Rev.bras.hematol.hemoter.

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Canado R.D. et al

Reviso/ Review

Anemia de Doena Crnica

Rodolfo D. Canado 2 Carlos S. Chiattone
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Anemia de Doena Crnica (ADC) usualmente definida como a anemia que ocorre em distrbios infecciosos crnicos, inflamatrios ou doenas neoplsicas, e uma das sndromes clnicas mais comuns na prtica clnica. Caracteristicamente, ADC corresponde anemia normocrmica/ normoctica, leve a moderada, e caracteriza-se por hipoferremia na presena de estoques adequados de ferro. Os trs principais mecanismos patolgicos envolvidos na ADC so: diminuio da sobrevida da hemcia, falha da medula ssea em aumentar a produo de glbulos vermelhos para compensar o aumento da sua demanda, e distrbio da mobilizao do ferro de depsito do sistema mononuclear fagocitrio. O papel central dos moncitos e dos macrfagos e o aumento da produo de citocinas mediadoras da resposta imune ou inflamatria, tais como: TNF , INF e IL-1 esto implicados nos trs processos envolvidos no desenvolvimento da ADC. O propsito desse artigo revisar os recentes avanos no entendimento dos aspectos patofisiolgico, diagnstico e teraputico desta sndrome. Rev.bras.hematol.hemoter.,2002,24(2):127-136 Palavras-chave: Anemia de doena crnica, citocinas, fator de necrose tumoral, inteleucina, interferon

Definio e Terminologia
Anemia de Doena Crnica uma sndrome clnica que se caracteriza pelo desenvolvimento de anemia em pacientes que apresentam doenas infecciosas crnicas, inflamatrias ou neoplsicas (1, 2, 3). Essa sndrome tem como aspecto peculiar a presena de anemia associada diminuio da concentrao do ferro srico e da capacidade total de ligao do ferro, embora a quantidade do ferro medular seja normal ou aumentada (2, 4). Por definio, no fazem parte dessa sndrome outras causas de anemia como: perda sangnea, deficincia de ferro, deficincia de folato e/ou vitamina B12, hemlise, mielofitise, doena

renal, doena endcrina e doena heptica, exposio a drogas e/ou toxinas, embora essas causas possam coexistir no mesmo paciente (5). O termo Anemia de Doena Crnica (ADC) foi proposto pela primeira vez por Cartwrigt, em 1966, aps vrios anos estudando o binmio infeco e anemia (6). O termo ADC inapropriado, visto que nem toda doena crnica cursa com anemia e nem toda anemia presente no paciente com doena crnica devido ADC (7). Desde a dcada de 70, vrias denominaes foram propostas como: anemia ferropnica com siderose reticuloendotelial (6), anemia por defeito de reutilizao do ferro (7), anemia hipoferrmica valiosa e

1 - Professor assistente da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo e do Hemocentro da Santa Casa de So Paulo 2 - Chefe da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo e do Hemocentro da Santa Casa de So Paulo Correspondncia para: Rodolfo Delfini Canado Hemocentro da Santa Casa de So Paulo Rua Marqus de It, 579 2 andar. CEP: 01223-001. So Paulo. SP E-mail: rdcan@uol.com.br

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anemia da inflamao (8). Entretanto, at o momento, o termo ADC tem sido utilizado pela maioria dos autores e peridicos nacionais e internacionais.

Tabela 1. Condies patolgicas associadas Anemia de Doena Crnica Infeces Crnicas (fngicas, bacterianas, virais) Tuberculose, bronquiectasia, abcesso pulmonar, pneumonia Endocardite, miocardite, osteomielite, meningite Doena inflamatria plvica Infeco pelo HIV, parvovrus B19 Doenas Inflamatrias Crnicas Artrite reumatide, febre reumtica, lupus eritematoso sistmico Doena de Crohn, sarcoidose Doenas Neoplsicas Linfoma, Mieloma Mltiplo, Carcinoma

Freqncia
ADC a causa mais freqente de anemia em pacientes hospitalizados (9), particularmente quando se analisa pacientes com idade superior a 65 anos, e a segunda causa mais freqente de anemia, aps a anemia por deficincia de ferro. Cash & Sears, analisando pacientes anmicos sem histria de perda sangnea, observaram que 52% dos pacientes estudados preenchiam critrios laboratoriais para o diagnstico de ADC (ferro srico diminudo e aumento da ferritina srica) (10). Em pacientes com artrite reumatide, a freqncia de ADC varia entre 27% e 58% (11), sendo essa freqncia maior nos casos em que a doena de base encontra-se em atividade clnica. Portanto, ADC uma das sndromes clnicas mais comuns na prtica mdica impondo, desta forma, ao clnico geral e ao hematologista a necessidade de se familiarizar com essa entidade (5).

