Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Toxicologia de Frmacos
Toxicologia
Efeitos nocivos decorrentes das interaes de substncias qumicas com o organismo
Toxicologia
Avalia leses causadas pelo toxicantes Investiga mecanismos envolvidos Identificar e quantificar substncias txicas Medidas de preveno Teraputica pacientes intoxicados
Toxicologia
Toxicidade
No existem substncias atxicas Substncia qumica segura Substncia qumica que no possa ser usada
Toxicologia
Intoxicao por medicamentos 1o lugar notificaes de agravo sade 3a causa de bito (Brasil) 30% internaes hospitalares Crianas e idosos
Toxicologia
Intoxicao por medicamentos Iatrognica Acidental Politerapia Reao adversa a medicamento Suicida
Toxicologia
Agente Txico, Toxicante, Xenobitico Toxicante, Causar dano a um sistema biolgico Alterando sua funo Morte
Toxicologia
Determinao da Toxicidade
Toxicologia
Conceitos Importantes
DL 50 Mede mortalidade Toxicidade subletal e a longo prazo Variao entre espcies No mede reaes idiossincrsicas
Toxicologia
Conceitos Importantes
DE 50 ndice Teraputico - Margem de Segurana = DL 50 / DE 50 IT Benzodiazepnicos > IT Barbitricos IT Talidomida
Toxicologia
Conceitos Importantes
Mutagnese Agentes Qumicos - Modificao do DNA Mutao Carcinognese Seqncia de DNA codifica protena (crescimento)
Toxicologia
Carcingenos
Substncias radioativas, poluentes ambientais, cigarro, drogas Drogas: reposio hormonal (CA mama), ciclofosfamida (CA bexiga), imunossupressores (linfomas)
Toxicologia
Teratognese
Malformaes desenvolvimento fetal 1920 - Radiao X 1940 Rubola 1960 - Talidomida
Toxicologia
Teratognese
70% - fator causal desconhecido 1% - substncias qumicas Efeitos sociais e econmicos
Determinao da Toxicidade
Testes in vitro Testes em animais para carcinogenicidade Testes de toxicidade sobre sistema reprodutor
Teratgenos definidos
Talidomida Agentes Citotxicos (ciclofosfamida, mercaptopurina) Retinides (Etretinato) Metais (Pb) Drogas antiepilticas (fenitona, carbamazepina) Antiemticas
Toxicologia
Talidomida
Sedativo, hipntico e anti-emtico anti Focomelia Novas indicaes: hansenase
Vtimas da Talidomida
Toxicologia
Desastre da talidomida Protestos pblicos no mundo inteiro Estabelecimento de jurisdies para regulamentar novas drogas e desenvolvimento de condutas mais rigorosas nos testes pr-clnicos pr-
Toxicologia
Toxicidade - Fatores
Freqncia de exposio Durao de exposio Intensidade da exposio
Toxicologia
Toxicidade Freqncia e durao
Aguda: exposio rpida ou prolongada Aguda: Subcrnica Crnica: contato repetido e longos Crnica: perodos
Toxicologia
Toxicidade - Intensidade
Leve Incmodo, sem afetar atividade normais Sem suspenso do medicamento ou tto especfico
Toxicologia
Toxicidade - Intensidade
Moderada Desconforto afeta atividades de rotina Sem risco para sade Modifica teraputica, tto especfico
Toxicidade - Intensidade
Grave Incapacidade persistente de desempenhar atividades de rotina (m formao congnita) Suspenso do medicamento, tto especfico, hospitalizao ou prolonga hospitalizao prvia
Toxicologia
Intoxicao
Processo patolgico Substncias qumicas Alteraes bioqumicas no organismo Sinais / Sintomas Exames Laboratoriais
Toxicologia
Intoxicao Fatores
Meio ambiente Frmaco Indivduo
Toxicologia
Fatores dependentes do meio ambiente
Luz: Fototoxicidade ou fotoalergia Urticria, eritema, ppulas, leses eczematosas Beta-lactmicos, sulfonamidas, Betatetraciclinas, amiodarona, DAINES, anticonvulsivantes
Fototoxicidade ou Fotoalergia
ERITEMA
URTICRIA
Toxicologia
