tipos de células
 CICLO CELULAR
Intérfase

• Alguns tipos de células (neurônios e

hemácias) não se dividem e
permanecem paradas durante G1 em
uma fase conhecida como G0
• Outras entram em G0 e após um dano
ao órgão voltam a G1 e continuam o
ciclo celular (ex: células hepáticas)
 CICLO CELULAR
Intérfase
G1
• Intensa síntese de RNA e proteínas
• aumento do citoplasma da célula-
filha recém formada
• Se refaz o citoplasma, dividido
durante a mitose
• Cromatina não compactada e não
distinguível como cromossomos
individualizados ao MO
• Pode durar horas ou até meses
• Inicia com estímulo de crescimento
e posterior síntese de ciclinas que
 CICLO CELULAR
Intérfase
G1
• Ciclinas ligadas às quinases vão agir
no complexo pRb/E2F, fosforilando a
proteína pRb
• Depois de fosforilada, libera o E2F,
ativa a transcrição de genes que
geram produtos para que a célula
progrida para a fase S
• Se pRb não for fosforilada, permanece
ligada ao E2F  não progressão do
ciclo celular
 CICLO CELULAR
Intérfase
G1

• Muitos casos de neoplasias malignas

associados a mutações no gene
codificador da pRb
• A proteína pode ficar
permanentemente ativa,
estimulando a célula a continuar a
se dividir
 CICLO CELULAR
Intérfase
Fase S
• Duplicação do DNA
• aumenta a quantidade de DNA polimerase
e RNA;
• Mecanismos responsáveis pela progressão
da célula ao longo da fase S e para G2 
não estão muito claros
• Complexo ciclinaA/Cdk2 importante função
antes da síntese de DNA, fosforilando
proteínas envolvidas na origem de
replicação do DNA
• Fator Promotor da Mitose (MPF ou
ciclinaB/cdc2), protege a célula de
segunda divisão no DNA até que entre na
 CICLO CELULAR
Intérfase
G2
• Tempo para o crescimento celular e para
assegurar completa replicação do DNA
antes da mitose
• Pequena síntese de RNA e proteínas
essenciais para o início da mitose
• Inicia-se a condensação da cromatina para
que a célula possa progredir para a mitose
• Há checkpoints exercidos pelo MPF, que
está inativo durante quase toda a fase G2,
mas quando ativado encaminha a célula à
mitose
 Controle do Ciclo
Celular
• Regulado para parar em pontos
específicos onde são feitos os reparos
• Proteínas endógenas funcionam como
pontos de controle  garantem
ocorrência adequada dos eventos
relacionados ao ciclo
• São reconhecidos estes checkpoints:
– Em G1 antes da célula entrar na fase S
– Em G2 antes da célula entrar em mitose
– E checkpoint do fuso mitótico
 Controle do
Ciclo Celular
Controladores negativos
– CKIs (Inibidores de Cdk): proteínas
que interagem com Cdks,
bloqueando sua atividade de
quinase
– Complexo ubiquitina de
degradação de proteína: degrada
ciclinas e outras proteínas para
promover a progressão do ciclo
celular
 Controle do Ciclo
Celular
Checkpoint G1-S
• Principal controlador: p53
• Freqüentemente alvo para mutações
em um grande número de patologias
• Perda de expressão  aumento da
proliferação celular
• Transcrição do gene da quinase p21
= bloqueio do complexo que fosforila
pRb = pára a progressão do ciclo =
reparo do DNA ou morte celular
programada
 Controle do Ciclo
Celular
CKI p27

• Atua ao término de G1 e bloqueia a

atividade de quinase do complexo
ciclinaE/Cdk2, causando parada no
ciclo celular
 Controle do Ciclo
Celular
Checkpoint G2-M
• As ciclinas mitóticas ligam-se a
proteínas CdK formando MPF que é
ativado por enzimas e desencadeiam
eventos que levam a célula a entrar
em mitose.
• O complexo é desfeito pela
degradação da ciclina quando a célula
esta entre a metáfase e anáfase
induzindo a célula a sair da mitose.
 Controle do Ciclo
Celular
Checkpoint do fuso
mitótico
• Monitora a ligação dos cromossomos aos
microtúbulos do fuso mitótico
• Garante a segregação idêntica do material genético
entre as células-filhas
• Preservar a integridade do genoma em nível
cromossômico
 CONTEÚDO DE
DNA
• Célula diplóide inicia a mitose  46
cromossomos e conteúdo de DNA de 4C
(cada cromossomo é formado por
duas moléculas de DNA unidas pelo
centrômero)
• Final da mitose  células-filhas
apresentam também 46 cromossomos,
porém um conteúdo de DNA de 2C
MITOSE
 MITOSE