Patognese
Dos vrios mecanismos envolvidos na etiopatogenia da ADC, os trs principais so: diminuio da sobrevida das hemcias, resposta medular inadequada frente anemia e distrbio do metabolismo do ferro (13, 14). A ADC compreende uma das alteraes de um complexo de respostas metablicas frente estimulao do sistema imunolgico celular. Esta resposta inicia-se com a ativao dos macrfagos e a elaborao e secreo de citocinas. Tem sido cada vez mais evidente a participao central dos moncitos e macrfagos na patognese da ADC (15).

Condies Associadas
ADC est comumente associada s doenas inflamatrias crnicas como artrite reumatide, s infeces crnicas como tuberculose ou infeces fngicas sistmicas, e neoplasia (12, 13). Na tabela 1 relacionamos as condies patolgicas mais freqentemente associadas ADC. A artrite reumatide uma doena crnica, de carter inflamatrio, classificada como uma das doenas difusas do tecido conjuntivo, de evoluo geralmente progressiva e que se caracteriza, fundamentalmente, pelo acometimento do sistema steo-articular. No entanto, muitas vezes, esta assume aspecto disseminado, comprometendo diferentes estruturas e sistemas extra-articulares (pulmes, corao, olhos, sangue, etc.). Das alteraes sangneas, a ADC constitui-se num achado freqente e uma das manifestaes extraarticulares mais comuns. Isto justifica o fato da maioria dos estudos sobre ADC envolverem pacientes com artrite reumatide (14).

Diminuio da sobrevida das hemcias

A constatao de que hemcias de indivduo normal administradas paciente com artrite reumatide apresenta sobrevida menor, enquanto que hemcias de indivduo com artrite reumatide administradas indivduo normal, passam a apresentar sobrevida normal demonstra presena de mecanismo hemoltico extra-globular. Esse

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achado tem sido atribudo ao estado de hiperatividade do sistema mononuclear fagocitrio desencadeado por processo infeccioso, inflamatrio ou neoplsico. Tal estado hiperreativo leva remoo precoce dos eritrcitos circulantes e, portanto, diminuio da sobrevida das hemcias, que varia de 80 a 90 dias, considerando o normal de 110 a 120 dias (16, 17). Outros fatores como: febre (que pode causar dano membrana eritrocitria), liberao de hemolisinas (em algumas neoplasias) e liberao de toxinas bacterianas podem levar condio de hiper-hemlise.

Resposta medular inadequada

No paciente com ADC, a eritropoese encontra-se normal ou discretamente aumentada e a contagem de reticulcitos normal ou inadequadamente aumentada frente ao grau de anemia do paciente. A resposta medular inadequada observada deve-se, basicamente secreo inapropriadamente baixa de eritropoetina (EPO), diminuio da

resposta da medula ssea EPO e diminuio da eritropoese conseqente menor oferta de ferro medula ssea (13). A medula ssea normal capaz de aumentar 6 a 8 vezes sua capacidade eritropotica e, portanto, facilmente compensaria a diminuio modesta da sobrevida das hemcias. No entanto, no isto que se observa nos pacientes com ADC. Tal falha do aumento da eritropoese deve-se, particularmente, secreo inapropriadamente baixa de EPO. Normalmente, existe correlao positiva entre sntese de eritropoetina e intensidade da anemia, ou seja, a diminuio da hemoglobina promove aumento da secreo da eritropoetina em indivduos com funo renal normal. Entretanto, vrios trabalhos tm mostrado que nos pacientes com artrite reumatide e ADC tal aumento ocorre, porm muito pequeno quando comparado ao aumento observado nos indivduos com artrite reumatide sem ADC, o qual capaz de corrigir a anemia (5, 14). Uma das explicaes para essa resposta medular inadequada est diretamente relacionada ativao dos macrfagos e liberao de citocinas