Fatores dependentes do meio ambiente
Temperatura, presso atmosfrica, altitude Alteraes fisiolgicas: oxigenao tecidual
Toxicologia
Fatores dependentes do meio ambiente
Toxinas ambientais (poluentes, pesticidas) Indutores enzimticos (P450) Rpida biotransformao Ineficcia teraputica ou toxicidade
Toxicologia
Principais grupos de drogas 1o lugar: analgscicos/antitrmicos /antiinflamatrios 2o lugar: antidepressivos, anticonvulsivantes 3o lugar: cardiovasculares (digitlicos)
Toxicologia
Principais grupos de drogas
Dipirona: agranulocitose, nefrite intersticial, hepatite, vasculite, reaes cutneas AAS: salicilismo, sangue oculto fezes, sndrome de Reye Paracetamol: hepatotoxicidade, nefrotoxicidade
Toxicologia
Fatores dependentes do frmaco
Dose padronizada Resposta quanti e quali diferentes 1. Forma farmacutica 2. Propriedades fsico-qumicas fsico3. Estabilidade 4. Desenvolvimento de tolerncia
Toxicologia
Fatores dependentes do frmaco
Forma farmacutica Diferenas na biodisponibilidade Grau de desintegrao, dissoluo, liberao PA Veculos (oleosos, alcolicos), agentes agregantes, desagregantes
Toxicologia
Fatores dependentes do frmaco 1937 (EUA): 107 mortes devidas ao excipiente dietilenoglicol utilizado no xarope de sulfanilamida 1954: morte de 100 pessoas devido ingesto de medicamento para tratar furunculose que continha em sua composio estanho
Toxicologia
Fatores dependentes do frmaco
Propriedades fsico-qumicas fsico Sabor, pureza dos componentes, lipossolubilidade, grau de ionizao Interao com receptores (seletividade)
Toxicologia
Fatores dependentes do frmaco
Estabilidade Fatores intrnsecos (veculos, excipientes, interao com outros frmacos) Fatores extrnsecos (temperatura, luminosidade, umidade, ar atmosfrico)
Toxicologia
Estabilidade
Interao com outros frmacos Aumento da Toxicidade: Diurticos (K+) toxicidade dos glicosdeos Efedrina (IMAO) Warfarin (aspirina)
Toxicologia
Estabilidade
Interao com outros frmacos - ABSORO Absoro de frmacos retardada ATROPINA Absoro de frmacos acelerada METOCLOPRAMIDA
Toxicologia
Estabilidade
Interao com outros frmacos METABOLISMO Indutores enzimticos (barbitricos, etanol, rifampicina) Reduz eficcia, tolerncia ou toxicidade
NAPBI GSH
GSGS-Composto reativo
+ Clulas Hepticas
e Renais
Composto inativo
Toxicologia
Estabilidade
Interao com outros frmacos METABOLISMO Inibidores enzimticos (cetoconazol) Cetoconazol x Terfenadina taquicardia ventricular
Toxicologia
Fatores dependentes do paciente
Raa, i idade, sexo, caractersticas genticas Estados fisiolgicos e patolgicos Estado nutricional, hbitos (lcool, fumo) Fatores associados ao esquema teraputico Reaes alrgicas e idiossincrasia
Toxicologia
Fatores dependentes do paciente
Raa Amarela x branca metabolismo do etanol: +++ acetaldedo (rubor, palpitaes) Amarela x branca: +++ sensveis ao propranolol
Toxicologia
Fatores dependentes do paciente
Idade Recm-nascidos x idosos Recm Imaturidade e degenerescncia orgnica e funcional do rim e fgado +++ gordura, co-morbidade, polifarmcia co-
Toxicologia
Fatores dependentes do paciente
Recm-nascidos Recm Filtrao glomerular 20% adulto: > vida Gentamicina ( vida 18h x 1-4h adulto) 1-
Toxicologia
Fatores dependentes do paciente
Recm-nascidos Recm Enzimas metabolismo heptico: baixa atividade Cloranfenicol (beb cinzento) Prematuros ictricos sulfonamidas Kernicterus
Toxicologia
Fatores dependentes do paciente
Prematuros ictricos Kernicterus Sulfonamidas deslocam bilirrubina Metabolismo ineficiente Bilirrubina atravessa BHE Colorao dos gnglios da base Coreoatetose distrbio do movimento