• Conceito: divisão de células

somáticas, pela qual o corpo cresce,
diferencia-se e efetua a regeneração
dos tecidos
• As células-filhas recebem conjunto
de informações genéticas (idêntico
ao da célula parental)
• O número diplóide de cromossomos
é mantido nas células filhas
 MITOSE
Fases

 Prófase
 Prometáfase
 Metáfase
 Anáfase
 Telófase
 MITOSE
Prófase
• Cromatina condensa-se em cromossomos
definidos, ainda não visíveis ao
microscópio óptico
• Cada cromossomo  duas cromátides-
irmãs conectadas por um centrômero, em
cada cromátide será formado um
cinetócoro (complexos protéicos
especializados)
• Os microtúbulos citoplasmáticos são
desfeitos e reorganizados no fuso mitótico,
irradiando-se a partir dos centrossomos à
medida que estes migram para os pólos da
célula
MITOSE
Prófase

 Início da
Prófase

 Final da
Prófase
 MITOSE
Prometáfase
• Fragmentação do envoltório nuclear
e movimentação do fuso mitótico
• Microtúbulos do fuso entram em
contato com os cinetócoros, que se
fixam a alguns microtúbulos
• Os microtúbulos que se ligam aos
cinetócoros  microtúbulos do
cinetócoro, tencionam os
cromossomos, que começam a
migrar em direção ao plano
equatorial da célula
 MITOSE
Prometáfase
 MITOSE
Metáfase
• Cromossomos  compactação
máxima, alinhados no plano
equatorial da célula pela ligação dos
cinetócoros a microtúbulos de pólos
opostos do fuso
• Como os cromossomos estão
condensados, são mais visíveis
microscopicamente nessa fase
MITOSE
Metáfase
 MITOSE
Anáfase
• Inicia com a separação das
cromátides irmãs (divisão
longitudinal dos centrômeros)
• Cada cromátide (cromossomo filho)
é lentamente movida em direção ao
pólo do fuso a sua frente
MITOSE
Anáfase

 Início da Anáfase

 Fim da
Anáfase
 MITOSE
Telófase
• Cromossomos
filhos estão
presentes nos dois
pólos da célula
• Inicia-se a
descompactação
cromossômica,
desmontagem do
fuso e
reorganização dos
envoltórios
nucleares ao redor
dos cromossomos
filhos
 MITOSE
• Clivagem do
Citocinese
citoplasma (processo
começa durante a
anáfase)
• Sulco de clivagem no
meio da célula, que
vai aprofundando-se
• Separação das duas
células filhas
 MITOSE
Citocinese
MEIOSE
 MEIOSE
• Células germinativas  inicia com
uma célula diplóide e termina em 4
células haplóides geneticamente
diferentes entre si
• Na meiose há a preservação do
número cromossômico diplóide nas
células humanas (gametas formados
número haplóide)
• Tem uma única duplicação do
genoma, seguida de 2 ciclos de
divisão: a meiose I e a meiose II
 MEIOSE I

• Divisão reducional = são

formadas duas células
haplóides a partir de uma
diplóide
• Obtenção do número de
cromossomos haplóide,
mas com conteúdo de
DNA ainda duplicado
 MEIOSE I
Prófase I
Os cromossomos condensam-se
continuamente
Subfases:
• Leptóteno
• Zigóteno
• Paquíteno
• Diplóteno
• Diacinese
 MEIOSE I
Prófase I
Leptóteno

•  grau de compactação da
cromatina
• Nucléolo vai desaparecendo
• Cromossomos formados por 2
cromátides-irmãs (2 moléculas de
DNA idênticas)
 MEIOSE I
Prófase I
Zigóteno
• Pareamento preciso dos homólogos
(cromossomos materno e paterno do par) =
SINAPSE
• Formação de 23 BIVALENTES (cada
bivalente = 2 cromossomos homólogos com
2 cromátides cada = tétrade = 4 cromátides)
• Os cromossomos X e Y não são homólogos,
mas possuem regiões homólogas entre si

•
 MEIOSE I
Prófase I
Zigóteno

• Formação de estruturas
fundamentais para a continuidade da
meiose - COMPLEXO
SINAPTONÊMICO e NÓDULOS DE
RECOMBINAÇÃO, importantes para a
próxima fase da Prófase I
 MEIOSE I
Prófase I
Paquíteno
• Sinapse completa e as cromátides estão
em posição para permitir o crossing-over
(troca de segmentos homólogos entre
cromátides não-irmãs do par de
cromossomos homólogos)
• Homólogos devem se manter unidos pelo
complexo sinaptonêmico para ocorrer
crossing-over
• Crossing-over  formação dos QUIASMAS =
locais de troca física de material genético
 MEIOSE I
Prófase I
Diplóteno
• Desaparece o CS
• Os dois componentes de cada bivalente
começam a se repelir
• Cromossomos homólogos se separam,
mas centrômeros permanecem unidos e
conjunto de cromátides-irmãs continua
ligado
• Os 2 homólogos de cada bivalente
mantêm-se unidos apenas nos quiasmas
(que deslizam para as extremidades
devido à repulsão dos cromossomos)
 MEIOSE I
Prófase I
Diacinese