Progenitores Eritrocitrios Infeco Neoplasia INF TNF IL-1, IL-6 Macrfago ativado Ferritina EPO

Inibio da Eritropoese

Rins

Anemia / Hipxia Ferro Hemoglobina

EPO = eritropoetina, IFN = interferon, IL = interleucina, TNF = fator de necrose tumoral Figura 1. Representao esquemtica da ao das citocinas sobre a eritropoese em pacientes com Anemia de Doena Crnica (modificado de Fuchs et al., 1991) (14)

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inflamatrias, principalmente da interleucina-1 e interleucina-6 (IL-1, IL-6), do fator de necrose tumoral alfa (TNF ) e do interferon gama (INF ), que atuam inibindo a proliferao dos precursores eritrocitrios e, portanto, inibindo a eritropoese. Alm disso, a ao supressora dessas citocinas sobre a eritropoese supera a ao estimuladora da EPO resultando na diminuio da resposta da medula ssea EPO e eritropoese (figura 1). In vitro, observa-se aumento significativo da proliferao de unidades formadoras de colnias eritrocitrias de pacientes com artrite reumatide quando se adiciona anticorpo anti-TNF e anticorpo Anti-IL-1. O mesmo no observado quando se adiciona anticorpo Anti-TNF (9, 14, 17). Outra alterao a diminuio da oferta do ferro armazenado nos macrfagos levando diminuio da eritropoese. Na ADC observa-se discreta diminuio da sobrevida das hemcias, porm o principal mecanismo para o desenvolvimento da anemia resulta da incapacidade da medula ssea em aumentar sua atividade eritropotica suficientemente

para compensar a menor sobrevida das hemcias. Isso devido, basicamente, ao de citocinas que atuam como supressores da eritropoese, tais como: TNF , INF , e IL-1 (5, 12, 17).

Distrbio do metabolismo do ferro

O ferro um elemento essencial na maioria dos processos fisiolgicos do organismo humano, desempenhando funo central no metabolismo energtico celular. Em adultos normais, a quantidade de ferro absorvida diariamente equivale quantidade excretada e o ferro do organismo continuamente reciclado atravs de um eficiente sistema de reutilizao deste metal das fontes internas, principalmente do ferro proveniente da hemoglobina das hemcias aps hemlise intra e extravascular. A maior parte do ferro plasmtico destinase medula ssea, sendo que 80% do ferro ligase ao heme e passa a fazer parte da hemoglobina como ferro funcional, e os 20% restantes

IL-1

IL-1. IL-2, TNF

Lactoferrina

Ferritina, RTf

Protena Transferrina - Like (mais vida pelo Ferro)

Rpido

Lento

Ferritina Reteno de Ferro Macrfagos (fgado,bao)

Eritropoese

IL = interleucina, TNF = fator de necrose tumoral, RTf = receptor da transferrina Figura 2. Representao esquemtica da ao das citocinas e da lactoferrina no metabolismo do ferro em pacientes com Anemia de Doena Crnica (Jurado, R.L., 1997) (19)

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permanecem ligados transferrina como ferro de transporte (18). Aproximadamente 25% do ferro do organismo de um adulto normal encontra-se armazenado, principalmente do fgado e do bao. Quando necessrio, esse ferro retorna ao plasma e dirige-se medula ssea para a formao de novas hemcias. Essa liberao do ferro armazenado ocorre didaticamente sob duas formas: forma lenta, proveniente do ferro de depsito e forma rpida (pool lbil), que a forma que o organismo utiliza em situaes de urgncia (19). Na ADC ocorre distrbio da reutilizao do ferro que se mantm sob a forma de depsito. Esse bloqueio deve-se ao aumento da sntese da lactoferrina, promovido pela IL-1, que uma protena semelhante transferrina (transferrina-like) secretada pelos neutrfilos, que compete com essa. A lactoferrina difere funcionalmente da transferrina em trs importantes aspectos: tem maior afinidade pelo ferro, especialmente em pH mais baixos, no transfere o ferro s clulas eritropoticas e retida rpida e ativamente pelos macrfagos. Portanto,