Toxicologia
Fatores dependentes do paciente
Idoso Enzimas metabolismo heptico: atividade declina + > gordura = > vida Benzodiazepnicos (diazepam): > confuso mental Anti-hipertensivos: > hipotenso Anti-
Toxicologia
Fatores dependentes do paciente
Sexo (Mulher) Menor massa coroporal Maior % gordura Menor metabolismo heptico
Toxicologia
Fatores Genticos
Genes influenciam farmacocintica e farmacodinmica Diferena na metabolizao (gmeos)
Fatores Genticos
Tipos de distribuio modal das variabilidades genticas - Unimodal Metabolismo do AAS
Fatores Genticos
Tipos de distribuio modal das variabilidades genticas Bimodal Potencialidades metabolizadoras distintas
Fatores Genticos
Variao gentica mudana toxicidade Enzima N-acetil-transferase N-acetil Catalisa acetilao de drogas Acetilao rpida x acetilao lenta Isoniazida, dapsona, fenitona, sulfonamidas, hidralazina
Fatores Genticos
Variao gentica mudana toxicidade Isoniazida Acetiladores lentos = vida 140-200 140 Acetiladores rpidos = vida 40-80 40 Neuropatia perifrica acetiladores lentos Hepatotoxicidade acetiladores rpidos
Toxicologia
Fatores Genticos
Colinesterase atpica 1/3000 indivduos falha na inativao da succinilcolina Bloqueio NM prolongado
Toxicologia
Fatores Genticos
Deficincia de glicose 6-fosfato 6 Dficit de glutationa Acmulo de substratos oxidantes Estresse oxidativo leso membrana eritrcitos - hemlise
Drogas que aumentam risco de hemlise na deficincia de G6PD DIPIRONA DAPSONA SULFONAMIDAS CIDO NALIDXICO
Toxicologia
Estados fisiolgicos
Gravidez > volume sanguneo, > volume de distribuio Metabolizao enzimtica alterada Aumenta excreo urinria
Toxicologia
Estados fisiolgicos
Gravidez Uso drogas: avaliar risco-benefcio risco Diurticos: reduz perfuso placentria (atraso desenvolvimento fetal)
Estados Patolgicos
Insuficincia renal = reteno de Na = > volume sanguneo = > volume de distribuio Insuficincia heptica Cardiopatia (<DC, < fluxo sanguneo heptico) Enxaqueca, neuropatia diabtica (estase gstrica = lentifica absoro frmaco)
Toxicologia
Fatores associados ao esquema teraputico Erro na posologia Polimedicao Sinergismo, antagonismo, induo enzimtica
Farmacovigilncia
Farmacovigilncia
Cincia relativa a deteco, avaliao, compreenso e preveno dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos (OMS, 2002)
Farmacovigilncia
Frmaco registrado e comercializado: Ensaios pr-clnicos: in vitro e animais prperfil fsico-qumico, toxicologia, teratognese fsico Ensaios clnicos: seres humanos eficcia, dose segura, possveis efeitos indesejveis
Farmacovigilncia
Limitaes dos ensaios clnicos Nmero de indivduos Durao do ensaio Grupos populacionais excludos Politerapia no considerada Diferenas tnicas
Farmacovigilncia
Regulao de Pesquisas Clnicas Principal preocupao no desenvolvimento de um novo medicamento: SEGURANA Segurana ps-comercializao psImportante na introduo de medicamentos recentemente aprovados e na reviso do perfil de segurana dos medicamentos mais antigos disponveis
Farmacovigilncia
Avalia segurana dos medicamentos na fase de comercializao, sob as condies de utilizao na prtica clnica, na comunidade Notificao
Orientar voluntrio Comunicar patrocinador dentro de 24 horas Estabelecer possvel relao causal com o medicamento em estudo Relatar ao CEP Relatar s instncias regulatrias
Farmacovigilncia Fase IV Farmacovigilncia Cisaprida - complicaes cardacas e morte Cerivastatina - rabdomilise e morte Rofecoxib - complicaes cardacas
Obrigada