• Cromossomos atingem condensação

máxima
• Aumenta a separação dos
homólogos e a compactação da
cromatina.
 MEIOSE I
Metáfase I
• Membrana nuclear
desaparece; forma-se o
fuso
• Cromossomos pareados
no plano equatorial (23
bivalentes) com seus
centrômeros orientados
para pólos diferentes
 MEIOSE I
Anáfase I
• Os 2 membros de cada bivalente se
separam = separação quiasmática
(disjunção), os centrômeros permanecem
intactos
• O número de cromossomos é reduzido a
metade = haplóide
• Os conjuntos materno e paterno originais
são separados em combinações aleatórias
• Anáfase I é a etapa mais propensa a erros
chamados de não-disjunção (par de
homólogos vai para o mesmo pólo da
célula)
MEIOSE I
Anáfase I
 MEIOSE I
Telófase I
• Os 2 conjuntos
haplóides de
cromossomos se
agrupam nos pólos
opostos da célula
• Reorganização do
nucléolo,
descondensação da
cromatina e
formação do
envoltório nuclear
 MEIOSE I
Citocinese
• Célula divide-se em 2 células-filhas
com 23 cromossomos cada, 2
cromátides em cada cromossomo, =
conteúdo 2C de DNA em cada célula-
filha
• Citoplasma é dividido de modo igual
entre as duas células filhas nos
gametas formados pelos homens
 MEIOSE I
Intérfase

• Fase breve
• Sem fase S ( = não há duplicação do
DNA)
 MEIOSE II

• Semelhante à mitose comum,

diferença = número de
cromossomos da célula que entra
em meiose II é haplóide
• O resultado final são 4 células
haplóides, cada uma contendo 23
cromossomos com 1 cromátide cada
(divisão equacional)
 MEIOSE II
Prófase II
• Compactação da
cromatina
• Desaparecimento da
membrana nuclear
• Microtúbulos se ligam
aos cinetócoros e
começam a mover os
cromossomos para o
centro da célula
 MEIOSE II
Metáfase II

• Os 23
cromossomos
com 2 cromátides
cada se alinham
na placa
metafásica
 MEIOSE II
Anáfase II

• Separação
centromérica
• Cromátides-irmãs
se movem para os
pólos opostos
 MEIOSE II
Telófase II
• Migração das
cromátides-
irmãs para os
pólos opostos
• Reorganização
do núcleo
 MEIOSE II
Citocinese
• 4 células com
número de
cromossomos e
conteúdo de
DNA haplóide
(23
cromossomos e
1C de DNA)
RESULTADOS DA MEIOSE
• Proporciona 3 fontes de variabilidade
genética:
1) Segregação ao acaso dos cromossomos
homólogos – 223 combinações (mais de 8
milhões), pois cada gameta recebe apenas
1 de cada par de homólogos
2) Segregação ao acaso dos cromossomos
3) Crossing-over – cada cromátide contém
segmentos provenientes dos 2 membros
do par de cromossomos parentais
RESULTADOS DA MEIOSE
• Um crossing-over em 1 bivalente forma 4
cromossomos diferentes
• Acredita-se que o crossing-over evoluiu como
um mecanismo para aumentar a variação
genética
• Início Meiose: 1 cromossomo = 2 moléculas
de DNA idênticas, de dupla hélice (2
cromátides-irmãs), unidas pelo centrômero:
 46 cromossomos  4C – 2n
• Final Meiose I: 1 cromossomo = 2 cromátides-
irmãs:  23 cromossomos  2C – n
• Final Meiose II: 1 cromossomo = 1 cromátide
(1 molécula de DNA):  23 cromossomos  C
–n
 Informações sobre
Gametogênese
• Os ovócitos primários entram em meiose I e
ficam parados em prófase I da meiose I até
a puberdade;
• Entra em meiose II, pára na metáfase II, e é
finalmente completada na época da
fertilização
• Gestações em idade avançada estão mais
sujeitas a malformações, pois, este ovócito
ficou um período maior de tempo exposto a
risco de mutações do que um ovócito de
uma mulher mais jovem
 Informações sobre
Gametogênese

• Nos gametas formados pelas

mulheres, quase todo o citoplasma
vai para uma célula filha, que depois
irá formar o ovócito. As outras
células filhas tornam-se glóbulos
polares, uma pequena célula que se
degenera