dificulta a mobilizao do ferro de depsito e, conseqentemente, a eritropoese (19) (figura 2). Vrios estudos demonstraram a participao do Linfcito T ativado, que liberando IL-2, TNF e INF promovem a ativao dos macrfagos, que por sua vez, liberam IL-1, IL-6 e TNF e atuam promovendo a reteno do ferro no sistema mononuclear fagocitrio (9, 20). Alm disso, o linfcito T ativado inibe a ao do INF , que atravs da via do xido ntrico e da transcrio do cido ribonuclico mensageiro (RNAm) do receptor da transferrina promovem aumento da sntese de ferritina e dos receptores da transferrina, respectivamente, aumentando a captao e armazenamento do ferro no macrfago. Por outro lado, o linfcito T, principalmente via IL-4 e IL-13, estimulam a sntese de ferritina e dos receptores da transferrina, que resultam no aumento do ferro de depsito (3, 9, 12, 14, 20) (figura 3). Outra hiptese, que explica melhor o defeito da liberao do ferro dos hepatcitos e dos entercitos, o aumento da sntese da apoferritina, que por sua vez estimula a via lenta, favorecendo

IFN = interferon gama, IL = interleucina, NO = xido ntrico, RTf = receptor da transferrina Figura 3. Representao esquemtica da ao das citocinas inflamatrias na regulao do metabolismo do ferro (modificado de Weiss et al., 1997) (20)

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Tabela 2. Mecanismos patofisiolgicos envolvidos na ADC (Modificado de Means, R.T.Jr. 1999) (12) Diminuio da sobrevida das hemcias Defeito da mobilizao/ utilizao do ferro Resposta medular eritropotica inadequada Sntese inadequada de EPO frente anemia (IL-1, TNF , TGF- ) Inibio dos progenitores eritrocitrios (IL-1, TNF , INF ) Diminuio da expresso dos receptores da EPO (IFN )

Aumento da sntese de ferritina (IL-1, IFN )

Mecanismo(s) desconhecido(s) (IL-1, TNF )

Aumento da sntese dos receptores solveis da transferrina

Outros mecanismos (TNF , IL-1)

EPO = eritropoetina, IFN = interferon, IL = interleucina, TGF = fator de crescimento de transformao, TNF = fator de necrose tumoral a permanncia do ferro sob a forma de depsito no interior dos macrfagos. Em resumo, todo processo inflamatrio crnico capaz de aumentar a sntese e a liberao de citocinas endgenas que, por sua vez, induzem alteraes do metabolismo do ferro e diminuio da sntese da hemoglobina (14). Na Tabela 2 relacionamos os principais mecanismos patofisiolgicos envolvidos na ADC (12). desenvolve-se nos primeiros 30 a 90 dias, usualmente no progride e, freqentemente, normaliza-se com o tratamento da doena de base. Aspecto relevante a correlao positiva entre anemia e atividade e/ ou intensidade da doena de base, ou seja, quanto maior a intensidade dos sintomas do paciente, maior o grau de anemia e, uma vez institudo o tratamento, a anemia tende a melhorar e, at mesmo, haver a normalizao dos valores da hemoglobina. Assim, a presena e/ou intensidade da anemia constitui-se num parmetro laboratorial utilizado para monitorar o curso clnico da doena bem como a eficcia do tratamento institudo (2). Alm dos dados clnicos, os parmetros laboratoriais utilizados para o diagnstico da ADC bem como para o diagnstico diferencial com outras causas de anemia so: hemograma, morfologia eritrocitria, contagem de reticulcitos, ferro srico, ndice de saturao da transferrina, ferritina srica, receptor da transferrina e anlise do ferro medular. ADC caracteriza-se por anemia normoctica/ normocrmica do tipo hipoproliferativa com ferro

Diagnstico: Critrios Clnicos e Laboratoriais

Cartwright & Lee caracterizaram a ADC como relativamente comum, mas clinicamente sem importncia. Relativamente comum porque a segunda causa mais freqente de anemia, aps a anemia ferropriva, e clinicamente sem importncia porque, na maioria dos casos, caracteriza-se por anemia leve a moderada (21). Quanto s caractersticas clnicas, geralmente os sintomas presentes esto relacionados doena de base e no anemia propriamente dita. Esta

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srico e saturao da transferrina diminudos e, paradoxalmente, aumento da concentrao do ferro de depsito (6, 12, 13). A anemia de intensidade leve moderada (hemoglobina entre 9 e 12 g/dl), raramente o valor da hemoglobina inferior a 8 g/dl e o hematcrito varia entre 25% e 40%. As hemcias so normocrmicas e normocticas, embora em 50% dos casos sejam hipocrmicas (concentrao da hemoglobina corpuscular mdia varia entre 26 g/dl e 32 g/dl) e, em 20 a 50%, microcticas. Entretanto, quando h microcitose, esta no costuma ser to intensa quanto a observada no paciente com anemia ferropriva (raramente o volume corpuscular mdio inferior a 72 fl). extenso do sangue perifrico, pode-se observar anisocitose e poiquilocitose discretas, alteraes estas menos evidentes que as encontradas na anemia ferropriva (10, 11, 12). A contagem de reticulcitos normal ou pouco elevada, ou melhor, inadequadamente aumentada em relao ao grau de anemia (13). A ferritinemia encontra-se normal ou aumentada. Entretanto, como a ferritina uma protena de fase aguda, pacientes com doena

inflamatria ou neoplsica podem apresentar valores normais ou elevados, porm, que no expressam de maneira correta a quantidade de ferro do organismo (22). Portanto, esses pacientes podem apresentar deficincia de ferro mesmo com valores normais de ferritinemia. Recente estudo retrospectivo, correlacionando a quantidade de ferro de depsito e a dosagem da ferritina srica, evidenciou que cerca de 50% dos pacientes com ausncia de ferro medular apresentavam ferritinemia dentro da normalidade, e um tero dos pacientes com deficincia de ferro apresentam valores de ferritina maiores que 100 ng/ml (23). Paradoxalmente, a anlise do ferro medular revela presena normal ou aumentada de ferro, que se deve, particularmente, ao distrbio da sua mobilizao e/ou reutilizao pelos precursores eritrocitrios hematopoticos. A eritropoese encontra-se normal ou discretamente hiperplsica. Outras alteraes bioqumicas podem estar presentes no paciente com ADC, tais como: aumento do fibrinognio e da protena C reativa, aumento da ceruloplasmina, diminuio da haptoglobina, aumento da velocidade de hemossedimentao, aumento do cobre srico,

Tabela 3. Diagnstico laboratorial diferencial entre Anemia de Doena Crnica e Anemia Ferropriva (modificado de Weiss, G., 2000) (3) Teste Laboratorial ADC Anemia Ferropriva Ferro srico diminudo ou normal diminudo Transferrina srica diminuda ou normal aumentada ndice de saturao da transferrina diminudo ou normal diminudo Ferritina srica normal ou aumentada diminuda Receptor da transferrina normal aumentada Receptor da transferrina / Log ferritina diminudo (<1) aumentado (>4) As palavras em negrito indicam a alterao mais freqentemente observada

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diminuio da albumina e da transferrina srica (6, 26, 27). A alterao desses parmetros tem relao direta com a fase aguda da doena de base e podem ser utilizados para monitorar o curso clnico da doena e a eficcia do tratamento institudo. A dosagem srica das citocinas: IL-1, Il-6, TNF e INF encontra-se aumentada e da eritropoetina, normal ou pouco aumentada (14).

Diagnstico Diferencial
A ADC pode coexistir com anemia por deficincia de ferro, deficincia de folato e/ou vitamina B12, hemlise, diminuio da eritropoese por insuficiencia renal, mielofitise, induzida por drogas ou toxinas. Portanto, essas alteraes devem ser investigadas e excludas. O diagnstico diferencial mais importante com ADC anemia ferropriva (13). Na prtica clnica, ferritina srica inferior a 12 ng/ml confirma o diagnstico de deficincia de ferro, enquanto que valores acima de 200 ng/ml praticamente excluem esse diagnstico, mesmo em pacientes com doena inflamatria ou neoplsica. Desta forma, vrios autores tm proposto que, para os pacientes com doena inflamatria ou neoplasia, o limite inferior de normalidade para a ferritina deva ser prximo de 30 ng/ml (23), comparado com o valor de corte normalmente utilizado para deficincia de ferro que de ferritina menor ou igual a 12 ou 10 ng/ml. Para valores entre 30 ng/ml e 100 ng/ml, a determinao da concentrao dos receptores da transferrina (RTf) e, mais precisamente, do ndice RTf/Log ferritina so de grande importncia para confirmar ou no a existncia de deficincia de ferro nesses pacientes (23, 24, 25, 28, 29). Os testes laboratoriais bem como seus resultados caractersticos observados nestas duas condies especficas podem ser observados na tabela 3.

Tratamento
O tratamento especfico da ADC consiste no tratamento da doena de base com o objetivo de corrigir os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da anemia (9). O uso de terapia

anti-citocina pode oferecer algum benefcio ao paciente, porm sua utilizao ainda controversa (30). A anemia no paciente com ADC costuma ser leve moderada e, em menos de 2% dos casos, o hematcrito inferior a 25% (10). Estima-se que 20% a 30% dos pacientes requerem tratamento que inclui: reposio de ferro, administrao da eritropoetina e, eventualmente, transfuso de hemcias. Tais medidas devem ser consideradas caso a caso (11, 12, 13). O ferro um elemento essencial na maioria dos processos fisiolgicos, desempenhando funo central no metabolismo energtico celular. No caso das infeces e das neoplasias em que o agente etiolgico e as clulas neoplsicas dependem intrinsicamente do ferro para sua proliferao, alguns estudiosos adotam a hiptese de que a reteno de ferro na forma de depsito constitui-se um mecanismo desenvolvido pelo organismo humano como forma de defesa contra esses agentes agressores. Assim, nesses casos, deve-se evitar a administrao de ferro oral ou parenteral. J nas doenas inflamatrias como na artrite reumatide, recomenda-se o uso do ferro, quando necessrio (7, 31, 32). A administrao da eritropoetina (EPO) deve ser considerada nas doenas inflamatrias agudas ou crnicas, cuja atividade da doena prolongada e a intensidade da anemia compromete a qualidade de vida do paciente. Recomenda-se a dose inicial de eritropoetina de 100 U/Kg, por via subcutnea, dividida em trs doses semanais por um perodo de, pelo menos, 8 a 12 semanas. Se, aps 8 a 12 semanas, no houver resposta teraputica desejada ou esperada, recomenda-se aumentar a dose de EPO para 150 U/Kg at 300 U/Kg. Alm disso, recomenda-se a administrao concomitante do ferro oral (325 mg/dia), mesmo nos pacientes com estoques adequados de ferro. Isto se justifica pelo distrbio da mobilizao e/ ou reutilizao do ferro do organismo, mecanismo patofisiolgico caracterstico na ADC (12, 33, 34). A transfuso de concentrado de hemcias pode ser necessria, especialmente nos pacientes mais idosos e nos pacientes com neoplasia, nos quais outros mecanismos (como: supresso da

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hematopoese ps quimioterapia, infiltrao da medula ssea) possam estar envolvidos no desenvolvimento da anemia (3). Portanto, compreendem situaes cuja intensidade da anemia compromete a qualidade de vida e coloca em risco a sobrevida do paciente.

Anemia of chronic disease

Rodolfo D. Canado, Carlos S. Chiattone Abstract The anemia of chronic disease (ACD) is usually defined as the anemia occurring in chronic infectious, inflammatory disorders, or neoplastic diseases, and is one of the most common syndromes in the clinical practice. Characteristically, ACD is a mild-to-moderate, normochromic/normocytic anemia, and is characterized by hypoferremia in the presence of adequate iron stores. The three principal pathologic mechanisms involved in ACD are: reduced erythrocyte survival, bone marrow failure to increase red blood cell production to compensate for the increase in its demand, and abnormal mobilization of reticuloendothelial iron stores. The central role of monocytes and macrophages, and the increased production of the cytokines that mediate the immune or inflammatory response, such as tumor necrosis factor, interleukin-1 and the interferons, are implicated in all three processes involved in the development of ACD. The aim of this article is to review the recent advances in the understanding of the pathophysiologic, diagnostic and therapeutic aspects of this syndrome. Rev.bras.hematol.hemoter.,2002,24(2):127-136 Keywords: Anemia of chronic disease, erythropoiesis, cytokines, tumor necrosis factor, interleukin, interferon

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